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1、1,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,新型药用辅料产品在口腔崩解片(ODT)技术中的应用,罗盖特公司 杜志永,2,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,内容,口崩片(ODT)产品及市场 ODT技术与功能性辅料 甘露醇及淀粉乳糖复合物在ODT技术中的应用,3,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,口崩片(ODT)定义及特性,放入口腔中能在吞咽之前迅速崩解分散的片剂。(Pharmeuropa,Vol 10,n4,December 1998,p.547)see http:/www.pheur.org,口服给药 无需用水送服 不用咀嚼 在口腔中迅速崩解 便于吞咽、口感良好,
2、4,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,ODT市场情况,上市产品数量及销售额均增长强劲-全球上市的ODT品牌药物和通用名药物已超过200个-ODT产品的年销售额:2006年大于38亿美元；2010年约为80亿美元 自2005年以来，总体年增长率达到20%ODT产品市场增长受到药品生命周期管理的驱动 DDS公司和药用辅料公司持有许多专利技术,5,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,适用于ODT的药物及病症,6,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,快速崩解,口腔崩解片,紧急情况,无水条件,吞咽困难,口感,掩味技术，患者容易接受，良好的用药依从性（老人、儿童）,便于携带
3、、服药和吞咽,常见于老年人及儿童(约占该类人群的40%),快速释药(舌下给药的可能性),7,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,口崩片产品的优势及特点,减少吞咽困难(老人、儿童等)紧急或无水条件下用药需要快速起效的病症(偏头痛)慢性精神疾病，提高依从性,患者,制药企业,专利到期药物：延长专利的新剂型处方药转OTC产品拓宽产品线，树立品牌 及公司形象,8,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,部分ODT上市产品,9,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,ODT上市产品,Claritin RediTabs Loratadine ODT,Catalent(R.P.Scher
4、er)/Schering Plough成分:微粉化氯雷他定(10mg)、柠檬酸、甘露醇、明胶、薄荷香精,10,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,ODT上市产品,Zyprexa Zydis Olazapine ODT，Catalent(R.P.Scherer)/Eli Lilly成分:奥兰扎平(5,10,15,20 mg)、甘露醇、明胶、阿斯巴甜、尼泊金甲酯钠、尼泊金丙酯钠,11,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,ODT上市产品,Remeron Soltab Mirtazapine ODT，Cima Labs/Organon成分:米那普林(15,30 or 45 mg)、
5、甘露醇、阿斯巴甜、柠檬酸、PVPP、MCC、NaHCO3、HPMC、硬脂酸镁、PVP、PMA、淀粉、蔗糖、橙香精,12,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,ODT上市产品,ZOMIG-ZMT zolmitriptan ODT，Cima Labs/AstraZeneca成分:佐米曲普坦(2.5mg)、甘露醇、阿斯巴甜、无水柠檬酸、PVPP、MCC、NaHCO3、硬脂酸镁、微粉硅胶、橙香精,13,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,ODT上市产品,Gaster D Famotidine ODT，Astellas(Yamanouchi)成分:法莫替丁(20mg)、乙基纤维素、Eu
6、dragit NE30D、乙酸甘油酯、甘露醇、阿斯巴甜、薄荷香精、麦芽糖糖浆粉、硬脂酸钙,14,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,ODT上市产品,Takepron OD Lansoprazole ODT，Takeda成分：兰索拉唑(15,30mg)、碳酸镁、甘露醇、L-HPC、HPC、HPMC、滑石粉、Eudragit L30D-55、Eudragit NE30D、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、吐温80、氧化铁红、MCC、PVPP、无水柠檬酸、阿斯巴甜、硬脂酸镁,15,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,ODT技术与功能性辅料-甘露醇,Orasolv,Durasolv,W
7、owtab,Flash dose,Zydis,LYOC,16,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,甘露醇是ODT产品中应用最广泛的辅料:亲水性较低:崩解过程水分直接作用于崩解剂，不与崩解剂竞争水分清淡的甜味，略有清凉感，片剂崩解后呈乳脂状口感片剂于口腔内崩解后最终可完全溶解 化学稳定性好，无吸湿性作为多功能性辅料，可满足多种ODT工艺过程的要求,ODT技术与功能性辅料-甘露醇,17,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,甘露醇的吸湿稳定性,18,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,甘露醇的感官特性,0,20,40,60,80,100,蔗糖,木糖醇,麦芽糖醇,山梨醇,
8、甘露醇,山梨醇,木糖醇,麦芽糖醇,甘露醇,37,30,20,10,0,温度降低(),多元醇的甜度,凉爽效应,甜度（%）,19,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,不同规格甘露醇在水中的溶解速率,PEARLITOL 200 SD 5 s 喷雾干燥直压甘露醇PEARLITOL 160 C 35 s 结晶甘露醇PEARLITOL 400 DC 100 s 熔融制粒直压甘露醇(5 g powder of 100 to 200 m in 150 g water at 20),20,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,甘露醇溶解过程的特点,起始阶段（0时间），甘露醇润湿性差（接触角90
9、），溶解速度较慢,溶解过程开始后，甘露醇润湿性增强（3.5s后接触角=71），溶解速度变快,不与崩解剂竞争水份，同时能快速溶于少量水中甘露醇溶解过程粘度低，有利于水份快速渗透至片芯,21,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,水份向片芯渗透的影响因素,V:液体向多孔固体内渗透的速率r:固体微孔的半径(m):液体的表面张力(mN/m):液体/固体接触角()K:微孔的形状因子:液体粘度(mPa.s),WASHBURN方程：,22,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,口崩片的吸湿崩解-芯吸效应测试,1ml water,20,Digidrop GBX Goniometer,23,20
