奥美拉唑投产工艺规程.doc

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1、生 产 工 艺 规 程品 名：奥美拉唑肠溶胶囊规 格： 20mg 剂 型： 胶囊剂 制 定 人：制定日期： 年 月 日审 核 人：审核日期： 年 月 日审 核 人：审核日期： 年 月 日批 准 人：批准日期： 年 月 日文件编号：F-15010-02生效日期： 年 月 日扬 子 江 药 业 集 团 有 限 公 司一、产品概述消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。目前消化道溃疡治疗药主要有质子泵抑制剂（奥美拉唑等）、H2受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护剂（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂为奥美拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的首位。奥美拉

2、唑（Omeprazole，Omep）是瑞典Hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，与现有的抗消化性溃疡药相比，具有明显的优势。奥美拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。奥美拉唑肠

3、溶胶囊口服后，经小肠吸收，1小时内起效，0.53.5小时血药浓度达峰值，作用持续24小时以上，可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，且易透过胎盘。通常单剂量生物利用度约35%，多剂量生物利用度增至约60%，血浆蛋白结合率为95%96%，血浆半衰期为0.51小时，慢性肝病患者为3小时。本品在体内经肝脏微粒体细胞色素P450氧化酶系统代谢，代谢物的约80%经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排泄。二、生产工艺操作要求和技术参数1、工艺流程图药用微丸丸芯奥美拉唑包主药包隔离衣 包肠溶衣干燥3540干 燥过14目和22目筛过 筛中间产品三十万级一般区2、岗位质量监控要点工序监控点监控项目监控方法监控

4、标准监控频次配料称 量数 量电子台秤准 确1次/批包含药药液上药过程性 状目 测应无黏连、成团1次/15分钟进风温度温度计25401次/15分钟进风湿度湿度仪40%以下1次/15分钟物料温度温度计25-38（不超过38）1次/15分钟水 分快速水分测定仪不得过3.0%1次/批包隔离衣药液包衣过程性 状目 测应无黏连、成团1次/15分钟进风温度温度计25401次/15分钟进风湿度湿度仪40%以下1次/15分钟物料温度温度计25-38（不超过38）1次/15分钟水 分快速水分测定仪不得过3.0%1次/批包肠溶衣药液包衣过程性 状目 测应无黏连、成团1次/15分钟进风温度温度计25401次/15分钟

5、进风湿度湿度仪40%以下1次/15分钟物料温度温度计25-38（不超过38）1次/15分钟干燥干燥水 分快速水分测定仪不得过3.0%1次/30分钟温 度温度计35401次/30分钟过筛过筛目 数目 测过14目不能过22目1次/批中间体颗粒检测性状目 测白色或类白色小丸或颗粒1次/批含量高效液相0.0780.108mg/mg3、工艺过程和工艺参数 3.1 领取合格的奥美拉唑、羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、药用微丸丸芯、丙二醇、Eudragit（L30D-55）、聚乙二醇6000、滑石粉。3.2 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用

6、适量水溶解后，加入处方量的奥美拉唑，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。3.3 称取药用微丸丸芯于流化床包衣锅中，开启鼓风，调节雾化压力和药液喷速，控制丸芯温度为2538，上主药药液。3.4 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、丙二醇、磷酸氢二钠、磷酸三钠，加水，搅拌使完全溶解，得隔离衣液。3.5 取含药丸芯于流化床包衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为2538，包隔离衣。3.6 按批生产指令单称取Eudragit（L30D-55）加水搅拌均匀，使其浓度稀释至20%以下（注：原液浓度为30%）；称取聚乙二醇6000、滑石粉，加水，搅拌均匀；将两种溶液混合，搅拌30分钟，得肠溶包

7、衣液。3.7 将包好隔离衣的含药丸芯于流化床包衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为2538，包肠溶衣。3.8 包衣后微丸于3540干燥至水分小于3.0%。3.9 过筛，取能过14目但不能过22目筛的颗粒。3.10 测定中间体含量，含奥美拉唑（C17H19N3O3S）应为：0.0780.108mg/mg，确定装量（mg）20/含量。注：1、为保证包衣质量，每一层包衣液包衣之前都要进行过100目筛处理。2、为避免影响包衣效果，包完每一层包衣液的微丸都要进行过筛（14目和22目）处理。3、上药液时要随时观察流化床中微丸的流化状况，控制喷液量，不能粘连。4、包肠溶衣时，要注意观察蠕动泵运转情

