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1、时辰药理学与临床合理用药,2,吗啡15：00 给药镇痛作用最弱 21：00 给药镇痛作用最强。赛赓定抗组胺作用在7：00给药，疗 效可持续1517h，19：00给药则只能维持68h。,给药时间与疗效有密切关系,3,哌替啶早晨6：00肌注，比晚上18：0023：00肌注的药物吸收率高出3.5倍。6：00肌注药物的半衰期为6.46h1.97h、总清除率为605236ml/min。18:0023:00肌注药物的半衰期为3.46h0.8h、总清除率为1029226ml/min。,药物动力学随“生物节律”发生周期性变化,4,消炎痛19：00服药的达峰时间比7：00服药的达峰时间延长40。青霉素皮试每日节
2、律为，阳性反应率在7：0011：00最低，23：00最高。胰岛素糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00左右，若此时给予最低用量，可获得满意的疗效。强心甙心脏病人对强心甙的敏感性以4：00时为最高，比其他时间用药高出40倍。,药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化,什么是时辰药理学这个概念什么时候提出的?对医/药学有什么指导意义?怎么指导临床合理用药?,Question,概 述,时辰药理学又称为时间药理学20世纪50年代开始研究的一门边缘学科70年代-医学界所重视近20年来,研究比较活跃,并得到迅速发展,一、发展史,二、ChP 概 念,时辰药理学(Chronopharmacology,ChP)
3、又称时间药理学?,?,药物,机体,机体的各种机能活动、生长繁殖及某些细微的形态结构，随着时间推移而出现的有规律性的改变.,生物节律/生物周期,研究药物和机体内源性 生物节律关系的科学,?,Question1.什么是生物节律？2.有哪些形式?3.生物节律怎么影响药物作用?,2.生物节律或生物周期概 念,1.概念 机体的某些机能活动 生长繁殖 细微的形态结构,规律性变化,2.生物节律的形式,长时程节律（如月经周期）中时程节律（24小时昼夜节律）短时程节律（如心跳、呼吸节律）近年节律性：冬眠、洄游、迁徙,生物钟中枢：下丘脑的视交叉上核（SCN）,9,光刺激信息是形成昼夜节律的最主要外部条件 外界光刺
4、激信号如何传到生物中枢 视网膜-下丘脑-视交叉上核；不同于经典的 视觉通路（视网膜-视神经-皮层通路）,生物钟特点,10,谷氨酸（glutamate,Glu）是RHT的主要神经递质生物节律的内源性特征人和动物处在完全黑暗的环境中，24小时节律仍然存在，但节律时相逐渐漂移.,生物钟特点,11,常见的昼夜节律,睡眠觉醒的昼夜节律体温、血压和心率的昼夜节律：体温、心率：昼夜节律和睡眠觉醒节律同步，白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低，心率较慢。血压：收缩压和舒张压昼高夜低；平均动脉压也有相同的节律。,12,常见的昼夜节律,单胺类递质的昼夜节律：脑内5-HT含量昼期高于夜期；血浆和脑内
5、色苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好相反；鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素峰值都出现在夜间。,13,血液，尿液、唾液成分的昼夜节律血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低而胰高血糖素浓度在明期较高；游离脂肪酸含量在明期较高；血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；,14,血液，尿液、唾液成分的昼夜节律总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点，尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点；尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:008:00，而峰值在正午到傍晚。,15,内分泌具有昼夜节律各种激素的合成和分泌都有一定的节律，大多有昼夜节律。人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前
