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1、库欣综合征诊治进展和阜外经验,马文君国家心血管病中心 高血压诊治中心中国医学科学院阜外心血管病医院,1,目 录,CS定义、遗传及流行病学CS病因CS诊断和治疗,跨界的神外之父,Medscape“历史上50位最有影响力的医生”第16位“在他之前，动脑外科手术的病人十有八九都要丧命，而在他之后，十有八九都能得救。”担任库欣秘书多年的Madeline Stanton：垂体是“老爷子的初恋，也是他唯一的真爱”最早将血压计引进美国医学界的人1926年凭威廉奥斯勒爵士的传记（其导师，No.1）获普利策奖,（Harvey Cushing，18691939）,库欣综合征定义,是由各种病因导致的高皮质醇血症，作
2、用于靶器官，引起的以向心性肥胖、高血压、糖代谢异常、低钾血症和骨质疏松为典型表现的一种综合征,4,1932年，库欣发表论文垂体嗜碱细胞腺瘤及其临床表现（垂体嗜碱细胞增生）“一种综合征，包括令人痛苦的肥胖、多毛、闭经、第二性征过度发育，伴有轻度脑积水和脑压增高”。,库欣综合征可包含于以下疾病,MEN1家族性孤立性垂体腺瘤(AIP)McCune-Albright syndrome(GNAS)Carney complex(PRKAR1A)MEN4(CDKN1B),Front Endocrinol(Lausanne).2016 Aug 30;7:111,遗传及流行病学,年发病率为2-3/106，其患病
3、率约40/106约75的Cushing综合征患者有高血压常显；PDE11A、PDE8B、PRKAR1A、ARMC5、AIP、MEN1,7,USP8基因体细胞突变为ACTH腺瘤常见遗传学异常,USP8体细胞突变在女性中较为常见，表现为较小的肿瘤，但肿瘤组织往往可产生更多的ACTH,Cushings disease:towards precision medicine.Cell Research(2015)25:649-650.Reincke M,Sbiera S,Hayakawa A,et al.Nat Genet 2015;47:31-38.Ma ZY,Song ZJ,Chen JH,et a
4、l.Cell Res 2015;25:306-317,库欣分子机制和病理,The Many Faces of Primary Aldosteronism and Cushing Syndrome:A Reflection of Adrenocortical Tumor Heterogeneity.Front Med(Lausanne).2018 Mar 12;5:54,9,库欣综合征基因异质性,10,病因分类和相对患病率,CS诊断思路,重点筛查人群,筛查试验LDST,ACTHHDST影像学检查,12,库欣综合征,重点筛查人群年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现；具有CS的临床表
5、现，且进行性加重，特别是有典型症状如肌病、多血质、紫纹、瘀斑和皮肤变薄的患者；体重增加而身高百分位下降，生长停滞的肥胖儿童；肾上腺意外瘤。,14,库欣综合征儿童发育异常,A growth chart diagnostic of patient with Cushing syndrome:there is no other pediatricdisease where progressive acceleration of significant weight gain is accompanied by adecline of growth velocity down to complete
6、stagnation of growth(while weight gaincontinues unabated).The challenge is to diagnose the disease in the early phases of these growth chart changes.,15,老年库欣一例,老年库欣一例,李XX，女，29岁肥胖3年，活动后气促伴浮肿1月，加重2周银屑病10年近3年月经不规律，7/1-6月父患高血压PE：BP160/100(双)，HR72bpm，律齐，双肺清，体貌特征见图,Case：特殊体征,18,Case：特殊体征,19,定性诊断,筛查试验：至少同时