8、况，同时要经常振摇进料管，以防滑石粉沉淀堵塞管道。5、为保证包完肠溶衣的微丸能够干燥至水分小于3.0%，上完主药层和隔离衣的微丸要继续流化至水分小于3.0%后，方可出料。4、储存注意事项4.1 原辅料存储注意事项 奥美拉唑原料应遮光，密封，在干燥、冷处保存。4.2 包衣液存储注意事项肠溶包衣液应现配现用，配好的包衣液存放时间不得过12小时。如一次包衣时间过长，可分次配制。4.3 中间产品储存注意事项中间体（颗粒、半成品）储存时应遮光、密封、在干燥处保存。储存温度应在18-26之间，湿度应控制在45%-65%之间，储存有效期为30天。4.4 成品储存注意事项 应遮光，密封保存，存放时间不能超过本

9、品所规定的有效期（24个月）。三、处方和处方依据1、处方1.1、含药丸芯处方奥美拉唑 20g药用微丸丸芯 120g羟丙甲纤维素（E3） 4g吐温-80 1g磷酸氢二钠 1g磷酸三钠 1g水 适量（约80g）制 成 1000粒1.2、隔离衣液处方羟丙甲纤维素（E3） 9.6g丙二醇 0.96g磷酸氢二钠 1.2g磷酸三钠 1.2g水 加至96g1.3、肠溶衣液处方Eudragit（L30D-55） 106.7g聚乙二醇6000 3.2g滑石粉 8g水 加至213.3g批量：（按40kg空白丸芯投料）2、处方解析 奥美拉唑 主药 羟丙甲纤维素（E3） 粘合剂 聚山梨酯80 表面活性剂 磷酸氢二钠、

10、磷酸三钠 pH调节剂 丙二醇、聚乙二醇6000 增塑剂 Eudragit(L30D-55) 肠溶材料 滑石粉 润滑剂 水 溶剂 四、质量标准1、原辅料质量标准1.1.奥美拉唑本品应符合中国药典2005年版二部规定。 1.2药用微丸丸芯 本品应符合企业标准规定。1.3.羟丙甲纤维素(E3)本品应符合企业标准规定。1.4.聚山梨酯80 本品应符合中国药典2005年版二部规定。1.5.丙二醇本品应符合中国药典2005年版二部规定。 1.6.聚乙二醇6000本品应符合中国药典2005年版二部规定。1.7.磷酸氢二钠本品应符合企业标准规定。1.8.磷酸三钠 本品应符合企业标准规定。1.9.Eudragi

11、t(L30D-55)本品应符合企业标准规定。 1.10.滑石粉本品应符合企业标准规定。 1.1 奥美拉唑（中国药典2005年版二部） 奥美拉唑 Aomeilazuo Omeprazole 本品为5-甲氧基-2(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亚磺酰基-1H-苯并咪唑。按干燥品计算，含C17H19N3O3S不得少于98.5%。性状 本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。鉴别 （1）取本品约3mg，加0.1mol/L氢氧化钠溶液3ml溶解后，加硅钨酸试液1ml，摇匀，

12、滴加稀盐酸数滴，即产生白色絮状沉淀。（2）取本品，加0.1mol/L 氢氧化钠溶液制成每1ml中约含15g的溶液，照紫外-可见光分光光度法（中国药典2005年版二部附录 A）测定，在276nm与305nm的波长处有最大吸收，在256nm与281nm的波长处有最小吸收。（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1050图）一致。 【检查】 二氯甲烷溶液的澄清度与颜色 取本品0.5g，加二氯甲烷25ml溶解，溶液应澄清无色；如显色，立即照紫外-可见光光度法（中国药典2005年版二部附录 A），在440nm的波长处测定吸光度，不得过0.10。有关物质 避光操作。取本品适量，加流动相制成每1ml

13、中约含0.2mg的供试品溶液与每1ml中约含2g的对照溶液；另取奥美拉唑对照品1mg与奥美拉唑磺酰化物（5-甲氧基-2-（4甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基-磺酰基-1H苯并咪唑）对照品1mg，加流动相溶解至10ml，摇匀，取20l注入液相色谱仪，照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录 D）测定，以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01mol/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH至7.6）-乙腈（75：25）为流动相，检测波长为280nm，理论塔板数按奥美拉唑峰计算不低于2000，奥美拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物峰的分离度应大于2.0。另取对照溶液20l注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，

