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1、10.03.2023,1,内 容,医疗器械生产质量管理规范（试行）相关法规中关于洁净室（区）的内容比较 洁净室（区）的测试/维护及验证,10.03.2023,2,Shanghai training 4/8/2010,2,D=设计M=维护,日常“无菌保证”,无菌生产时需要介质灌装试验,无菌生产线D/M,偏差处理/环境趋势控制,消毒程序操作,QA/QC,厂房设施D/M,流程人流物流布局,人员,空调净化系统/公用系统,10.03.2023,3,无菌医疗器械实施细则第三章 资源管理,12条13条14条15条16条17条20条,10.03.2023,4,无菌医疗器械检查评定标准（试行）,11011602
2、17012005,10.03.2023,5,医疗器械的质量管理规范无菌医疗器械的专用要求,为了最大程度的降低污染，无菌医疗器械生产企业首先要有整洁、卫生的生产环境。环境不好不仅不能确保无菌医疗器械的质量，同时也会造成净化系统成本的增加。无菌医疗器械生产企业的加工厂要选择在卫生条件好、空气清新、大气含尘、含菌浓度低、无有害气体、自然环境好的地区建设。如农村、城市远郊等，不宜选择在有严重空气污染的城市工业区。特别是加工厂的周围不能有严重的空气和水等的污染源。厂址还应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、贮仓、堆场等严重空气污染、水质污染、振动或噪声干扰的区域。考虑到厂区总
3、平面布置的可能性以及厂区围墙或厂内绿化的阻尘作用等因素，洁净厂房与主要交通干道之间的距离不宜小于50米。,10.03.2023,6,厂区内的环境,厂区的地面、路面及运输等不要对无菌医疗器械的生产造成污染。厂区内主要道路要宽畅，路面平整，并选择不易起尘的材料建造。厂区的布局要合理，行政区、生活区和辅助区不能对生产区有不良影响，人流、物流设置合理。洁净室（区）周围要清洁、整齐。要尽量减少露土面积，扩大绿地面积。因为绿化有良好的吸尘、阻尘作用，且绿化宜以种植草坪为主，种植对大气含尘、含菌浓度不产生有害影响的林木，宜种植枝叶茂盛的常绿树种，但不宜种花和产生花絮、绒毛、粉尘等对大气有不良影响的树种。,1
4、0.03.2023,7,洁净级别的设置,无菌医疗器械生产洁净室（区）的洁净度等级，按洁净室（区）空气中的含尘浓度和含菌量，分为四个等级：100级、10，000级、100，000级、300，000级。,10.03.2023,8,空气过滤和送风系统,空气净化调节系统向洁净室（区）输送洁净空气，以控制和调节洁净室（区）内的温度、湿度、新鲜空气量、静压差、尘埃数、菌落数等环境参数。各级别洁净度的空气净化处理一般应采取初效、中效、高效过滤器三级过滤。独立的洁净车间应采用集中式中央净化空气调节系统。空气净化调节系统设计时应合理合理布置送风口和回风口。凡工艺过程中产生大量有害物质或气体的生产工序不应利用回风
5、，还应设局部排风装置，排风装置应有防倒灌措施，如中效过滤排风机组。送风、回风和排风的启闭应联锁，系统的开启程序为先开送风，再开回风和排风机，关闭时联锁程序应相反。回风口必须有初效过滤器，以防止在关闭风机时，外界空气中的尘埃倒灌入洁净室（区）。初、中效过滤器的滤材应视情况定期清洗，晾于后可重复使用；高效过滤器如发现风速降至最低限，经清洗或更换初、中效过滤器后风速仍不能提高，或出现无法修补的渗漏应予以更换。,10.03.2023,9,气流组织,洁净室（区）的气流应满足洁净度和人体健康的要求，如关键工作操作点应位于洁净空气流的上风侧，对散发有害物质的工作点，人的头部应避免在其空气流正对的下风侧。应使
