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1、慢性淋巴细胞白血病,CLL概述,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，其特点为成熟形态的淋巴细胞在体内积聚，使血液和骨髓中淋巴细胞增多，进而引起淋巴结、肝、脾肿大，并可累及其他组织器官。,CLL与SLL本质上是同一种疾病因主要累及部位不同而造成的不同表现形式。所谓的T-CLL现归为T幼稚淋巴细胞白血病（T-PLL）,CLL流行病学,CLL是西方国家最常见的白血病之一，约占美国所有白血病的30%。男性发病率高于女性，男女比例约为1.7:1。美国每年男女发病率分别为每十万人6.75和3.65，欧洲分别为5.87和4.01。CLL多发于老年人，
2、中位诊断年龄为70岁，发病率随年龄增长快速上升。,.,慢性淋巴细胞白血病,CLL诊断,CLL预后,CLL治疗,诊断标准,外周血B淋巴细胞5109/L，且3个月；或者B淋巴细胞5109/L，但骨髓表现为典型的CLL细胞浸润致血细胞减少。血涂片中的白血病细胞特征表现为小的、成熟淋巴细胞，细胞质少，核致密，核仁不明显，染色质部分聚集。外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞55%。,血液细胞学,典型的免疫表型：CD5+、CD23+、CD43+/-、CD10-、CD19+、CD20弱阳性、膜表面免疫球蛋白（sIg）弱阳性+、细胞周期蛋白D1（CCND1）-某些病例可能是sIg强阳性、CD23-或弱阳性、CD20强
3、阳性,免疫表型,诊断标准：CLL积分系统,CLL：3-5分；非CLL B-LPD：0-2分,CLL典型免疫表型：sIgMIgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak),CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7,CD79b,诊断标准：CLL相关检查,基本项目,体检：注意带有淋巴结的区域，包括韦氏环、肝脾大小体能状态B症状：盗汗、发热、体重减轻CBC、白细胞分类、血小板计数生化常规乙型肝炎相关检测（如拟用CD20单克隆抗体）超声心动图（如需蒽环类或蒽二酮为基础的方案）育龄妇女行妊娠试验（如拟行化疗）,有助于诊断的检查,免疫球蛋
4、白定量网织红细胞计数、结合珠蛋白测定、直接Coombs试验应当在开始治疗前行胸/腹/盆腔CT（特别是当存在浅表淋巴结肿大和有症状提示存在巨大淋巴结时）2-微球蛋白LDH尿酸初始治疗时骨髓活检（穿刺涂片）讨论生育问题和精子储存PET扫描可协助引导淋巴结活检（怀疑出现Richter转化对CLL无用）,诊断标准：CLL分期系统,Rai分期系统,Binet分期系统2,有助于确定预后和/或治疗决策的检查,1、FISH或细胞遗传学检测：+12；del(11q)；del(13q)；del(17p)2、分子学分析检测：IGHV突变情况3、流式细胞术或免疫组化检测CD38和Zap70表达4、TP53基因测序,C
5、LL的预后因素,免疫球蛋白可变区（IGHV）基因突变以及流式细胞术检测的指标,细胞遗传学（FISH）,新的预后因素IgVH突变状态IgVH替代标志：CD38;ZAP-70,IgVH与预后,Kaplan-Meier survival curve comparing CLL patientswith mutated and unmutated VH genes.（中位：117/293月）P=0.001Blood,1999，94(6):1848-1854,细胞遗传学与预后,N E J Med 2000;343:19106,CD38与预后,左图：CD38表达与IgVH突变状态相关（以30%为界）IgV
6、H突变 IgVH未突变上图：二者均有预后意义Blood,1999,94(6):1840-1847,ZAP70与预后,N Engl J Med 2003;348:1764-75,最新预后因素,最近二代测序（如全基因组测序、全外显子测序）的广泛开展，不断发现新的预后相关的突变（NOTCH1、BIRC3、SF3B1及MYD88），2013年Rossi等结合细胞遗传学及分子突变将1274例患者分为4个预后组：(1)高危组：p53 和/或BIRC3基因异常（缺失或突变），10年OS 29%；(2)NOTCH1和/或SF3B1基因突变和/或11q-，10年OS 37%；(3)低危组：+12或正常，10年O
7、S 57%；(4)极低危组：单纯13q-，10年OS 69.3%，与匹配的正常人群无差异。基因突变联合FISH较单纯FISH能更精确的预后分层。,慢性淋巴细胞白血病的诊断,形态学,免疫表型-CD19,CD20,HLA-DR-CD5-CD23-Dim monoclonal sIg-CD22+/-,FMC-7+/-,并发症-感染-自身免疫性疾病-转化,骨髓骨髓活检检测浸润模式具有预后价值细胞遗传学/FISH13q-,12+,11q-,17p-,淋巴细胞增多实验室特征,临床特征-淋巴结肿大-肝脾肿大,符合下述任何一项即开始治疗。,治疗指征,进行性骨髓衰竭巨脾（左肋缘下6cm）巨块型淋巴结肿大（10c