14、使主成分色谱峰的峰高约为满量程的15%；再精密量取供试品溶液和对照溶液各20l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰的面积不得大于对照溶液主峰面积的3/10，各杂质峰面积的总和不得大于对照溶液主峰面积。残留溶剂 取本品约0.5g,精密称定，置顶空瓶中，加二甲基乙酰胺3ml使溶解，作为供试品溶液；另精密称取二氯甲烷、乙腈、甲醇与丙酮适量，加二甲基乙酰胺稀释制成每1ml中各约含100g、60g、160g与160g的混合溶液，精密量取3ml置顶空瓶中，作为对照溶液。照残留溶剂测定法（中国药典2005年版二部附录 P第二法）测定，以聚乙二醇

15、20M为固定液，柱温采用程序升温方式，45保持8分钟，然后以每分钟45升至200，含二氯甲烷、乙腈、甲醇与丙酮均应符合规定。干燥失重 取本品，在60减压干燥4小时，减失重量不得超过0.5%（中国药典2005年版二部附录 L）.灼炽残渣 取本品1.0g，依法检查（中国药典2005年版二部附录 N），遗留残渣不得过0.1%。重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典2005年版二部附录 H第二法），含重金属不得过百万分之二十。微生物限度 取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录 J）检查，细菌数应不得过1000个/克不得过500个/克；霉菌和酵母菌数应不得过100个/克不

16、得过50个/克；每1克应不得检出大肠埃希菌；活螨应不得检出。【含量测定】 取本品约0.2g，精密称定，加乙醇-水（4：1）50ml使溶解，照电位滴定法 （中国药典2005年版二部附录 A），用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于34.54mg的C17H19N3O3S。 【类别】质子泵抑制药。【贮藏】遮光，密封，在干燥、冷处保存。【制剂】 （1）奥美拉唑肠溶片 （2）奥美拉唑肠溶胶囊1.2药用微丸丸芯（蔗糖型）药用微丸丸芯（蔗糖型）Yaoyongweiwan Wanxin (Zhetang Xing)Sugar Spheres本品系由蔗糖与淀粉

17、制成的蔗糖丸芯。按干燥品计算，含蔗糖（C12H22O11）为62.5%91.5%。【性状】 本品为白色或类白色近圆形颗粒。比旋度 取本品约10g，精密称定，置100ml量瓶中，加水适量，超声使蔗糖溶解，加水稀释至刻度，摇匀，减压滤过，取续滤液依法检查（中国药典2005年版二部附录 E），比旋度为+41至+61，相当于按干燥品计算，含蔗糖（C12H22O11）为62.5%91.5%。【鉴别】 （1）取比旋度项下的不溶物0.2g，加水3ml，摇匀，煮沸，放冷，即成类白色半透明状的凝胶状物。（2）取比旋度项下的溶物0.1g，加水20ml，摇匀，加碘试液数滴，即显蓝色或蓝黑色，加热后逐渐褪色，放冷，蓝

18、色复现。【检查】 粒度 取本品20g，依法检查（中国药典2005年版二部附录 E第二法2），通过标示粒径上限的量不得少于90%，通过标示粒径下限的量不得多于10%。干燥失重 取本品，在105干燥4小时，减失重量不得过4.0%（中国药典2005年版二部附录 L）。炽灼残渣 取本品2.0g，依法检查（中国药典2005年版二部附录），遗留残渣不得过0.25%。重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典2005年版二部附录 H第二法），含重金属不得过百万分之五。微生物限度 取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录 J）检查，细菌数应不得过1000个/克不得过500个/克；霉菌

19、和酵母菌数应不得过100个/克不得过50个/克；每1克应不得检出大肠埃希菌；活螨应不得检出。【类别】 赋形剂。【规格】 粒径0.31.2mm0.91.2mm。【贮藏】 密封，在干燥处保存。1.3羟丙甲纤维素(E3) 羟丙甲纤维素(E3) iangbingjia Xianweisu Hypromellose 本品为2-羟丙基醚甲基纤维素。按干燥品计算，含甲氧基（-OCH3）应为28.0%30.0%，含羟丙氧基（-OCH2CHOHCH3）应为7.0%12.0%。【性状】 本品为白色或类白色纤维状或颗粒状粉末；无臭。本品在无水乙醇、乙醚、丙酮中几乎不溶；在冷水中溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液。【鉴别】