6、洁净室（区）气流流向单一。非单向流洁净室内设置操作台时，其位置应远离回风口。产品也不应摆放在回风口附近，因为回风口处的洁净度比较差。回风口应均匀布置在洁净室（区）的下部，高度应低于工作台面。洁净室（区）内有局部排风装置时，其位置应设在工作室气流的下风侧，以免气流短路。,10.03.2023,10,工艺布局,工艺流程和洁净度 器具清洗洁具中间存放物料传递压差梯度正文工艺布局0426.doc,10.03.2023,11,HVAC的布局原则,洁净房间一般被设计程有特殊目的地功能性单元。一个正确设计的洁净房间是由容易清洁和消毒的材料制成的。好的设计的样本的特征包括无缝、楼板与墙的接口应该圆滑。楼板、墙
7、体、天花板应该平滑、坚硬的表面可以清洗。天花板和HEPA过滤器的层应该被设计成能够保护无菌物料不被污染。洁净房间而且应该不含有不必要的装置和固定设备，物料。处理设备和系统应该装有消毒装置和阀门。一致认为，地漏不应该出现在无菌房间内。如果可行，设备应该被设计能够灭菌。为了改善灭菌，安装简单应该也是重要的考量。关于洁净房间的环境的设备设计的影响也应涉及。积聚微粒的平面和凹凸物都应该避免。在严格区域，设备不应该阻隔气流。改变控制系统应该涉及由空气处理系统或设备的关闭而引起的非典型性环境，也应涉及建筑活动在设备控制上的影响。,10.03.2023,12,HVAC的布局原则,房间完整性很关键时，应最小化
8、设备与建筑材料/涂料的接触面。当不能避免时，设备的位置应保证可以从设备四周轻易接触设备，以方面设备在密封房间内安装，清洁和保养。如可能，功能分布和管道应位于洁净室外，设置在邻近独立多样房内以便于保养维修。设备可交换性也应和日常/长期保养/替换问题一起被说明，如可能应将接触要求也加入设计中。,10.03.2023,13,HVAC的布局原则,建筑内部的一般管道和功能分布应通过水平和垂直分布区分配阐明。HVAC产生的气流模式应与设备布局比较，确保不符合要求的乱流或死角在关键区内不存在，且气流应位于产品接触面可能被污染的区域。隔断隔离技术的采用会严重影响隔断隔离装置内物流以及人员的接近在无菌中心区应避
9、免平坦表面，以防止对层流造成不必要的干扰。无菌加工区不允许有水槽,10.03.2023,14,生产环境的污染,与生产环境质量相关的微粒污染 微生物的污染途径通常有4种：A：自身污染由于患者或工作人员自身带菌而污染B：接触污染由于和非完全无菌的用具，器械和人的接触而污染C：空气污染由于空气中所含细菌的沉降、附着或被吸入而污染D：其他污染由于昆虫等其他因素而污染细菌还可能产生毒性物质、色素等代谢产物,10.03.2023,15,污染源,10.03.2023,16,空气净化的主要过程,空气净化主要的过程一是利用过滤器有效地控制送入室内的全部空气的洁净度，由于细菌都会依附在微粒上，微粒过滤同时也滤掉了
10、细菌；二是利用合理的气流组织排除已经发生的污染，由送风口送入洁净空气，使室内产生的微粒和细菌被洁净空气稀释后强迫其由回风口进入系统的回风管路，在空调设备的混合段和从室外引入的经过过滤的新风混合，再经过进一步过滤后又进入室内，通过反复的循环就可以把污染控制在一个稳定的水平上，这个水平就应该低于相应的洁净度级别；三是通过调整，使不同级别洁净室室内的空气静压大于5帕（包括与非洁净区），与室外大气大于10帕，防止外界污染或交叉污染从门或各种缝隙部位侵入室内。,10.03.2023,17,嵌套生产区（壳式屏障系统）,10.03.2023,18,生产流程图,10.03.2023,19,洁净室的概念,洁净室
11、不仅仅限于“洁净”，而是一个对换气次数、静压差、温度、湿度、照度等都有要求的综合体。洁净室是空气的洁净度达到一定级别的可供人活动的空间，其功能是控制微粒的污染。对于洁净室的质量来说，设计、施工和运行管理各占三分之一。,10.03.2023,20,关于换气次数-设计,620次/h（Grade D）2040次/h（Grade C）4060次/h（Grade B）气流流速和气流流型一样重要ISPE HVAC设计原则（2009）,10.03.2023,21,缓冲间Airlock气闸3种方式,Cascade-一级一级的压力传递1015 Pa两边联合计算Bubble两边正压3倍Sink两边负压4倍,10.