8、m）进行性淋巴细胞增多淋巴细胞数（200109/L）自身免疫性溶血性贫血/血小板减少明显的疾病相关症状：乏力（严重）出汗体重下降非感染性发热患者意愿临床试验,不符合治疗指征的患者，每26个月随访：随访内容包括血常规、临床症状、肝脾淋巴结肿大等。,药物治疗分类,氟达拉滨 vs 烷化剂治疗CLL的期临床试验,氟达拉滨(F),FC vc F治疗CLL的期临床试验,治疗方案,病例数 CR(%)PR(%)PFS,OS,德国CLL 研究组英国LRFCLL4试验美国InterGroup,试验 E2997,FludFCFludFCFludFC,164164181182137141,72415384.823.4
9、,7670655754.650.4,中位 20月中位 48月5年 10%5年 36%中位19.2月中位31.6月,3年80.7%3年80.3%5年 59%5年 54%2年 80%2年 79%,氟达拉滨+环磷酰胺(FC),FC vs F在非高危CLL未改善OS(GCLLSG CLL4)FC median OS n.r.,F median OS 84.6MonthsP=0.02,NR,84.6月,PFS,FR,F,FR,OSF,FR(CALGB9712)vs F(CALGB9011)Byrd JC,et al.Blood,2005,105:49,ORR,CR,PR,FRFR,90%77%,47%2
10、8%,43%49%,氟达拉滨+美罗华(FR),59%54%,77%,F：77F+Pred：113,FC：107FM：33,FCR：300,F vs FC/M vs FCR方案与生存(OS)(MD Anderson Cancer Center)Tam CS,et al.Blood,2008,112:975,氟达拉滨+环磷酰胺+美罗华(FCR),OR 95%,CR 72%,Patients(%),12,MabThera-FC,45,60,40,20,100,50,FC,p 0.01,230,CR,PRCRu/CRi/nPR,9,与单用FC比较，美罗华 500 mg/m2 FC 使率加倍ORR=93
11、%,(n=408),ORR=85%,(n=409)8040,Hallek M,et al.Blood 2008;112:Abstract 325.,CRu=unconfirmed CR,CRi=CR with incomplete bone marrow recovery,nPR=nodular partial remission,与单用FC比较，,美罗华 500 mg/m2 FC显著改善 OS,随机化3年后 OS率:FCR:87.2%FC:82.5%n=817,HR 0.664,p=0.012,治疗,初治CLL患者的一线方案选择,需要根据FISH结果、年龄及身体适应性分层治疗 无del(17
12、p)或del(11q)伴del(17p)伴del(11q)细胞遗传学不明（未做FISH）：治疗同无del(17p)或del(11q),不伴del(11q)或del(17p)的CLL一线治疗方案,年龄70岁、或有合并症的70岁的患者：Obinutuzumab+苯丁酸氮芥利妥昔单抗+苯丁酸氮芥苯达莫司汀第一周期70 mg/m2（如可耐受则增加至90 mg/m2）利妥昔单抗环磷酰胺、泼尼松利妥昔单抗利妥昔单抗氟达拉滨利妥昔单抗克拉屈滨苯丁酸氮芥,年龄70岁、或虽70岁但无明显合并症的患者：化学免疫治疗FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）FR（氟达拉滨、利妥昔单抗）PCR（喷司他丁、环磷酰胺、利妥
13、昔单抗）苯达莫司汀利妥昔单抗Obinutuzumab+苯丁酸氮芥,(NCCN指南推荐),.,不伴del(11q)或del(17p)的CLL体弱或有明显合并症的患者（不耐受嘌呤类似物）,Obinutuzumab+苯丁酸氮芥利妥昔单抗+苯丁酸氮芥利妥昔单抗（单药）皮质类固醇间断冲击治疗苯丁酸氮芥,(NCCN指南推荐),不伴del(11q)或del(17p)的CLL复发/难治性病例治疗方案,短期缓解（年龄70岁、或虽70岁但无明显合并症）：依鲁替尼(Ibrutinib)Idelalisib+利妥昔单抗化学免疫治疗FCRPCRBR氟达拉滨+阿仑单抗RCHOPOFAR（奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥
14、昔单抗）Ofatumumab来那度胺利妥昔单抗 阿仑单抗利妥昔单抗HDMP+利妥昔单抗,年龄70岁患者的短期缓解：依鲁替尼(Ibrutinib)Idelalisib+利妥昔单抗化学免疫治疗减量FCR减量PCRBR（苯达莫司汀利妥昔单抗）HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗利妥昔单抗+苯丁酸氮芥Ofatumumab（奥法木单抗）来那度胺利妥昔单抗 阿仑单抗利妥昔单抗利妥昔单抗的剂量密集方案（2B类推荐）,长期缓解：重复一线治疗方案，直至获得短期缓解,(NCCN指南推荐),伴del(17p)的CLL一线治疗方案,阿仑单抗利妥昔单抗FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）FR（氟达拉滨、利妥昔单抗
