盐酸法舒地尔与非诺贝特原料药及制剂生产线建设项目 环境影响.doc

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1、云南曦丹制药有限公司盐酸法舒地尔与非诺贝特原料药及制剂生 产线建设项目 环 境 影 响 报 告 书 （简本） 建设单位：云南曦丹制药有限公司 评价单位：北京中资华宇环保技术有限公司 2012 年 10 月 30 日1. 建设项目概况1.1 建设背景 云南曦丹制药有限公司以“高起点，高科技”为企业发展目标，充分发挥集团内部优势和外部资源，利用云南天瑞投资有限公司投资经验和管理手段，在昆明天瑞金钟药业有限公司拥有广泛的药品销售网络基础上，与北京华禧联合科技发展有限公司开展产学研结合，更好的促进企业集团的快速发展，把握市场机会，在昆明新城高新技术产业基地按照 GMP 规划开展盐酸法舒地尔与非诺贝特原

2、料药及制剂生产线建设。盐酸法舒地尔是目前唯一临床可用的 Rho激酶抑制剂暨新型细胞内 Ca2拮抗剂，能预防和改善多种原因引起的血管痉挛、选择性扩张痉挛的血管、改善心，脑缺血能力、改善脑灌注、增强大脑抗缺氧能力、抑制脑神经细胞受损，促进神经元轴突生长、减轻受累脑细胞组织的炎性反应，有望成为颇具前景的新型心、脑血管活性药物。非诺贝特是新一代贝丁类调脂药物，其微丸缓释剂型具有微丸制剂的独特优势，能在人体胃肠道内均匀释放、规律吸收，适用于治疗高甘油三酯血症和高胆固醇血症，副作用少。目前，昆明高新技术产业开发区经济发展与投资促进部关于同意云南曦丹制药有限公司进入昆明高新技术产业开发区的批复（昆明开经促复

3、20113 号）已批准云南曦丹制药有限公司按照 GMP 规划开展盐酸法舒地尔与非诺贝特原料药及制剂生产线的建设项目。1.2 项目概况 项目名称：云南曦丹制药有限公司盐酸法舒地尔与非诺贝特原料药及制剂 生产线建设项目。 建设单位：云南曦丹制药有限公司。 建设性质：新建。 建设地点：云南省昆明新城高新技术产业基地 KCG2012-3 号地块，地理坐 标：北纬 24.78，东经 102.82。 建设项目占地面积：占地面积为 36.64 亩，即 24426.42m2。 建设项目总投资：总投资 20340.44 万元，环保投资约 336 万元。 建设内容：目主要由综合楼（5000m2）、原料药车间（50

4、00m2）、盐酸法舒 地尔针剂车间（2000m2）、非诺贝特缓释胶囊车间（2000m2）、 包 装 及 成 品 库 （ 1430m2 ） 等 生 产 车 间 以 及 配 电 室 与 泵 房 （1000m2）等辅助设施组成。 建设规模： 年产盐酸法舒地尔原料药 100 公斤、针剂 250 万支，非诺贝特 原料药 15 吨、缓释胶囊剂 5000 万粒的生产能力规模。 工作制度：项目年生产 250 天，每天 2 班，每天 16 小时。 建设周期：2012 年 12 月2014 年 6 月。 本项目主要经济技术指标见表 1。 表 1 主要技术经济指标序号 名称 单位 数量 备注一 生产规模1.1 盐酸

5、法舒地尔原料药 kg/a 200 100kg 用于生产针剂1.2 盐酸法舒地尔针剂 万支/年 250 2ml:40mg1.3 非诺贝特原料药 t/a 30 15t 用于生产胶囊1.4 非诺贝特缓释胶囊 万粒/年 5000 0.25g/粒二 公用系统消耗2.1 水 吨/年 4459.12.2 电 万度 50三 总图 1 占地面积 m2 24426.42 36.64 亩 2 2 总建筑面积 m 21330四 劳动定员 在册职工人数 人 50 其中：生产性人员 人 38 管理性人员 人 12 其中销售人员 6 人五 总资金 万元 24497.74 1 项目总投资 万元 20340.44 含铺底流动资

6、金1.1 建设总投资 万元 18558.741.2 建设期利息 万元 0.001.3 铺底流动资金 万元 1781.701.4 补充流动资金 万元 4157.30六 资金筹措 万元 24497.74 1 项目资本金 万元 24497.74 2 长期借款 万元 0.00 3 流动资金借款 万元 0.00七 收入与成本 1 营业收入 万元 35372.50 达产年，含税 2 营业税金及附加 万元 5681.80 达产年 3 利润总额 万元 11824.76 达产年 4 所得税 万元 2956.19 达产年 5 净利润 万元 8868.57 达产年 6 总成本 万元 17836.00 年均 6.1

7、固定成本 万元 5864.14 年均 6.2 可变成本 万元 11971.86 年均 7 经营成本 万元 16645.17 年均 八 财务指标 1 投资利润率 36.20 达产年 2 投资利税率 71.46 达产年 3 财务内部收益率：税前 44.28 财务内部收益率：税后 35.17 4 财务净现值：税前 万元 32414.59 Ic15 财务净现值：税后 万元 21255.84 Ic15 5 投资回收期：税前 年 4.10 含建设期 投资回收期：税后 年 4.63 含建设期 九 盈亏平衡点 33.26 达产年1.3 生产工艺 （1）盐酸法舒地尔原料药生产 拟建项目盐酸法舒地尔原料药生产主要

