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1、多巴胺受体激动剂地位,帕金森病的诊疗现状,诊断主要依靠病史及体格检查诊断缺乏客观依据不能早期发现临床前期帕金森病患者不能监测疾病的进展没有评测神经保护性治疗疗效的客观指标,帕金森病的临床表现及病理特点,静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势平衡障碍,黑质多巴胺能神经元丢失 路易小体形成,帕金森病Braak病理分级,Clinical biomarkers,parkinsonism,Cognitive signs,胃 Meissner和 Auerbach神经丛,0,延髓：舌咽、迷走神经运动背核和（或）嗅球、嗅束,1,延髓、桥脑被盖：延髓中缝核、巨细胞网状核、蓝斑,2,中脑：豆状核、前脑基底部的大细胞核
2、团、黑质致密部,3,前脑皮层、颞叶中间皮质（扣带回、海马旁回）,4,新皮质,5,6,Braak H,et al.Neurobiol Aging 2003;24:197211.,运动前期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球und/oder 中央网状带/intermediate reticular zone)嗅觉障碍；运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核/caudal raphe nuclei,巨细胞核/gigantocellular nucleus,基底前脑/basal prosencephalon和中间皮质/mesocortex,蓝斑蓝斑下区复合体/coeruleus-sub
3、coeruleus complex)睡眠，头痛，运动减少，情感；运动前期3：(+中脑:黑质致密部)色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼；期4：四主症；期5：(新皮层)运动波动，频发疲劳；期6：(新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状,重新认识帕金森病:Braak病理分级的意义,肠道共核蛋白病理改变,Braak H,et al.Neurobiol Aging 2003;24:197211.,帕金森病疾病进程,Stages of Parkinsons Disease,Mild symptoms,no disability Non-pharmacological approaches,Moderate s
4、ymptoms with some disabilityMultiple treatments available including l-dopa,Progression of symptomsLevodopa required+/-other meds,Early,Moderate,Advanced,Disease progresses Non-motor complications may outweigh motor disturbances,Adjunctive Drug Therapy forAdvanced PD,Report of the Quality Standards S
5、ubcommittee of theAmerican Academy of Neurology 2006,目前应用的治疗手段，只能改善症状不能阻止病情的发展，更无法治愈1,+,目前晚期帕金森的治疗应对乏术1,帕金森病治疗原则与目标：有效改善症状，提高生活质量1帕金森病治疗应在早期即考虑长远效果1,1.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南(第二版).中华神经科杂志2009 年5月第42 卷第5 期,帕金森病治疗策略：早诊断，早治疗,左旋多巴:帕金森病治疗的金标准,有效的抗帕金森病药物对不同疾病阶段的病人都有效所有帕金森病患者在一定时候都需要服用降低致残率，保持患者生
6、活自理和工作能力也许可以降低死亡率迅速起效、耐受性好容易引起运动波动和异动症,1.Louis ED,et al.Arch Neurol.1997;54:260-264.2.Olanow CW,et al.Neurology.2001;56:S1-S86.3.Agidy et al.Lancet.2002;360:575.,随时间变化对左旋多巴的反应,平稳，持续临床反应 运动并发症发生率较低,症状控制时间缩短 运动并发症发生率增加,临床症状控制较差“开”期时间与运动并发症相关,早期PD,中期PD,晚期PD,良好的症状控制,运动并发症风险,症状控制欠佳,帕金森病的运动并发症,运动波动、剂末现象、运
7、动障碍相关因素:左旋多巴的使用、服用时间、总服药剂量多巴胺受体的脉冲性刺激*黑质退变的严重程度患者年龄,“左旋多巴替代治疗”是金标准运动并发症是一难题DA受体激动剂是一重要解决途径,DA受体激动剂,DA受体激动剂的优点,药理学优点直接刺激多巴胺受体，绕过了受损的黑质纹状体神经元不需要DA合成酶的转换在纹状体的半衰期比左旋多巴长在肠和血脑屏障中都不竞争转运体可以选择性激动受体亚型能够肠道外给药（lisuride，阿朴吗啡）,一类直接通过激活突触后膜的多巴胺受体来发挥类似多巴胺递质作用的一类PD治疗药物,麦角类,非麦角类,溴隐亭，bromocriptine 培高利特，pergolide 利舒脲，l
