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1、奥美拉唑生产的工艺路线摘 要奥美拉唑是一种新型抗消化性溃疡药，奥美拉唑是一类OTC类西药，用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。但也有其相应的副作用，总结奥美拉唑的功能，药理作用，理化性质以及合成路线本文主要对奥美拉唑生产的工艺路线进行介绍和比对得出奥美拉唑最佳的生产工艺路线。关键词：奥美拉唑， 生产， 工艺路线目 录摘 要.1目 录.2前 言.2第一章奥美拉唑简介.1第一节奥美拉唑功能.2第二节奥美拉唑的副作用.2第三节奥美拉唑的应用历史.3第二章药理作用和理化性质.3第一节奥美拉唑的药理作用.3第二节奥美拉唑的理化性质.4第二章工艺路线.3第一节合成
2、路线一.4第二节合成路线二.5第三节合成路线三.6第四节合成路线四.6第五节奥美拉唑研究进展.7第六节我国的使用历史.8参考文献.9致谢.10前言奥美拉唑选择性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+,K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。这种H+,K+-ATP酶抑制剂又名质子泵抑制剂。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃
3、酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH。第一章奥美拉唑简介第一节奥美拉唑的功能1.质子泵抑制剂，即壁细胞内H+-K+-ATP酶抑制剂。2.有强而持久的抑制基础胃酸及食物、五肽胃酸泌素所致的胃酸分泌的作用。3.显效快，可逆，且无H2受体拮抗剂诱发精神方面的副作用。4.用于胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等，对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。5.适用于消
4、化性溃疡、反流性食道炎等。6.奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，对动物和人胃酸分泌具有很强的和较长时间的抑制作用。 7.临床上用于治疗消化性溃疡、反流性食管炎、Zollinger-Ellison综合症、根除幽门螺杆菌(HP)，取得令人满意的疗效。第二节奥美拉唑的副作用奥美拉唑耐受性良好常见不良反应是腹泻头痛恶心腹痛胃肠胀气及便秘偶见血清氨基转移酶（ALTAST）增高皮疹眩晕嗜睡失眠等这些不良反应通常是轻微的可自动消失与剂量无关长期治疗未见严重的不良反应但在有些病例中可发生胃粘膜细胞增生和萎缩性胃炎。奥美拉唑可延缓经肝脏代谢药物在体内的消除如安定苯妥英钠华法令硝苯啶等当本品和上述药物一起使用时，应减少
5、后者的用量。 第三节奥美拉唑的应用历史1989年，奥美拉唑制造上市，现在是由AstraZeneca以商品名Losec和Prilosec发行上市。在美国如果用以治疗胃灼热（heartburn）可以不用处方就可取得。现在这个药物的专利期已经结束，所以现在已经有很多的学名药在市面上流通。1990年，美国食品药品监督管理局要求将Losec换成Prilosec这个商品名，避免和利尿剂Lasix（呋塞米）混淆。 但不幸的是，造成新商品名Prilosec和抗忧郁剂Prozac（氟西汀）容易混淆。小结；奥美拉唑主要用于抗溃疡而且耐受性良好但有一些相应的不良反应症状。而且由于它可延缓经肝脏代谢药物在体内的消除的
6、作用与其他一些药物一起使用时要减少药量。第二章药理作用和理化性质第一节奥美拉唑的药理作用近年来研究开发作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于氢钾ATP酶又称做质子泵，故本类药物又称为质子泵抑制剂。第二节奥美拉唑的理化性质从乙腈结晶，熔点156。白色至几乎白色的结晶性粉末。易溶于二氯甲烷或氯仿，溶于甲醇。急性毒性LD50小鼠，大鼠(g/kg)：0.08，0.05静脉注射；4，4口服。 奥美拉唑钠：C17H18N3NaO3S。白色或几乎白色的粉末，有引湿性。易溶于水或醇，溶于丙二
7、醇，极微溶于二氯甲烷。小结；奥美拉唑这类药物又被称为质子泵抑制剂，是近年来研发的一类新型的抗溃疡药。具有易溶于甲烷等性质。第三节合成路线及研究进展第一节合成路线一(一)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应：（1）、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的合成：（2）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成： 以2,3,5-三甲基吡啶（7-14） 为原料： ：（3）奥美拉唑的合成：5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6）与2氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7-7）在碱性条件下，发生Will