15、）HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗依鲁替尼Obinutuzumab+苯丁酸氮芥,(NCCN指南推荐),伴del(17p)的CLL复发/难治性病例治疗方案,阿仑单抗利妥昔单抗RCHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松+利妥昔单抗）CFAR（环磷酰胺、氟达拉滨、阿仑单抗、利妥昔单抗）HDMP利妥昔单抗依鲁替尼(Ibrutinib)Idelalisib+利妥昔单抗来那度胺利妥昔单抗 OfatumumabOFAR（奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗）,(NCCN指南推荐),伴del(11q)的CLL一线治疗方案,年龄70岁或有合并症的70岁的患者：Obinutuzumab+苯丁酸氮芥利
16、妥昔单抗+苯丁酸氮芥BR（苯达莫司汀第一周期70 mg/m2，如可耐受则增加至90 mg/m2 利妥昔单抗）环磷酰胺、泼尼松利妥昔单抗减量FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）利妥昔单抗 苯丁酸氮芥,年龄70岁、或虽70岁但无明显合并症的患者：化学免疫治疗FCRBRPCR（喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗）Obinutuzumab+苯丁酸氮芥,(NCCN指南推荐),伴del(11q)的CLL复发/难治性病例治疗方案,短期缓解（年龄70岁、或虽70岁但无明显合并症）：依鲁替尼(Ibrutinib)Idelalisib+利妥昔单抗化学免疫治疗FCRPCRBR氟达拉滨+阿仑单抗R-CHOPOFAR（
17、奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗）Ofatumumab来那度胺利妥昔单抗*阿仑单抗利妥昔单抗HDMP+利妥昔单抗,年龄70岁患者的短期缓解：依鲁替尼(Ibrutinib)Idelalisib+利妥昔单抗化学免疫治疗减量FCR减量PCR苯达莫司汀利妥昔单抗HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗利妥昔单抗+苯丁酸氮芥Ofatumumab来那度胺利妥昔单抗 阿仑单抗利妥昔单抗利妥昔单抗的剂量密集方案（2B类推荐）,长期缓解：重复一线治疗方案，直至获得短期缓解,造血干细胞移植,由于自体造血干细胞移植疗效并不优于化学免疫治疗，不推荐采用。异基因造血干细胞移植是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主
18、要为老年患者，仅少数适合移植。适应证：氟达拉滨耐药：对嘌呤类似物为基础的治疗失败或治疗后12个月内复发具有p53基因异常的患者伴del(11q)的患者，初始治疗失败或仅获部分缓解Richter转化患者。,疗效标准-1,完全缓解（CR）需要满足以下全部标准无克隆性淋巴细胞增多无可触及的淋巴结肿大无肝脾肿大无全身症状血红蛋白100g/L中性粒细胞绝对值1.5109/L血小板100109/L,疗效标准-2,完全缓解(CRi)，但骨髓象恢复不彻底 与完全缓解（标准）相似，不过有1系血细胞持续性减少,疗效标准-3,部分缓解(PR)需满足以下任意2条标准：克隆性淋巴细胞减少50%多达6个淋巴结的淋巴结大小
19、总和减少50%无新发淋巴结肿大之前淋巴结大小无增加加以下标准之一：血红蛋白100g/L或较基线改善50%中性粒细胞绝对值1.5109/L或较基线改善50%血小板100109/L或较基线改善50%,疗效标准-4,疾病进展（PD）需满足以下任意2条标准（A）：克隆性淋巴细胞较基线升高50%淋巴结大小总和增加50%脾肿大增加50%肝肿大增加50%加以下任意1条标准（B）：中性粒细胞绝对值较基线降低 50%血小板较基线降低50%,疗效标准-5,病情稳定（SD）：无PD+未达到PR疾病进展(PD)：1个A组或 1个B组标准复发：患者达到CR或PR，6个月后PD难治：治疗失败（未获CR或PR）或最后1次化疗后6个月PD微小残留（MRD）：残存白血病细胞10-4,总 结,CLL特指B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病早期CLL患者无需治疗，患者初始治疗应符合治疗指征，复发CLL的治疗指征同初治治疗前需对患者进行全面评估，行FISH检测遗传学异常，以判断预后和指导治疗根据患者是否伴del(17p)或del(11q)，是否一线治疗或复发/难治性病例治疗，指南推荐不同的治疗方案,