8、isuride 卡麦角林，cabergoline-二氢麦角隐亭 Alpha-dihydroergocryptine,阿朴吗啡，apomorphine吡贝地尔，piribedil普拉克索，pramipexole罗替戈汀，rotigitine罗匹尼罗，ropinirole 双氢麦角汀，dihydroergocristine,DA受体激动剂,wanghua81,多巴胺受体有D1-D5五个亚型，根据介导不同信号 分子途径又可分为D1类和D2类 D1类：D1，D5 D2类：D2，D3，D4,D2受体是多巴胺受体激动剂药物发挥作用的主要受体，但由于还具有其它的生理活性因而导致恶心、呕吐、低血压、精神症状等
9、副作用的发生。,D3 受体在抗PD的治疗中作用不肯定，推测更多与精神活动、运动功能的调节有关。,DA受体激动剂,药物名称 半衰期(小时)泰舒达（吡贝地尔）21 森福罗(普拉克索)8-12Requip(罗匹尼罗)6-8Permax(培高利特)*21Cabeser(卡麦角林)65-100Rotigotine 5-7L-dopa 1-1.5息宁卡比多巴/左旋多巴 3-6,多巴胺受体激动剂的半衰期,早期吡贝地尔单药治疗帕金森病:A Planned Seven-month Report of the REGAIN Study,随机双盲对照试验 吡贝地尔 vs 安慰剂7个国家，52个临床研究中心,共405
10、人，观察时间共7个月入组人群：新发 PD 患者或已用药的PD患者（H&Y 1-3级）主要评价内容：UPDRS-改善情况，UPDRS-改善的患者比例、PD各运动症状改善情况（UPDRS 21-31）UPDRS-、加用左旋多巴的时间，加用左旋多巴的患者比例，药物 不良反应。次要评价内容：抑郁评价（MADRS，Beck抑郁量表）PD生活质量评价量表,Arch Neurol.2004 Jul;61(7):1044-53,试验设计,结果（UPDRS及用药情况）,结果（PD症状改善情况）,结果（不良反应）,结 论,吡贝地尔单药治疗早期PD有效吡贝地尔可显著改善早期PD运动症状吡贝地尔可延缓左旋多巴的使用吡
11、贝地尔150-300mg/天剂量耐受性较好,泰舒达减少运动并发症研究,Jenner P et al Mov Disord 2002;17(suppl 5)S61-S62,泰舒达减少经MPTP处理的长尾猴经左旋多巴治疗导致的异动症,泰舒达减少运动并发症研究,研究方法：将长尾猴经MPTP处理诱发帕金森病组1(n=4)动物模型接受左旋多巴治疗30天，然后转为安慰剂治疗35天组2(n=4)动物模型接受左旋多巴治疗30天，然后转为泰舒达治疗35天该研究为观察泰舒达治疗异动症的疗效,Jenner P,et al.Mov Disor.2002;17:S61.,Jenner P,et al.Mov Disor
12、.2002;17:S61.,逆转左旋多巴诱导的运动障碍,泰舒达单药治疗可以逆转左旋多巴诱导的运动障碍,吡贝地尔治疗帕金森病运动波动的疗效观察,黎锦如，潘勇辉等 Chin J Nerv Ment Dis Vol.25,No.5 September 1999,研究方法：研究患者：52例依据第一届锥体外系会议制定的帕金森病诊断标准 确诊且出现运动波动症状的患者，Hoehn-Yahr 分级的2-4级 所有病例均接受美多巴或帕金宁治疗治疗：在原用药的基础上加用吡贝地尔100mg/d 或150mg/d疗效评价：webster 10大症状评分法观察终点：治疗好转率：显效：服药后分数减少，在原来评分的61%以
13、上 有效：服药后分数减少，在原来评分的31%-61%以上 无效：服药后分数减少，在原来评分的31%以下,泰舒达显著减少PD患者的运动波动,泰舒达治疗PD患者运动波动的临床疗效,PD早期DA受体激动剂治疗荟萃分析,DA Vs Placebo,DA vs L-dopa,PD早期DA受体激动剂治疗荟萃分析,PD早期DA受体激动剂治疗荟萃分析,DA受体激动剂是PD早期治疗的有效选择，可以改善临床症状和提高生活质量。选择DA激动剂可以减少运动并发症（异动症和剂末现象）发生的风险。DA激动剂联合左旋多巴，以减少左旋多巴的单独用量可能会减少运动并发症的发生。,PD早期DA受体激动剂治疗荟萃分析,激动剂添加治
14、疗进展期PD临床荟萃分析,Talati.R et al.Clin Pract 2009，63：613-623,激动剂添加治疗进展期PD临床荟萃分析,激动剂添加治疗进展期PD临床荟萃分析,激动剂添加治疗进展期PD临床荟萃分析,激动剂添加治疗进展期PD临床荟萃分析,激动剂添加治疗进展期PD临床荟萃分析,激动剂添加治疗进展期PD临床荟萃分析,有效改善进展期PD患者运动症状和生活能力。有效减少“关”期时间。减少联合用药的左旋多巴日服用剂量。添加治疗中DA受体激动剂耐受性较好，因不良反应撤药的患者比例与服用安慰剂无显著差异。麦角类和非麦角类之间在以上方面没有显著差异。,激动剂添加治疗进展期PD临床荟萃分
15、析,Talati.R et al.Clin Pract 2009，63：613-623,DA受体激动剂相关研究结论,单药治疗早期PD有效单药治疗早期PD所引发的运动并发症的风险降低与左旋多巴联合治疗可有效改善进展期PD患者运动症状和生活能力联合治疗可减少左旋多巴日服用剂量和有效减少“关”期时间早期治疗和联合治疗中DA受体激动剂耐受性均较好DA受体激动剂中的麦角类有诱发心脏瓣膜纤维化的风险,非麦角类多巴胺受体激动剂循证医学证据比较,优化多巴胺受体激动剂使用,缓慢滴定剂量 特别在用药初期滴定至最大耐受剂量 延迟左旋多巴的使用，除非一种多巴胺受体激动剂不能满意地控制症状与左旋多巴联合使用以使左旋多巴剂量最小化诊断后即使用多巴胺受体激动剂,中国帕金森病指南的更新,早期PD治疗(首选药物原则),Welcome Collaboration,