8、iams反应，生成硫醚（7-8）。间氯过氧苯甲酸（MCPBA)和高碘酸钠是将硫醚氧化成亚砜的常用试剂，该步反应收率在70%以上。第二节合成路线二2氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反应：第三节合成路线三4-甲氧基邻苯二胺和2-(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基甲酸反应：第四节合成路线四5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应：第五节奥美拉唑研究进展奥美拉唑是瑞典ASTRA公司研制开发的第一代苯并咪唑类质子泵拮抗剂,于1988年上市,到1992年已有65个国家和地区批准和使用, 199
9、82000年连续三年列全球畅销药物的第一名, 2002年其销售额为52亿美元。奥美拉唑用于治疗消化性胃溃疡和返流性食管炎等疾病,对胃酸分泌的抑制作用强,作用时间长达48h。与法莫替丁比较,在治疗消化性溃疡急性大出血方面,OPZ与大剂量法莫替丁疗效都为100%,两者均可应用;而治疗反流性食管炎, 奥美拉唑治疗的有效率又优于法莫替丁。第一代PPIs因在药动学及药效学方面的局限性，包括生物利用度、给药时间对药效的影响、夜间酸突破起效慢、对CYP450酶的依赖性等因素，影响了治疗效果与临床应用。与第一代PPIs相比，新一代PPIs在治疗GERD及其他酸相关性疾病时具有明显优势。雷贝拉唑和埃索美拉唑起效
10、更快，抑酸效果更好、更彻24h持续抑酸，夜间酸突破短，药物代谢对CYP2C19酶的依赖性小，不受其基因多态性的影响，尤以雷贝拉唑为著。替那拉唑、钾竞争性的酸阻滞剂等新一代PPI正处于积极地研发之中，其临床应用前景更加值得期待。 总之，近年来对PPI的基础和临床研究取得了巨大进展，由PPI在胃酸相关性疾病治疗方面的重要作用，相信随着研究的深入，PPI的应用方式还会发生变化，新的PPI也会很快的进入市场并得到广泛应用。小结；路线一的主要问题是两个中间体的生产，但是该路线合成线路短收率高。路线二与一相似但是其合成困难可查资料少。路线三制备困难，后处理麻烦，总收率低于路线一。但是碱金属盐要求在低温下进
11、行制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解，反应条件要求苛刻。总结这四条合成路线路线一路线短收率高而且反应易于控制，因此路线一为最佳合成路线。第六节 我国的应用历史消化系统用药是列于抗感染药物和抗肿瘤药物之后的一个重要类别，主要包括了质子泵抑制剂、H2受体、抗酸剂、粘膜保护剂、保肝药、泻药、止吐药等。其中以PPI的市场占有率最高，约占65.57%。仅凭此数据便可知其重要性，而奥美拉唑（又叫洛赛克），正是一种能够有效抑制胃酸分泌的原子泵抑制药。 质子泵抑制剂为直接作用于分泌胃酸的最后共同通道H+/K+-ATP酶，与兴奋胃酸的类型、途径无关，因此可以治疗各种原因引起的消化道溃疡。其中奥美拉唑是质子泵
12、抑制剂典型药物，也是第一个上市的质子泵抑制剂，对各种原因引起的胃酸分泌有强而持久的抑制作用，能使胃和十二指肠溃疡较快愈合，比H2受体拮抗剂治愈率来的高，速度来得快，不良反应也少。2002年奥美拉唑销售额为52亿美元。 我国从1992年开始仿制生产奥美拉唑原料药及奥美拉唑胶囊剂。具不完全统计，除从瑞典阿斯特拉公司和无锡阿斯特拉、意大利、日本武田进口奥美拉唑原料药及制剂洛赛克外，从1992年到1997年我国批准生产奥美拉唑原料药有金华制药厂等6家制药厂，但原药产量非常少；批准生产奥美拉唑制剂的有常州四厂、金华制药厂等13家以上；其剂型有胶囊剂、注射剂、肠溶片剂等三个剂型。待添加的隐藏文字内容2参考
13、文献1 刘雅茹，冯雪松2-疏基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的合成J广东药学院学报，2006，22（1）：39-402 戴桂元，刘德龙，胡涛，等2-疏基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的制备J中国医药工业杂志，2003，34（2）：60-613傅建渭 ,陶兴法 ,傅诏娟 ,王井明.奥美拉唑的合成J.中国医药工业杂志,2007,38(2):78-804万欢,方峰,段梅莉,许 煦,冀亚飞.奥美拉唑的合成J. 应用化学,2009,26(2):178-1815李洪运 .奥美拉唑合成工艺的优化J.安徽医药,2005,9(12):894-8956倪丹蓉,孙长安,吴宝祥.奥美拉唑中间体的合成J. 药物研究,200
14、7,4（22）:137-1397李健,陈礼勤,陈昌云. 5-羟基奥美拉唑中间体的合成研究J.应用化学,2009,33(88):88-89致谢大学三年学习时光已经接近尾声，在此我想对我的母校，我的父母、亲人们，我的老师和同学们表达我由衷的谢意。 感谢我的家人对我大学三年学习的默默支持;感谢我的母校给了我在大学三年学习的机会，让我能继续学习和提高;感谢学校的老师和同学们三年来的关心和鼓励。老师们课堂上的激情洋溢，课堂下的谆谆教诲;同学们在学习中的认真热情，所有这些都让我的三年充满了感动。 这次毕业论文设计我得到了很多老师和同学的帮助，其中我的论文指导老师对我的关心和支持尤为重要。每次遇到难题，我最先做的就是向指导老师寻求帮助，而指导老师每次不管忙或闲，总会抽空来帮忙指导，然后一起商量解决的办法。指导老师平日里工作繁多，但在本论文我做毕业设计的每个阶段，从选题到查阅资料，论文提纲的确定，中期论文的修改，后期论文格式调整等各个环节中都给予了我悉心的指导。这几个月以来，指导老师不仅在学业上给我以精心指导，同时还在思想给我以无微不至的关怀，在此谨向指导老师致以诚挚的谢意和崇高的敬意。 同时，本篇毕业论文的写作也得到了同学们的热情帮助。感谢在整个毕业设计期间和我密切合作的同学，和曾经在各个方面给予过我帮助的伙伴们，在此，我再一次真诚地向帮助过我的老师和同学表示感谢!
