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1、基因治疗简介,LOGO,一 基因治疗的概念,经典概念(狭义概念)：将具有正常功能的基因置换或增补患者体内缺陷的基因，从而达到治疗疾病的目的。广义概念：将某些遗传物质转移至患者体内，使其在体内表达，最终达到治疗某种疾病的方法，均称之为基因治疗。,基因治疗的类型,Types of gene therapyGene therapy may be classified into the two following types:Germ line gene therapy（生殖细胞基因治疗）In the case of germ line gene therapy,germ cells,i.e.,spe
2、rm or eggs,are modified by the introduction of functional genes,which are integrated into their genomes.Therefore,the change due to therapy would be heritable and would be passed on to later generations.This new approach,theoretically,should be highly effective in counteracting genetic disorders and
3、 hereditary diseases.However,many jurisdictions(司法部门)prohibit this for application in human beings,at least for the present,for a variety of technical and ethical reasons.citation neededSomatic gene therapy（体细胞基因治疗）In the case of somatic gene therapy,the therapeutic（治疗的）genes are transferred into th
4、e somatic cells of a patient.Any modifications and effects will be restricted to the individual patient only,and will not be inherited by the patients offspring or later generations.,二 基因治疗的总体方法,基因矫正 基因置换 基因增补 基因失活 自杀基因的应用免疫基因治疗耐药基因治疗,基因矫正(gene correction)是指将致病基因的突变碱基加以纠正，而保留正常部分。基因置换(gene replaceme
5、nt)指用正常基因通过同源重组技术，原位替换致病基因，使细胞内的DNA完全恢复正常状态。,基因增补(gene augmentation)是指不去除异常基因，将有功能的正常基因导入病变细胞，表达正常产物以补偿缺陷基因的功能，或使原有的功能得以加强。基因失活(gene inactivation)是将特定的反义核酸（反义RNA、反义DNA）和核酶导入细胞，在转录和翻译水平阻断某些基因的表达，而实现治疗的目的。多用于抗肿瘤和抗病毒感染的治疗。,“自杀基因”的应用：HSV-TK 自杀基因又称前体药物酶转化基因，这种基因导入受体细胞后可产生一种酶，它可将原来无细胞毒性或低毒药物前体转化为细胞毒性物质，将细
6、胞本身杀死，这种基因被称为“自杀基因”。自杀基因导入肿瘤细胞后，可将肿瘤细胞杀死。但对正常细胞则无伤害作用。,免疫基因治疗：是把产生抗病毒或者肿瘤免疫力对应的抗原决定族基因导入机体细胞，以达到治疗目的。如细胞因子基因治疗、免疫增强基因疗法、肿瘤DNA疫苗疗法等。耐药基因治疗：在肿瘤治疗中，为提高机体耐受肿瘤化疗药物的能力，把产生抗药物毒性的基因导入人体细胞。如将多药耐药基因MDR-1导入骨髓造血干细胞，减少骨髓受抑制的程度，以加大化疗剂量，提高化疗效果。,三 基因治疗的基本步骤,治疗性基因的获得,基因载体的选择,靶细胞的选择,基因转移方法,转导细胞的选择鉴定 利用载体中的标记基因,回输体内,病
7、毒载体非病毒载体,体细胞生殖细胞,化学法、物理法、病毒载体系统、膜融合法等,（一）治疗性基因的获得,导入的治疗基因应是与缺陷基因相对应的有功能的同源基因或与缺陷基因无关但有治疗意义的基因。,（二）基因载体的选择,基因治疗关键步骤之一，是将治疗基因高效转移入患者体内、并能调控其适度表达。病毒载体：逆转录病毒(RV)、腺病毒(AV)、腺相关的病毒(AAV)等。非病毒载体：这类载体的发展较快，目前主要是脂质体。,（三）靶细胞的选择,-分为生殖细胞和体细胞两大类,现阶段只限于应 用体细胞靶细胞选择的原则:1.易操作;2.易培养;3.易接受外源基因;4.在体内能持久高效表达 目前常用的靶细胞包括：成纤维
8、细胞、淋巴细胞、上皮细胞、造血细胞、肝细胞、肌细胞等,（四）基因转移方法,化学方法磷酸钙沉淀法、DEAE-葡聚糖法物理方法电穿孔法、粒子轰击法（基因枪）病毒法主要通过携带有外源基因的病毒载体感染靶细胞来实现基因的转移。膜融合法细胞融合法、脂质体介导法、原生质体融合法、微细胞核介导法等,（五）转导细胞的选择和鉴定,标记基因技术基因缺陷型受体细胞技术基因共转染技术分子杂交技术外源基因表达鉴定,（六）回输体内,方式：静脉注射、肌注、皮下注射、滴鼻等 基因修饰的淋巴细胞以静脉注射的方式回输到血液中；将皮肤成纤维细胞以细胞胶原悬液注射至患者皮下组织；采用自体骨髓移植的方法输入造血细胞；或以导管技术将血管
9、内皮细胞定位输入血管等。,Major developments in gene therapy,In 2003 a University of California,Los Angeles research team inserted genes into the brain using liposomes(微脂囊)coated in a polymer called polyethylene glycol（高分子聚二乙醇）.The transfer of genes into the brain is a significant achievement because viral vectors（滤过性病毒）are too big to get across the blood-brain barrier.This method has potential for treating Parkinsons disease.,脂质体介导法缺点,脂质体介导进入靶细胞内，易被单核-吞噬细胞系统选择性吞噬、降解。,路漫漫其修远兮,吾将上下而求索,