6、最少，清晨觉醒后达到峰值；人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉醒时。,16,1.不同形式的生物节律对疾病的发生发展及转归有影响否?怎么影响?2.生物节律对药物作用有影响否?什么影响?,Question,生物节律,影响,3.生物节律、机体功能、药物作用的关系,疾病的发生、发展及转归,人体生理功能,胆汁分泌高峰夜晚,心肌缺血上午612时最明显,心源性猝死与心肌梗死最易发生在?,COX活性凌晨最高,Question1.不同时间给药，其疗效存在差异？2.不同时间给药,药物吸收分布代谢排泄有影响否?,胆绞痛峰值?,风湿性关节痛峰值?,上午711时,夜晚,凌晨,Summary,药物,CPh,疾病发生、
7、发展及转归,人体生理机能,药动学药效学不良反应,生物节律,Question CPh的意义？CPh的研究内容？,1.根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动人体积极的抗病因素，使药物治疗适应机体节律,时辰药理学对医药学的指导意义,发挥最佳疗效避免或减少不良反应诱导紊乱的人体节律恢复正常,2.为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据,3.为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制 提供依据,时辰药理学的主要研究内容,时辰药动学（chronopharmacokinetics）机体的生物节律对药物体内过程的影响时辰药效学（chronopharmacodynamics）研究药物在机体生物节律的影响下对机体的
8、作 用，即时辰药效学。,药物理化性质、生物膜面积与结构胃酸分泌、胃液pH值胃肠道血流量胃肠蠕动、胃排空,节律性,一、机体节律性对药物吸收的影响,时辰药动学,口服,影响药物吸收因素,细胞膜两侧浓度差药物脂溶性药物解离度,胃酸上午10开始分泌 晚上10点高峰饭后增加,Question 不同时间给药,吸收不同?,多数脂溶性药物一般清晨吸收比傍晚为佳,保持疗效：？,早上Tmax晚上Tmax早上Cmax晚上Cmax,机体节律性影响药物吸收,晚上酌情加量,水溶性药物受胃肠pH影响较大，不遵守以上规律,其它给药途径亦存在药物吸收的时辰差异如：哌替啶 6:0010:00 吸收差 18:3023:00 吸收好（
9、3.5倍）吗 啡 15:00 吸收最差，效果最弱,21:00 吸收最好，效果最好,Tmax 早,Cmax 早,Tmax 晚,Cmax 晚,早晨服用较晚上服用Cmax升高，tmax缩短的倾向,机体节律性影响药物吸收,Summary 不同时间点或时间段给药，药物Tmax、Cmax和AUC不同，产生的药效亦就不同。,二、机体昼夜节律对药物分布的影响,Question影响药物分布的因素有哪些?,药物与血浆蛋白的结合组织器官的血流量体液pH值及药物的解离度药物与组织的亲和力体内屏障,昼夜节律性,二、机体昼夜节律对药物分布的影响,峰值-16:00 峰值-8:00谷值-4:00 谷值-4:00,血浆蛋白含量
10、及其生物活性具有昼夜节律,血浆游离药物浓度,血浆蛋白含量及生物活性,血浆蛋白结合率,上午高夜间低,下午高夜间低,？,？,健康成人 老年人,血浆蛋白结合率高的药物，药物动、药效学可能产生节律性,机体昼夜节律对药物分布的影响,结合率80%，表观分布容积小的药物，血浆蛋白结合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果,Question1.根据药物与血浆蛋白结合特点及时辰药理学的观点，分析血浆蛋白结合率80%，Vd低的药物在什么时间用药可降低其毒性?2.肝肾功能明显减弱的患者,除了减量用药,是否需要注意给药时间?,一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低，游离浓度-白天低，夜间高,地西泮口服给药与注射给药的