7、进行两项检查。因CS患者体内皮质醇浓度有波动，推荐至少测定2次尿或唾液皮质醇水平。24小时尿游离皮质醇（24hUFC）午夜唾液皮质醇测定血清皮质醇昼夜节律确诊试验：筛查试验结果异常时，行1mg过夜或经典小剂量地塞米松抑制试验进行确诊,2011库欣综合征专家共识/中华医学会内分泌学分会,定性诊断,筛查试验：如2项以上检查异常，则高度怀疑CS，需要进行下一步定位检查。因CS患者体内皮质醇浓度有波动，推荐至少测定2次尿或唾液皮质醇水平。24小时尿游离皮质醇（24hUFC）午夜唾液皮质醇测定1mg过夜地塞米松抑制试验：经典小剂量地塞米松抑制试验：检查前留24 h UFC或者清晨血皮质醇作为对照，之后0
8、.5mg，q6hX2d，服药第2天留24 h UFC水平或服药2 d后测定清晨血皮质醇,中国库欣病诊治专家共识(2015)/中国垂体腺瘤协作组,库欣筛查流程,2008国际内分泌学会,22,假性皮质醇增多症,尽管库欣综合征在上述情况中存在的可能性不大，但在罕见情况下亦是可以存在的。若患者的临床可疑指数高（尤其是第一组患者），仍须进行筛查及确诊试验,24小时尿游离皮质醇,检测方法：留取24 h全部尿量进行皮质醇水平检测。记录24 h总尿量,混匀后留取约510 ml 尿液送检。告知患者不要过多饮水。留尿期间避免使用包括外用软膏在内的任何剂型的肾上腺糖皮质激素类药物。（72h）因UFC变异很大,故至少
9、应该检测2次24 h UFC。,24小时尿游离皮质醇,结果分析：推荐使用各实验室的正常上限做为阳性标准。因大多数儿童患者 的体重接近成人体重(45 kg),故成人的24hUFC的正常范围 也适用于儿童患者。饮水量过多(5 L/d)、任何增加皮质醇分泌的生理或病理状态（见表）都会使UFC升高而出现假阳性结果。GFR60 ml/min时可出现UFC明显降低的假阴性结果。周期性库欣综合征患者的病情休止期及一些轻症患者的UFC水平可以正常,但此时测定唾液皮质醇水平则更有诊断价值。,血清皮质醇昼夜节律测定,检测方法：检测血清皮质醇昼夜节律需要患者住院48 h或更长时间，以避免因住院应激而引起假阳性反应。
10、测定8:00、16:00和午夜0:00的血清皮质醇水平午夜行静脉抽血时必须在唤醒患者后13 mi n内完成并避免多次穿刺的刺激，或通过静脉内预置保留导管采血,以尽量保持患者于安静睡眠状态。,过夜1mgDST,需要2天时间，第1天晨8：00取血(对照)后（不必须*），于次日0：00口服地塞米松1 mg，晨8：00再次取血(服药后)，标本保存待测定血清皮质醇水平切点值18ugdl(50 nmolL)，则其敏感性95、特异性约80；,*中国库欣病诊治专家共识(2015)/中国垂体腺瘤协作组,经典小剂量DST-方法,口服地塞米松0.5 mg，每6小时1次，连续2天，服药前和服药第2天分别留24 h尿测
11、定UFC或尿17一羟类固醇(17一OHCS)，也可服药前后测定血清皮质醇进行比较。对于体重40 kg的儿童，地塞米松剂量调整为30 pgkgd，分次给药。,较1 mg DST的特异性高，正常人口服地塞米松第2天，24 h UFC40 kg的儿童。,经典小剂量DST-结果判定,TSHratio,inCushingssyndrome(CS)patients,the nocturnal serumTSHsurge is abolishedrecruited 136 inpatients for differential diagnosis of CS or subclinical CS(SCS),a
12、nd 21 inpatients with depression at Osaka University Hospital.SerumTSHsurge was assessed by the midnight-to-morning serumTSHratio.Thediagnosticaccuracy ofTSH ratio(cutoff value 1.0)yielded sensitivity 90.9%specificity 95.0%The specificity ofTSHratiowas significantly higher than LDDST and midnight se
13、rum cortisol test.The sensitivity ofTSHratiowas significantly higher than UFC.,Endocr J.2018 Aug 27;65(8):841-848.,各项检查注意事项,Endocrinol Metab(Seoul).2018 Jun;33(2):139146.,特殊人群,2011库欣综合征专家共识,病因诊断,血浆促肾上腺皮质激素浓度（ACTH）：鉴别ACTH依赖性和非依赖性CS；大剂量DST：鉴别库欣病和异位ACTH综合征。促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）兴奋试验：鉴别库欣病和异位ACTH综合征去氨加压素（DDA