12、03.2023,22,法规,医疗器械管理条例医疗器械生产质量管理规范（试行）医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（试行）医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械实施细则（试行）其他相关规章,10.03.2023,23,洁净室的基本要求,HVAC系统工程、工艺布局和相关维护设施应遵循物料和产品发生任何污染的危险度降至最低的原则。当生产技术不能保证生产不受污染或不能有效排除污染时，该生产区域的洁净级别应在条件许可的前提下提高生产控制区应为密闭空间，具备粗效过滤的集中送风系统，内表面应平整光滑，无颗粒物脱落，墙面和地面能耐受清洗和消毒，以减少灰尘的积聚。应使用现行的设计和安装标准,10.03.
13、2023,24,对洁净室（区）测试的规定,换气次数（截面平均风速）温度相对湿度静压差悬浮粒子浮游菌沉降菌噪声照度,10.03.2023,25,以悬浮粒子为例与国际标准比较,动态与静态分级数值对核心区的控制,10.03.2023,26,ISO/TC209 14644.1,10.03.2023,27,以浮游菌为例与国际标准比较,10.03.2023,28,以沉降菌为例与国际标准比较,10.03.2023,29,以换气次数、压差为例比较,换气次数静压差关于测试状态,10.03.2023,30,洁净室（区）的分类举例,首先应布局合理、质量可控其次应重视HVAC系统的功能协调(1)洁净送风机组：三级过滤
14、、去湿增湿、空气调节等装置等。系统的新风量为总送风量的1030，一般人均新风占有量为40m3，干净机组送风量设计的换气次数应大于验收标准，机组功能是处理新风和回风；(2)送回风管路：管道、调节筏、防火阀，有的装有消声装置等，功能是输送较为洁净的空气；(3)洁净室的布局按最低污染原则，主要是明确生产工艺流程、明确人流物流和气流走向、预测若达到设计指标后的净化系统运转产生的后果，然后确定最终格局。,10.03.2023,31,分类举例,举例不同类型生产企业的洁净区布置洁净室的检测,10.03.2023,32,举例：100级洁净室,10.03.2023,33,洁净室（区）的测试方法,测试人员测试仪器
15、测试方法JGJ 7190 GB 1629216294 GB 50073-2001洁净厂房设计规范.pdfISO_14644-3-20051.pdf注意事项,10.03.2023,34,测试方法,测试顺序温度,相对湿度的影响换气次数/风速的影响静压差的影响气流组织与自净时间对测试的影响测试数据的处理,10.03.2023,35,洁净室的控制参数,1 悬浮粒子和微生物：主要影响产品纯度、交叉污染和无菌程度2 温度和相对湿度：主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条件、由操作舒适度带来的对产品质量的影响3 换气次数：影响洁净度和人员舒适度4 工作面截面风速：影响洁净度和人员舒适度5 静压差：影响洁净度6
16、照度：影响产品的工艺条件7 噪声：影响人员舒适度8 新风量：影响人员舒适度9 自净时间：代表系统的“恢复能力”,10.03.2023,36,静压差,作用：从理论上讲，有二个作用：A：在门窗关闭的情况下，防止洁净室外的污染由缝隙掺入洁净室内；B：在门开启时，保证有足够的气流向外流动，尽量削减由开门动作和人的进入瞬时带进来的气流量，并在以后门开启状态下，保证气流方向是向外的，以便把带入的污染减小到最低程度。,10.03.2023,37,可能存在的问题,压差的测试应在所有的门都关闭的条件下，由高压向低压、由平面布置上与外界最远的里间房间开始，依次向外测试；有孔洞相通的不同等级相邻的洁净室（区），其洞