11、药动学时辰变化,29,地西泮,口服给药：早9：00 Cmax升高，tmax缩短，t1/2和AUC无变化静脉注射给药：早9：00给药，4h内血中总浓度高于晚间给药，血浆蛋白结合率也高,三、机体节律对药物代谢的影响,肝药酶活性,肝血流量,药物在肝代谢,昼夜节律,人肝血流量8:00时最高,14:00最低,主要经肝血流量消除的水溶性药物-血浆清除率早晨较高,大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性14:00最低-给药诱导大鼠睡眠时间最长22:00最高-诱导大鼠睡眠时间最短,人体代谢磺胺类肝药酶活性16:00高；4:00、14:00、20:00很低人体代谢aspirin肝药酶活性6:00低，1822:00高,早上给
12、予水溶性药,首关消除?生物利用度?,四、机体节律性对药物排泄的影响,昼夜节律,肾血流量肾小球滤过率尿液pH值,肾排泄率昼夜节律,肾功能,(生物活动期:好),肾功能昼夜节律-影响亲水性药物肾排泄 生物活动期-亲水性药物的肾排泄较快,反映,尿液pH值节律性对药物排泄的影响 夜间或早晨尿液pH值低-碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率高 白天尿pH值高-碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率低,机体节律性对药物排泄的影响,Question酸性药物在什么时间用药更易发生中毒？为什么?(原因口服吸收多(pH值低)游离药物浓度高经肾小管重吸收多),酸性尿(夜间或清晨),碱性尿(白天),苯丙胺,苯丙胺,激素类抗哮喘药物治疗胃
13、肠病药非甾体抗炎药免疫抑制剂鸦片制剂治疗精神病的药物,近年来时辰药动学研究中涉及的药物,化疗药抗生素抗癌药心血管系统的药物强心苷类抗心绞痛药高血压药 受体阻断药 钙通道拮抗剂 有机硝酸盐 ACEI,时辰药效学,机体的生物节律,药物吸收、分布、代谢及排泄的时辰差异,剂型/剂量/给药途径/批号相同,同一药物给药时间不同,时辰药效学,药效明显不同,时辰药动学,Question:时辰药理学与传统的量效关系有什么区别？,传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比,洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高40倍普萘洛尔：14:00用药作用最明显（Cmax和AUC最高）青霉素皮试：反应峰值23:32,例 夜间和白
14、天服用同剂量的洋地黄类药物 机体对药物的敏感性：夜间白天的40倍 14:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降最明显 2:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降微弱,时辰药效学,青霉素皮试阳性反应率在700 1100最低 2300-最高降脂药HMG-COA还原酶抑制剂晚上应用效果好,胆固醇合成主要在夜间合成，因此晚间给药作用强,哮喘-夜间发作黎明前加重 晚上服用氨茶碱或-受体激动药更有利抗胃溃疡药H2受体阻断药-晚上服用原发性高血压患者-早上服用抗高血压药继发性高血压患者-晚上服用抗高血压药NSAIDs治疗风湿性疾病-晚上用药最合适,时辰药效学,茶碱：支气管哮喘多夜间发作，受肾上腺素、组胺等影响，缓释剂晚
15、间给药优于一日两次给药,药物毒性的昼夜节律,药物急性毒性的昼夜节律尼可刹米皮下注射小鼠LD50 14:00给药死亡率67%，2:00给药死亡率33%小鼠注射氨茶碱LD50 12:00用药死亡率63%，16:00给药死亡率75%，24:004:00给药死亡率仅10%;药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律 庆大霉素200 mg/kg 大剂量给药后，测定30天内动 物体重下降率，白昼给药动物体重下降率夜间,时辰药理学的临床应用,一、糖皮质激素(GCs)类药 GCs分泌具有明显的昼夜节律 峰值 早晨7:008:00 谷值 午夜0:00长期就GC激素治疗 每日晨和隔晨给药，对垂体促肾 上腺皮质的抑制程度