10、11国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,口崩片的吸湿崩解-芯吸效应测试,*=润湿角；WP=水分渗透至片芯的量,24,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,直接压片工艺ODT的崩解机理,25,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,甘露醇在ODT技术中的应用,PEARLITOL 110 C,160 C 结晶甘露醇PEARLITOL 25 C,50 C,160 C 结晶甘露醇PEARLITOL 100 SD,200 SD 喷雾干燥直压甘露醇颗粒,冻干工艺ODT(LYOC),直接压片工艺ODT,湿法制粒或模制法工艺ODT,26,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,甘露醇在O
11、DT技术中的应用,PEARLITOL 300 DC,400 DC,500 DC 熔融制粒直压甘露醇颗粒PEARLITOL FLASH 甘露醇淀粉复合物颗粒,含有掩味颗粒的直压工艺ODT,无需超级崩解剂的直压工艺ODT对湿度敏感的ODT处方,27,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,采用不同直压辅料和超级崩解剂的ODT空白处方,*各直压辅料的片剂处方中分别加入交联聚维酮，羧甲基淀粉钠GLYCOLYS 和交联羧甲基纤维素钠作为超级崩解剂。,28,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,ODT体外崩解时间测定结果（EP方法）,29,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,ODT
12、口腔内崩解时间及感官评价,30,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,ODT体外及口腔内崩解时间测定结果对比,31,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,不同直压辅料制备口崩片的结果分析,PVPP GLYCOLYS Croscarmellose Sodium,32,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,Pearlitol FLASH甘露醇淀粉复合物,PEARLITOL FLASH,33,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,Pearlitol FLASH甘露醇淀粉复合物,Co-processed,mannitol,Starch,Direct Compressio
13、n,34,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,Pearlitol FLASH粉体特性,Indicative values;Hosokawa and Pharmacopoeia funnel test.,35,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,Pearlitol FLASH 粉体特性,Indicative values;Beckman Coulter Laser Particle size analyser.,36,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,Pearlitol FLASH片剂润湿性及吸水性研究,37,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,Pear
14、litol FLASH在ODT处方中的应用,*In vivo disintegration time was measured by a panel of 8 people.,38,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,Pearlitol FLASH用于杜仲提取物ODT处方,*EUDRAGIT EPO掩味包衣的含有杜仲提取物的微丸(聚合物EUDRAGIT EPO包衣增重15%)丸芯材料:CelphereTM CP-102 微晶纤维素丸芯 杜仲提取物含量:12.8g/100g 微丸,39,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,片剂性质及结果评价:-口感良好，无苦味和沙砾感-无需加
15、入超级崩解剂即可快速崩解-片剂机械强度好，脆碎度低-直接压片工艺，易于放大生产,Pearlitol FLASH用于杜仲提取物ODT处方,40,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,Pearlitol FLASH用于杜仲提取物ODT处方,杜仲提取物掩味微丸 杜仲提取物ODT片剂,41,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,STARLAC淀粉乳糖复合物,由优化的专利工艺进行生产 喷雾制粒工艺形成下述组成的 复合物颗粒-15%特白玉米淀粉*-85%一水乳糖,15%玉米淀粉作为崩解剂优化崩解性能,*非转基因玉米淀粉,42,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,STARLAC淀粉
16、乳糖复合物,STARLAC 颗粒结构:,淀粉颗粒,-一水乳糖晶体,无定形乳糖,淀粉颗粒紧密包裹/嵌合在乳糖中优异的崩解特性低脆碎性,-一水乳糖使颗粒具有很低的吸湿性,43,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,STARLAC淀粉乳糖复合物,-快速崩解-无需加入超级崩解剂,+3%羧甲基淀粉钠,未加崩解剂的StarLac片剂,+3%交联羧甲基纤维素钠,+3%交联聚维酮,44,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,乙酰半胱氨酸ODT处方,*Acetylcysteine 400 Goodrich,45,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,乙酰半胱氨酸ODT处方,片剂性质及结果
17、评价:-令人愉悦的乳脂状口感-无需加入超级崩解剂即可快速崩解-片剂可压性良好-直接压片工艺,46,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,对乙酰氨基酚ODT处方,47,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,对乙酰氨基酚ODT处方,片剂性质:,48,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,ODT崩解测定方法-INSTRON物性测试仪,通过直径5mm金属探头向干燥的片面施加3N压力 向片剂与金属圈间的环隙加入2ml水，测定200s内探头受力情况,向片面施加3N压力,加入2ml水,49,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,ODT体外崩解测定,50,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,ODT体内与体外崩解时间测定的相关性,51,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,ODT体内与体外崩解时间测定的相关性,52,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,ODT体内与体外崩解时间测定的相关性,53,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,ODT体内与体外崩解时间测定的相关性,54,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,Thank you!,
