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1、鼻脑型毛霉菌病 毛霉菌病是由毛霉菌目真菌，包括毛霉菌属、梨头菌属特别是根霉菌属等菌属引起的急性真菌感染。鼻脑型毛霉菌病又称鼻眼脑型毛霉菌病或称鼻眶脑型毛霉菌病，是毛霉菌感染的一种类型。Paltouf在1885年首次报道脑组织受侵的全身播散型毛霉菌病，病原体为毛霉目中的条件致病菌，如根霉属的米根霉和少根霉，毛霉菌属的分支毛霉、微小毛霉及卷枝毛霉等。前者好侵犯鼻、鼻窦、脑及消化道，后者好侵犯肺。在正常情况下，毛霉菌为腐物寄生菌，广泛存在于自然界，如陈旧的面包、馒头，腐烂的水果和蔬菜表面，污物粪便等，有时也存在于室尘中，偶亦为健康人呼吸道及消化道寄生菌。毛霉菌可通过空气、尘埃和饮食散播。免疫力低下是
2、致病的诱发因素。Tedder等综合报道255例肺毛霉菌病中恶性血液病占35.5%。其次是淋巴瘤、肝肾功能低下、严重营养不良、烧伤、尿毒症及长期应用免疫抑制剂、抗生素、细胞毒类药及肾上腺皮质激素等患者易得本病。 毛霉菌病是一种较少见而又致命的机会性真菌感染。病程复杂，进展迅速，死亡率高。其临床表现错综复杂，一般分为6型。鼻脑型：致病菌从鼻及口腔黏膜进入眼眶、鼻窦及鼻咽部，亦可从眼结膜侵犯，最后蔓延至大脑额叶，形成鼻眶脑综合征。主要表现为颜面浮肿、涕中血丝或鼻出血、鼻窦积脓或鼻中隔脓肿、进行性鼻呼吸不畅、头痛、发热、突眼及视物模糊。肺型：致病菌由呼吸道直接进入气管、支气管和肺，引起支气管炎和肺炎，
3、少数因血管栓塞致肺梗死。主要表现为咳嗽、咯血、发热、胸痛及呼吸困难等。影像学特征为胸腔积液、肺门及气管旁结节状肿块影。胃肠型：常在慢性消化道疾病基础上发生，临床表现视受累器官和范围而不同。常见症状有腹痛、腹泻、呕咖啡色物、便血等。由于血栓，可致黏膜溃疡或穿孔。皮肤型：有原发和继发之分，大多发生于白血病等疾病的基础上，表现为局部皮肤坏疽，病灶外周红色环。血源播散型：致病菌侵入血流，在多个器官形成急性炎症和栓塞性病灶。经静脉注射感染者，易有脑基底节病灶，也可能仅有脑部病变。刘健虎等认为凡与外界无直接交通的器官出现毛霉菌感染，其来源应考虑血源播散。病灶型：肾、膀胱、子宫、骨或腹主动脉等都可被累及，其
4、表现视受累器官不同。在无全身性毛霉菌感染基础而单发于某一器官的毛霉菌病变临床罕见。但李建宏等(2003)报道3例原发于肾的毛霉菌病，均无艾滋病等导致免疫功能低下的原发疾病，起病即以肾脏局部病变为唯一表现，病程中也未广泛播散或影响对侧肾脏。戴虹等(2005)报告3例是未控制好的糖尿病伴有中毒患者。 一、病原学及感染途径 毛霉菌广泛存在于自然界，其形态为白色管状菌丝和黑色球形孢子;菌丝不分隔，分支少，且成直角，为需氧菌，但可在无氧条件下生长。毛霉菌属条件致病菌，免疫力低下是致病的诱发因素。鼻脑毛霉菌病最常见的诱发因素是未控制好的糖尿病并伴有酮症酸中毒，此外，白血病、淋巴瘤、长期使用细胞毒类药物、免
5、疫抑制剂、肾上腺皮质激素和肾透析使用去铁胺者也易感染本病。 糖尿病酮症酸中毒病人的血清能促进其生长。酸中毒能一时性地阻断血清转铁蛋白结合铁的能力，释放出的游离铁增加真菌的繁殖力。真菌体内的酮还原酶还能使毛霉菌在新陈代谢过程中利用宿主体内的酮体，从而增加了宿主对真菌的易感性。此外，高血糖和血清pH值低下减弱了中性粒细胞对菌丝的趋化性和黏附性，也减弱了肺泡巨噬细胞对芽孢和菌丝的抑制作用。 毛霉菌有极强的侵犯力和亲血管性，它一旦在感染部位生长繁殖，菌丝便开始猛烈地侵犯周围的血管(特别是小动脉)、在血管壁中生长繁殖通过血管扩散到鼻窦、眼球或大脑，所到之处，无论是皮肤、黏膜、肌肉、神经、眼球或脑组织，都
6、会迅速形成黑色坏死性病灶，对宿主造成致命的损害。菌丝侵入小动脉，导致血管栓塞，组织缺血、坏死，栓塞进一步加重了组织的缺氧和酸中毒，也加速了毛霉菌的繁殖和感染的扩散，并使得药物不能到达病变组织而导致治疗失败。 二、病理 病理特点为：受累组织局部炎性坏死，并有大量粗大、呈直角分枝且无节的毛霉菌。鼻黏膜表面形成黑痂，内含霉菌;病变可累及颈内动脉等脑血管，致脑组织梗死;霉菌侵入颅内引起脑膜炎，可形成脓肿和肉芽肿;视网膜动脉受累引起失明。 三、临床表现 鼻眼脑毛霉菌病的致病菌是从鼻部侵入，经鼻窦再侵入眼眶组织，后侵犯颅内血管和脑组织。本病的临床表现和特点是由于不同部位组织发生血管栓塞、组织坏死引起的一系