16、最轻,二、心血管系统类药物,正常人血压 明显的昼夜节律性,为双峰一谷型即清晨起床后迅速上升 8 10-高峰或（9-11点）1618-高峰，从18点起呈缓慢下降趋势次日凌晨23时最低,1.降血压药,血压-双峰一谷型,原发性高血压患者,特别是老年患者,这种“日高夜低”更为显著,有明显的低谷与高峰,降血压药,Question 1.白天和夜间哪个时间易发生出血性卒中,哪个 时间易发生缺血性卒中（脑血栓）?2.根据高血压的用药原则，你认为对原发性高血压，应在何时应用降压药最好？为什么？,如:尼群地平片 1片tid改为2片,清晨觉醒后顿服.卡托普利(开搏通)清晨一次顿服2片效果好。,降血压药,大多数原发性
17、高血压患者采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午14:00时再加服1片。,降血压药应用方案,Question抗高血压药采用每天清晨一次顿服,其目的是什么?,心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和西地兰等 药物的敏感性以凌晨4:00最高,比其他 时间给药的 疗效约高40倍。暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷的敏感 性显著增强应用方案 早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应减少剂量,否 则易出现毒性反应,2.强心苷类,3.抗心绞痛药,心绞痛发作高峰为上午612时,应用方案:上午或早上应用,心肌缺血有两个高峰 主峰：上午612时-最为明显 次峰：下午1824时,4.他
18、汀类调血脂药,肝内胆固醇合成具有昼夜节律性-胆固醇主要在夜间合成,应用方案：晚上给药,肾排泄率具有明显昼夜节律性 在白天，人体肾功能相对较好，尿pH值高应用方案 利尿药晨起空腹服用疗效好如：氢氯塞嗪早晨7:00 服用疗效好,不良反应小 呋塞米上午10:00 服用,利尿作用最强,三、利尿药,哮喘-夜间发作黎明前加重,哮喘在睡眠时的发 作率是白天的100倍 凌晨0:005:00 是支气管哮喘发作高峰，,四、平喘药,应用方案 多数平喘药以日低夜高的给药方案最佳。如：2受体激动药-特布他林 晨8:00 为5 mg,晚20:00 为10 mg 沙酊胺醇缓释片-睡前服用16 mg,能获好疗效。晨服氨茶碱疗
19、效最佳,且毒性最低,五、解热镇痛及抗炎药,环加氧酶在晚间活性较强。吲哚美辛虽然在7:00 口服可得到最高血药浓度,但晨服比晚服的不良反应大25倍应用方案：风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛晚间宜酌情增量,早晨剂量宜小。,糖尿病患者的空腹血糖和尿糖-昼夜节律性 早晨有一峰值(即“拂晓现象)胰岛素的降血糖作用-昼夜节律 凌晨4:00 靶组织对胰岛素最敏感 糖尿病患者的致糖因子-具有昼夜节律 早晨有一峰值 其升糖作用远远大于胰岛素降糖作用应用方案：早晨(7:00)用药+增加剂量,六、降血糖药,（一）胰岛素,降血糖药,（二）口服降糖药-磺酰脲类,应用方案：为了降低午餐前高血糖：早晨(7:00)用药+增加剂
20、量,糖尿病患者-“拂晓现象”,T2DM患者-午餐前(11 时)高血糖,肿瘤细胞：上午10时繁殖最旺盛,2223是第2个生长小高峰 正常细胞：下午16时生长最快,最佳化疗时间：上午或晚上-疗效最好,不良反应最小,应用方案：正常细胞不作快速分裂时化疗,七、抗癌药物,肿瘤细胞对不同化疗药物具有特定的时间敏感性,如阿霉素 18时-毒性最小,抗癌药物,10,22时给药最佳,甲氨蝶呤 6 时-毒性最大 24时-毒性最小(疗效最小),卡铂 凌晨2时给药动物死亡率最低,平均存活期最长,对骨髓毒性较低,而下午14 时给药死亡率最高,肿瘤抑制率治愈率,一日内其他时间点,抗癌药物,阿糖胞苷类阿糖胞苷的毒性 23:0
21、0 2:00时毒性最大 11:00 14:00时最小 应用方案：一般采用每天1次或每周1或2次给药方法给药时间：11:00 14:00时,多柔比星与顺铂类多柔比星 毒性在夜间最大,而白天(尤其是上午)毒性比较小。顺铂 6:00 时给药尿药浓度最高，AUC 最大;18:00 给药,尿药浓度最低，AUC 最小,肾脏毒性最低 根据两者的时辰节律差异，二药合用时的应用方案：6:006:30时给多柔比星 18:0018:30时给顺铂,抗癌药物,氨基糖苷类药物的毒性是白天低,夜间高,应用方案：白天剂量增加,夜间剂量减少,既能提高抗菌效果,又能降低毒性反应青霉素皮试阳性反应率 7:0011:00 最低 23