17、口处宜有合理的气流流向等等关于“烟雾”测试 国际标准中提到的“气流流型”测试,10.03.2023,38,压力梯度示例,10.03.2023,39,关于悬浮粒子测试时的采样点布置,最小采样点数目的确定采样次数采样量采样点布置的置信上限biofilm.wmv,10.03.2023,40,浮游菌测试,测试前应检查采样器培养皿等消毒气流速度和采样时间,10.03.2023,41,沉降菌测试,测试前的检查采样的步骤真菌的采样,10.03.2023,42,检测结果的评价,检测数据的采集温度、相对湿度：采用温度、湿度计在洁净室中心位置，系统至少稳定运行一段时间后读出数值并记录静压差：采用微压差计，在系统风
18、量平衡，运行稳定时测量，测量时所有的门应该关闭,10.03.2023,43,检测结果的评价,换气次数：换气次数由送风量换算而得 对于非单向流洁净室，使用风量表直接测量，直接读出送风量值（m3/h），并根据各洁净室送风量值(m3/h)换算出换气次数。也可用风速仪测量，测点数不应少于10点，按平均风速计算送风量值，然后换算出换气次数。层流风速：采用风速仪，在工作面上测量，读出数值，算出平均值,10.03.2023,44,检测结果的评价,尘粒最大允许数：现场检测人员：2人，测点高度距地面0.8米，测点布置按 GB/T 16292，一般为均匀布置，多于5点可以分层；每测点采样次数不少于12次。数据计算
19、结果评价,10.03.2023,45,检测结果的评价,浮游菌：现场检测人员：2人，测点高度距地面0.8米，测点布置按GB/T16293标准，一般为均匀布置，多于5点可以分层；每测点采样次数不少于1次。经3035培养不小于48小时后计数。沉降菌：现场检测人员：2人，测点高度距地面0.81.5米，测点布置按GB/T16294标准，一般为均匀布置，多于5点可以分层；每测点采样次数不少于1次。经3035培养不小于48小时后计数。可考虑真菌的测试（沙堡劳氏琼脂）,10.03.2023,46,检测结果的评价,检测数据经过整理后，可以与标准值比较后得出结论。检测时应做好记录，记录包含足够的信息。标题、记录的
20、唯一性标识（如编号等）、工序或洁净室名称、检测日期、采用标准、采用仪器名称及编号、检测项目、检测数据及其计算、签名等,10.03.2023,47,维护及验证,微生物的控制人员以及管理良好的规范以及执行,10.03.2023,48,人员的管理,有能力，有资格，有经验数量充分组织机构完善、关键岗位人员配备合理生产，工程，维护，保洁等部门所有员工的培训：洁净厂房，卫生学，微生物学以及行为的基本培训制订健康规定，行为规范，服装规则控制人员到最小量，出入控制,10.03.2023,49,人体是微生物和颗粒污染的主要来源,颗粒无处不在 人眼可见最小颗粒为30微米坐着不动能产生100,000个颗粒行走能产生
21、5,000,000个颗粒跑动能产生15,000,000个颗粒微生物在空气和人体内外表面包括细菌、病毒、霉菌和酵母人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习惯的不通因人而异,10.03.2023,50,微生物污染难以察觉的污染源,一个字母“D”的发音可产生30个颗粒（=5um）一个字母“P”的发音可产生100个颗粒（=5um）说话1分钟可产生15,000-20,000个颗粒（=5um）咳嗽可产生700,000-20,000个颗粒（=5um）打喷嚏可产生1,400,000-20,000个颗粒（=5um）,10.03.2023,51,进入洁净室的程序（换鞋、更衣和洗手）,10.03.2023,52,
22、人员,只有通过穿衣验证和相关质量要求的人员才能进入无菌灌装区域 无菌衣应该覆盖所有的皮肤和毛发（面罩，兜篷，手套，洁净房穿的靴子）,10.03.2023,53,好的无菌操作实例,接触无菌物料时只能用无菌的工具（例如：镊子）动作缓慢，从容不迫保持良好的穿衣规范,NO,10.03.2023,54,洗手,10.03.2023,55,启动限和报警限,对于微生物测试的取样频次，如果出现下列情况应考虑修改，在评估以下情况后，也应确定其它项目的测试频次：连续超过报警限和启动限；停工时间比预计延长；关键区域内发现有传染的试剂；在生产期间，空气净化系统进行任何重大的维修；环境设施的限制引起工艺的改变；日常操作记