14、VP）兴奋试验：CRH兴奋试验的替代试验，但诊断敏感性和特异性均低于前者。,ACTH,8：00（9：00）am：ACTH20 pgml(4 pmoLL)则提示为ACTH依赖性库欣综合征,灰区患者的鉴别,血ACTH在CS鉴别诊断中的作用有限 建议应用HDST鉴别诊断CS，尤其是灰区患者,Endocrinol Metab(Seoul).2015 Sep;30(3):297-304.,The cut-off values for plasma ACTH,percentage suppression of serum cortisol,and UFC after HDST were 5.3 pmol/
15、L,33.3%,and 61.6%,respectively.The sensitivity and specificity of plasma ACTH measurement were 84.2%and 94.3%,those of serum cortisol were 95.8%and 90.6%,and those of UFC after the HDST were 97.9%and 96.7%,respectively.,35,亚临床库欣,serum cortisol 1.8 g/dL（日本既往 3.0）after a positive response to a 1-mg de
16、xamethasone suppression test a low morning adrenocorticotropic hormone(ACTH)level(10 pg/mL)a loss of the diurnal serum cortisol rhythm.,Intern Med.2018 Sep 1;57(17):2467-2472.,亚临床库欣,NewdiagnosticcriteriaofadrenalsubclinicalCushingssyndrome:opinionfrom theJapanEndocrineSocietySerum cortisol 5 g/dL af
17、ter a 1-mg DST alone is considered sufficient to judge autonomous cortisol secretion for the diagnosis of SCSClinical evidence suggests that serum cortisol 1.8-2.9 g/dL after a 1-mg DST is not always normal,so cases who meet the cutoff value as well as a basal ACTH level 10 pg/mL(or poor ACTH respon
18、se to CRH)and nocturnal serum cortisol 5 g/dL are proposed to have SCS.surgery if cases show serum cortisol 5 g/dL after a 1-mg DST(or are disheartened by treatment-resistant problems)or suspicious cases ofadrenalcancer,Endocr J.2018 Apr 26;65(4):383-393,大剂量DST方法,(1)口服地塞米松2mg，每6小时1次，服药2天，即8 mg天2天的经典
19、大剂量DST，于服药前和服药第二天测定24 h UFC或尿17一OHCS；(2)单次0:00点口服8 mg地塞米松的过夜大剂量DST；(3)静脉注射地塞米松47 mg的大剂量DST法；后两种方法于用药前、后测定血清皮质醇水平进行比较该检查主要用于鉴别库欣病和异位ACTH综合征,大剂量DST,大剂量DST-结果判断,如用药后24 hUFC、24 h尿17一OHCS或血皮质醇水平被抑制超过对照值的50则提示为库欣病，反之提示为异位ACTH综合征,定位检查,鞍区MRI：正常人群中MRI检出垂体瘤的比例亦有10%肾上腺CT：增强、三维重建双侧岩下窦插管取血(bilateral inferior pet