22、:00-最高 夜间皮试发生过敏性休克可能性大 应用方案：白天皮试,八、抗菌药,一般口服抗菌药应在饭前空腹服用 使药物通过胃时不致过分稀释,达峰时间快,疗效佳,半合成青霉素 10:00 服用血液浓度比22:00服用高2 倍,应用方案：10:00 服用抗菌作用最强抗结核药属于浓度依赖型杀菌药 早餐前1次服用的“冲击疗法”,抗菌药,抗酸药-如氢氧化镁、胃舒平等 应用方案：餐后13 h(延缓胃排空)和临睡前服用H2受体拮抗药-如西咪替丁、雷尼替丁 应用方案：早晚各1 次或临睡前1 次服用。,九、其它（一）作用于消化系统药,人体胃酸分泌中午开始上升，20时左右急剧上 升，22时达高峰,质子泵抑制药-奥美
23、拉唑、兰索拉唑等 早晨空腹服用 如需第2次用药，在20时加服一次胃黏膜保护药硫糖铝、胶体果胶铋等 需半空腹(两餐之间)服用,皮肤对组胺或灰尘等过敏原的反应，19-23时为高峰应用方案 一般抗组胺药如苯海拉明、特非那定等 以临睡前服用疗效最佳,不良反应少赛庚啶-晨7:00 给予,疗效可以维持1517 h;19:00 给药,疗效只能维持68 h。,（二）抗组胺药,阿司匹林早晨服用F 较晚服F 阿司匹林早晨服用较晚间服用更有助于预防心脑血管事件发生新近研究发现：早晨服用前列环素(PGI2)效果较好,夜间服较差。,（三）抗血小板聚积药,铁盐对胃肠道有刺激，且必须在胃酸作用下才 易吸收,故宜在饭后306
24、0 min胃酸分泌最活跃的 时候服用。研究证明,铁盐在下午19:00 时口服比上午7:00 口服吸收率可增加1倍应用方案:晚饭后半小时一次口服0.3 g为宜。,（四）铁剂,试验证明,14:00滴眼药,眼睛的吸收量大,治疗效果最好,进入血液循环的量最小,全身不良反应也相对减小。应用方案：在控制眼压稳定时,可采用 每日滴眼1 次治疗法代替以往每日滴眼2次,（五）滴眼药的给药时间,时辰药理学与最佳给药时间,宜早晨或上午应用的药物糖皮质激素抗高血压药抗心绞痛抗抑郁药利尿药抗肿瘤药降糖药,宜晚上使用的药物平喘药他汀类降脂药麻醉性镇痛药（吗啡）免疫增强剂（副作用少）铁剂轻泻剂（8-10h见效）催眠药抗组胺
25、药（赛庚啶例外）,抑郁症有暮轻晨重的特点,需空腹或饭前使用的药物降糖药消化系统药物抗菌药,需饭后使用的药物刺激性药物如非甾体类抗炎药餐后服用可使生物利用度增加的药物如VitB12、苯妥英钠、氢氯噻嗪、螺内酯等,3、遇到会做的题：仔细;遇到不会做的题：冷静。9、伟大的事业不是靠力气、速度和身体的敏捷完成的，而是靠性格、意志和知识的力量完成的。7.很多事先天注定，那是“命”;但你可以可以决定怎么面对，那是“运”!17.秋天，树叶黄了，枯了，快要脱落了。枯黄的叶子离开了枝头，在风中飞舞着，怀着对金秋季节无比眷恋的心情离去。假如我是落叶，我愿意很快地落在地上，又很快地被水溶化，然后钻进又黑又香的泥土里
26、，尽情拥抱这些又大又小又粗又细的树根。8.别再自己摸索，问路才不会迷路。6.幸福是需要提醒的，苦难是人生最好的老师。11.这个世界并不是掌握在那些嘲笑者的手中，而恰恰掌握在能够经受得住嘲笑与批评忍不断往前走的人手中。18.“稳妥”之船从未能从岸边走远。4.当然你可以说我不投钱，但是我把所有时间和经历，所有一切都投入进去别人也会信任，这是共担风险才会走到明天。8.向着目标奔跑，何必在意折翼的翅膀，只要信心不死，就看的见方向，顺风适合行走，逆风更适合飞翔，人生路上什么都不怕，就怕自己投降。9.也许我的点评有点苛刻，但是说的都是真话。19.黄金时代是在我们的前面，不是在我们的背后。7、当一个人先从自己的内心开始奋斗，他就是个有价值的人。21、一滴蜂蜜比一加仑胆汁能够捕到更多的苍蝇。9.忽视当前一刹那的人，等于虚掷了他所有的一切。-富兰克林(美国)24、一个有信念者所开发出的力量，大于99个只有兴趣者。11.远大的目标非常重要，一定要有成功的企图心，而且越大越好。4.最重要的就是不要去看远方模糊的，而要做手边清楚的事。13.你能痛苦，说明你对生活还抱有希望!14.那些尝试去做某事却失败的人，比那些什么也不尝试做却成功的人不知要好上多少。,