23、录反映出倾向性的数据；净化和消毒规程的改变；引起生物污染的事故等,10.03.2023,56,适宜的清洁消毒和检查,建议采用LPH st 和Vesphene st 等酚类的杀菌剂轮换使用（如每3个月轮换一种杀菌剂）设备可以用calagon foam 140喷剂进行消毒，定期对墙面、工作台面等进行杀灭孢子的消毒使用工具使用于墙面、椅子及工作面的灭菌。其方法同一般的无菌室灭菌剂擦拭法，但使用无纤维脱落（非纯棉的）的抹布或海绵使用于地面时则可用棉质抹布擦洗时最好能设法尽快从室内将潮气移走（可以打开空调系统）使用的稀释容器是能用蒸汽事先消毒的,10.03.2023,57,适宜的清洁消毒和检查,使用注意
24、事项从较重要的，洁净处向外或比较不干净处顺序擦拭为了避免一经擦过的地方再次受到污染，擦拭时应始终朝着一边方向擦拭，而不要在同一位置上来回擦必要时使用两个桶，一个盛灭菌剂，另一个则用于挤干抹布，防止抹布对灭菌剂的污染为了安全，所有的容器上均应明确标明内容物擦拭人员应戴上无菌手套,10.03.2023,58,测试中悬浮粒子与细菌的对比,对于控制微生物污染来说，了解微生物的污染途径是必要的。微生物的污染通常有4种途径：自身污染、接触污染、空气污染、其它污染。对于自身污染、接触污染、其它污染均可通过严格管理来控制，而空气污染是由空气净化系统带来的。在无菌医疗器具生产管理规范中所涉及的空气净化系统的悬浮
25、粒子是0.5um和5um粒径的粒子。生物粒子因其生物特异性只能附着于37um以上粒径的粒子上生存，即大气菌的效率等价直径为5um。我们的5um记数方法是以5um为底线将粒径比它大的粒子全部记录下来，通常5um以上粒子的多少直接影响到生物粒子的附着量。下面对301间洁净室作了个统计,10.03.2023,59,数据统计,10.03.2023,60,洁净室的使用和清洁,10.03.2023,61,V Model 验证,User Requirementi.e.What,Functional Designi.e.How in concept,Detail Designi.e.How to make,I
26、nstallationQualification,OperationalQualification,PerformanceQualification,PQ Test Plan,OQ Test Plan,IQ Test Plan,Implementation,(inc.PDI),(inc.FAT),Impact Assessment,Design Development,Design Development,10.03.2023,62,验证的历史和价值,生产过程或中间控制系统的不恰当，对工艺控制指标、程序缺乏合理评价及测试数据。缺乏对水、空气及表面的辅助工序、规格指标和检测数据的监测1976年，
27、FDA提出修改GMP的有关规定，详细提出设备和过程 如何设计、制造和测试。首先从灭菌步骤开始：湿热和干热消毒、环氧乙烷消毒、除热原工艺、SIP（在线灭菌）和过滤。开始使用验证、规程和认证等术语大多数公司对验证的努力是防御性的，一开始对于国家规范的要求是被动的随着验证的积累和验证本身的价值体现，验证变成自觉的行为，和执行规章制度一样。,10.03.2023,63,系统验证的测试项目,气溶胶对的检漏.气溶胶.wmv自净时间恢复测试气流流型.气流方向.mov.康乐宝62.mpg动态的重现性核心区的控制换气次数粒子微生物压力梯度等微生物增加Contact PlateSwab等其他常规项目的测试验证评价再验证ISO 14644.2等风险管理FMEA等FMEA_utilization_and_conduct_procedure_in,10.03.2023,64,HVAC系统的验证步骤,常规的验证工作有以下几个步骤；1，设立验证的组织机构（验证小组等）；2，制定验证计划，确定所需的设备、系统、过程和时间表；3，制定验证方案，必须确定为达到预期目的的具有可操作性的验证方法；包括验证目的、适用范围、系统或设备、验证方法、可接受标准、实施步骤等4，按照验证方案实施；5，收集验证数据出具验证报告，包括验证结果、验证评价和建议，再验证周期等。,10.03.2023,65,结束语,