20、rosal sinus sampling，BIPSS)：异位ACTH综合征病灶定位的特殊检查,18F-FDG PETCT,正常垂体位于本底较低的鞍区，正常垂体组织对18F-FDG的摄取较低,垂体腺瘤对其摄取高于周围组织怀疑库欣病而其他检查无阳性发现或不确定时，或在术后复发而CT、MRI很难与术后改变区分时，可选用,中国库欣病诊治专家共识(2015).中华医学杂志，2016，96（11）,J Neurosurg.2015 Apr;122(4):791-7,18F-FDG PETCT,Oncol Lett.2016 Jul;12(1):69-72.,42,18F-FDG PETCT,Rev Esp
21、 Med Nucl Imagen Mol.2016 Mar-Apr;35(2):118-20.,生长抑素受体显像(SRS),异位分泌ACTH的神经内分泌肿瘤组织高度表达SSTR，将放射性核素标记的奥曲肽/喷曲肽引人体内，能与肿瘤细胞表面的SSTR特异性、高亲和力结合，使异位肿瘤显像。,BMC Cancer.2006 Apr 27;6:108,J Clin Endocrinol Metab.2015 Sep;100(9):32313244.,周期性库欣（Cyclic CS）,1956年发现,非常罕见目前发现的周期性CS的周期由12小时到86天不等CCS 目前尚无统一的诊断标准,一般认为 CCS
22、的诊断应符合以下 3 点:至少 1 次发作时能达到 CS 的诊断标准;皮质醇水平呈周期性波动,且至少观察到 3 个波峰和 2 个波谷(波峰时皮质醇水平应超过正常值高限);排除其他病因(假性 CS、医源性 CS 等)所有引起皮质醇增多症的病因,均可以表现为 CCS病因不明,周期性库欣（Cyclic CS）检测,午夜唾液皮质醇(nocturnal salivary cortisol,NSC)稳定性好,可在室温、4及-20分别保存7天、1月以及3个月以上清晨尿皮质醇/肌酐连续留取24hUFC标本的操作费时费力,Atkinson等建议连续 28 天留取晨尿标本检测尿皮质醇/肌酐值头发节段皮质醇 根据头
23、发长度的不同,可以检测出过去数月甚至数年的皮质醇水平,Clin Endocrinol(Oxf).2011 Jul;75(1):27-30,Legends indicate the dates the hair samples were collected,the retrospective time course is assigned based on an assumed average hair growth rate of 1 cm/month.,Exp Clin Endocrinol Diabetes.2010 Feb;118(2):133-8,Korean J Intern Med
24、.2016 Jan;31(1):184-7,周期性库欣（Cyclic CS）检测,清晨尿皮质醇/肌酐,48,库欣综合征治疗,手术治疗放射治疗：分次体外照射治疗或立体定向放射治疗后35年内可使约50一60患者的高皮质醇血症得到控制,药物进展,类固醇生成抑制剂和糖皮质激素拮抗剂甲吡酮，酮康唑米非司酮LCI699(osilodrostat)类似metyrapone fluconazole，类似酮康唑酮康唑左旋对映异构体III期临床POMC转录抑制因子生长抑素类似物帕西瑞肽与多巴胺类似物卡麦角林维甲酸,同时分泌过量ALD和CORFH-III合并Cushing综合征,病史患者2岁发现严重高血压、低血钾症
25、20岁时发现醛固酮增多、皮质醇增多双侧肾上腺皮质增生，接受了左肾上腺切除术 Panel基因检测我们报导了同时具有严重的原发性醛固酮增多症和Cushing综合征的FH-III新表型，患者携带KCNJ5的杂合性胚系突变p.Glu145Gln，而患者肾上腺ARMC5,PRKAR1A,PDE8B,PDE11A,和PRKACA基因、-catenin，以及P53免疫活性都均正常。,52,Tong Anli,Cai Jun et al.J Clin Endocrinol Metab.2016 Nov;101(11):4290-4297.,分别分泌过量ALD（R）和COR（L）,Endocrinol Metab 2015;30:607-613,女，31y，因高血压及双肾上腺占位入院无Cushing体貌特征ARR+，盐水负荷+过夜+，LDST+右侧部分切除BP，K，ALD-左侧全切COR-,同时分泌过量ALD和COR,亚临床PA+Cushing,Tokai J Exp Clin Med.2016 Mar 20;41(1):35-41.,亚临床PA+Cushing,小结,重视全面查体，抓住蛛丝马迹注意各种检查手段适用范围和局限性，合理选择严格按照诊断流程进行，矛盾就是亮点高度怀疑患者，单次检查阴性应随访复查,57,THANKS,58,