7、列症状和体征。在病变初期，患者可能先出现鼻塞流涕等症状，易被忽视，当病变进展波及眼部时才引起注意。临床上鼻眼脑型毛霉菌病常首诊或就诊于眼科，眼科医生对病变的认识和了解，对病变的早期诊断提供帮助。本病的临床特点包括：眼眶部、头面部疼痛，部分伴有局部肿胀压痛。眶蜂窝组织炎，眶尖综合征表现。因鼻窦感染所继发的眶周和球后组织炎，表现为眼球突出、眼睑肿胀、上睑下垂、眼球运动受限、瞳孔扩大及视力障碍等，并随病情进展加重至视力丧失、眼球固定，部分患者有因毛霉菌血栓所致的视网膜动脉栓塞，血管内可见节段栓子，这是有别于其他原因引起的眶蜂窝组织炎的特征性表现，可伴有发热。眼睑、眶周皮肤因血管栓塞导致缺血性坏死，皮
8、肤呈黑紫色伴有血性渗出物，呈现特征性“熊猫眼”外观。中枢神经系统症状，病变累及颅内时出现脑炎、脑膜炎、血管栓塞及肢体瘫痪等系列中枢神经症状。影像学检查。根据病变累及的部位表现为上颌窦、筛窦炎性反应，眼球突出，球后眶周组织异常，额叶栓塞等。实验室检查。血白细胞数增高，血糖增高，尿酮体阳性，血气分析有代谢性酸中毒，脑脊液检查白细胞增多。 四、诊断 早期诊断对毛霉菌病的预后具有决定性意义。易感人群出现任何诸如发热、面部疼痛、鼻窦、眶周部位压痛、鼻腔溃疡坏死、血性鼻腔分泌物、眼周水肿、视力下降、瞳孔散大、眼球运动障碍要考虑本病可能，鼻窦栓塞合并失明是毛霉菌病的特征，故CT或MRI出现同侧上颌窦或筛窦积
9、液、眼球突出及额叶梗死时要高度考虑本病。在活检组织内找到菌丝是确诊毛霉菌病的金标准。受检组织可以通过手术或是针刺取得，将新鲜组织浸于10%的氢氧化钾溶液中，由于氢氧化钾只消化组织碎片，不消化菌丝，即可在镜下检出菌丝。HE染色镜下可见大量较粗无隔、孢芽垂直样分出的菌丝，嗜银染色更显著。 有学者提出本病的诊断标准是：继发于免疫力低下的疾病(严重贫血、糖尿病等)。糖尿病酮症酸中毒是最危险因素，在纠正代谢异常后2448小时精神症状无改善时，应考虑毛霉菌对脑侵袭的可能。在清除感染病灶及大剂量抗生素应用症状无改善时，应考虑毛霉菌感染的可能。典型的鼻部表现，鼻甲坏死呈暗褐色，鼻中隔脓肿(蛙腹状)，鼻腔或鼻咽
10、部干痂，痂下有黄色黏液，有异味。先涕中带血丝，后鼻出血。头痛、发热、进行性鼻呼吸不畅。颜面浮肿、眼球突出及视物模糊。晚期表现为颈项强直、昏迷。影像学特征，全组鼻窦炎，眶纸板或窦壁骨质吸收，颅底骨质变薄，球后视神经炎等。细胞学检查，涂片法可见无隔膜的玻璃样分叉形菌丝，真菌培养法可见菌丝生长，切片法可见动脉周围菌丝附着。 五、治疗 鼻脑型毛霉菌病病死率高，早期诊断、早期治疗是关键。 (一)首先应积极治疗糖尿病，纠正酸中毒，提高患者的抵抗力。 (二)两性霉素是唯一被证明具有临床疗效的药物，如能耐受应尽快采用大剂量，11.5mg/kgd，病情稳定后可隔日给药，治愈约需25g。有报道LiposomalA
11、MP-B不仅肾毒性较低，且可直接作用于靶器官，所需剂量较小而疗效却大为提高。 (三)清创术对毛霉菌病具一定疗效，对病变局限于外周者疗效显著，彻底地清创，术中应达到组织切片中未再找到霉菌的深度，这对毛霉菌病的治疗具有极大的价值，但对病变已经累及中枢神经系统的疗效较差。Yeung等文献复习了9例鼻脑型毛霉菌病，其中存活的3例都进行了手术治疗。Nithyanandam等报告一组毛霉菌病，累及鼻及鼻窦者11例，全部行清创术，10例成功;累及鼻、鼻窦和眼球的16例，7例行鼻及鼻窦清创术，均成功，其余9例行全眼眶内容摘除术及鼻及鼻窦清创术，仅1例成功;7例累及鼻、鼻窦和大脑者，无1例手术，治疗均告失败。 (四)高压氧治疗能明显提高疗效。有研究证明，高压氧能加强白细胞的防御能力，增强两性霉素B的效力，加速受损组织的愈合。 KKME医学网