20、 (1)取本品1g，加热水（8090）100ml，不断搅拌，在冰浴中冷却，成黏性液体；取2ml置试管中，沿管壁缓缓加0.035%蒽酮的硫酸溶液1ml，放置5分钟，在两液接界面处显蓝绿色环。 （2）取鉴别(1)项下的黏性液体适量，倾注在玻璃板上，俟水分蒸发后，形成一层有韧性的薄膜。【检查】 酸碱度 取本品1.0g，加水100ml溶解后，依法测定（附录H），pH值应为5.08.0.黏度 适合黏度2B时， B380.1X= 100% m当A2B时 （A-B）380.1X= 100% m 100.00c-V1c1A= 100% 1000 V2c1B= 100% 1000式中： A-滴定到pH4.1时相

21、当于盐酸的用量，mol; B-从pH值4.1滴定到pH值8.8时氢氧化钠的用量，mol; c-盐酸滴定液的浓度，mol/L; c1-氢氧化钠滴定液的浓度，mol/L; V1-氢氧化钠滴定液的体积（滴定至pH值4.1时），mL; V2-氢氧化钠滴定液的体积(从pH值4.1滴定到pH值8.8时),mL 380.1-磷酸三钠的摩尔质量M(Na3PO412H20),g/mol; m-样品的质量,g。本标准参照HG/T3493-2000制订1.9 Eudragit(L30D-55) 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体 Jiajibingxisuan-Bingxisuanyizhi Gongjuwu s

22、huifensanti Methacrylic Acid-Ethyl AcrylateCopolymer(1:1)Dispersion 30 percent平均分子量约为250，000的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯（1：1）共聚物的30%水分散体。固体物中含0.7%的十二烷基硫酸钠和2.3%吐温80为乳化剂。按干燥品计算，含甲基丙烯酸（C4H6O2）单元应为46.0%50.6%。【性状】 本品为乳白色低黏度的液体，具有微弱的特殊气味。本品能与任何比例的水混溶，呈乳白色。与丙酮、乙醇和异丙醇（1：5）混合，开始会有沉淀析出，加过量溶剂后溶解成透明或略微浑浊的黏性溶液。本品能与1mol/L氢氧化钠（1：

23、2）混合成透明或略微浑浊的黏性溶液。相对密度 取本品，依法测定相对密度（中国药典2005年版二部附录 A），应为1.0621.072。黏度 取本品，用旋转式黏度计Brookfield DV-I型转子S41,转速每分钟30转，依法测定（中国药典2005年版二部附录 G 第二法）。在20时的动力黏度应为310mPa.s。酸度 照含量测定项下方法测定，以测得的甲基丙烯酸单元（百分含量值）乘以6.517，应为300330。【鉴别】 (1)取本品约0.1ml，置蒸发皿中，在水浴上蒸干，残渣加甲醇数滴使溶解，滴于溴化钾片上，置红外灯下干燥，依法测定（中国药典2005年版二部附录 C），本品的红外光吸收图谱

24、应与所附的对照图谱一致。(2)取本品，倒在玻璃板上，待挥发至干后，应形成一透明的膜。【检查】 酸度 取本品，依法测定（中国药典2005年版二部附录 H），pH值应为2.03.0。蒸发后残留物量 取本品约1g，精密称定，置水浴蒸发至干，再在110干燥3小时，遗留残物量应为本品的28.5%31.5%。凝固物 取本品100.0g，用预先精密称重的8号筛滤过，残渣用水洗涤至洗出液澄清，残留物于105干燥后称重，其重量不得超过1.0g（1%）。炽灼残渣 取本品，依法检查（中国药典2005年版二部附录 N），遗留残渣不得过0.1%。重金属 取炽灼残渣检查项下遗留的残渣，依法检查（中国药典2005年版二部附

25、录 H 第二法），含量金属不得过百万分之二十。砷盐 取本品1.0g，置凯氏烧瓶中，加硫酸8ml于电炉上灼烧至碳化，放冷，小心滴加过氧化氢溶液至溶液无色，于电炉上再加热至有白烟出现，放冷，用水30ml移至测砷瓶中，依法检查（中国药典2005年版二部附录 J 第一法），含砷盐不得过0.0002%。单体 照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录 D）测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；取磷酸盐缓冲液（取含十二个结晶水的磷酸氢二钠8.953g，磷酸二氢钾3.400g，加水溶解并稀释至1000ml，用稀磷酸调pH至2.0）700ml加甲醇至1000ml为流动相；检测波长为202nm。甲基丙烯酸峰与丙烯酸乙酯峰的分离度应不低于2.0.对照品溶液的制备 取甲基丙烯酸对照品和丙烯酸乙酯对照品各约10mg，分别精密称定，置同一100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2m