8、是对原料异喹啉进行磺化、氯化、缩合、络合，年消耗异喹啉的量为 86.50kg，其工艺流程及产污环节详见图 1。 浓硫酸、无水乙醇 磺化 氯化 异喹啉 中间体 中间体 缩合 酸化 盐酸法舒地尔 中间体 图 1 盐酸法舒地尔原料药工艺图 在合成工艺过程将产生中间体、中间体、中间体等。 一、中间体（5-异喹啉磺酸硫酸盐）制备工艺流程 依次将无水乙醇和异喹啉加入到到 500L 反应罐中溶解、结晶，析出的晶体在离心机中过滤后得白色结晶，水浴保持温度 3040条件下加入过量 10的发烟硫酸，降至常温，在常温下进行磺化反应 1h，并密封放置 24h。待反应完全后将反应液缓缓滴入无水乙醇中析出晶体，晶体在离心

9、机中过滤，滤饼用无水乙醇洗涤 2 次后干燥得白色粉状结晶为中间体（5-异喹啉磺酸硫酸盐）。硫酸雾由专管收集，到上夹层，通过氢氧化钠吸收VOC 净化器处理后由 3 号排气筒（15m）排放，因此，此环节硫酸有损失，损失率为 5；有机溶剂挥发气体由管道收集到上夹层，通过 VOC 净化器处理后由 2 号排气筒排放（15m）。废水由管道引至下夹层外的隔油池、中和池、污水处理站处理达标后排至管网。 化学反应式如下： 工艺流程图如下： 异喹啉 无水乙醇 溶解 结晶 W1-1（乙醇、异喹啉） 离心分离 G2-1（乙醇） G3-1 硫酸雾 磺化 发烟硫酸 缓缓滴入 无水乙醇 结晶 W1-2（乙醇、异喹啉） 离心

10、分离 G2-2（乙醇） 滤饼 无水乙醇 洗涤 真空干燥 G2-3（乙醇） 中间体 图 2 中间体制备工艺产污环节 中间体制备过程中会产生有机废气（G2-1G2-3）、硫酸雾（G3-1）、含乙醇、异喹啉的废水（W1-1W1-2）。 二、中间体5-异喹啉磺酰氯盐酸盐制备工艺流程 在搅拌条件下，将中间体（5-异喹啉磺酸硫酸盐）置于 500L 反应罐中，加入氯丁烯和乙酸乙酯进行水浴加热，水浴在 75-80条件下搅拌回流 3h，进行氯化反应，待反应完全后减压蒸馏沉淀除去废液；冷却后往沉淀固体里加入乙酸乙酯进行结晶，用乙酸乙酯对结晶体洗涤两次后将其真空浓缩；废液由管道统一集中至一层废液储存罐进行处理，废气

11、丁二烯和硫酸雾首先将用氢氧化钠而将酸吸收后由氮气保护至 1 号排气筒（15m）排放。有机溶剂挥发气体由管道收集到上夹层，通过 VOC 净化器处理后由 2 号排气筒排放（15m）。 化学反应式如下： 工艺流程图如下： 中间体 乙酸乙酯 加热溶解 氯丁烯 搅拌回流 减压蒸馏 G1（丁二烯、硫酸雾） 冷却 乙酸乙酯 沉淀 S1-1（废液） 乙酸乙酯 洗涤塔 G2-4（乙酸乙酯） 真空浓缩 G2-5（乙酸乙酯） 中间体 图 3 中间体制备工艺产污环节 中间体制备过程中会产生有机废气 、 （G2-4G2-5） 丁二烯和硫酸雾（G1）、废液（S1-1）。 三、中间体1-（5-异喹啉磺酰基）高哌嗪制备工艺流

12、程 在搅拌下，将中间体（5-异喹啉磺酰氯盐酸盐）置于反应罐中，加入纯水和乙酸乙酯，冰浴降温至 0，加入碳酸氢钠结晶体调节 pH 值至 6，再加入乙酸乙酯，分层；分取 5-异喹啉磺酰氯溶液，滴加到含有高哌嗪的乙酸乙酯中，40min 滴毕；水浴升温维持在 1520反应 2h；反应完毕，分取乙酸乙酯层，乙酸乙酯相用真空干燥箱干燥。有机溶剂挥发气体和少量盐酸由管道收集到上夹层，通过 VOC 净化器处理后由 2 号排气筒排放（15m）；废水由管道引至下夹层外的隔油池、中和池、污水处理站处理达标后排至管网。 化学反应式： 相应工艺流程图如下： 中间体 乙酸乙酯 溶 解 纯水 碳酸氢钠 调整 pH 乙酸乙酯

13、 萃取 W1-3（乙酸乙酯、中间体） 滴加 高哌嗪（乙酸乙酯） 萃取 W1-4（水相） 乙酸乙酯层 G2-6 （ 乙 酸 乙 酯 、 中间体 图 4 中间体制备工艺产污环节 中间体制备过程中会产生有机废气（G2-6）、废水（W1-4）、含有乙酸乙酯、中间体的废水（W1-3）。 四、制备盐酸法舒地尔原料药 将上述制备的含中间体 III 的有机溶液过滤，通过空气压缩机向溶液中通入干燥氯化氢气体调节 pH 值至 45；调节完毕，置于冰柜中静止析晶；放置 5h，用离心机过滤，将得到的结晶于 100（电加热）的条件下干燥 4h 得粗品。氯化氢气体反应率为 45，55的气体由抽气系统抽取回用，回用至 HC

14、l 气体仅剩 5时，通过专门管道收集碱液吸收VOC 净化器处理后排放，此时，排放气体中含有乙酸乙酯和 HCl。 化学反应式：相应工艺流程见图： 中间体溶液 氯化氢 调整 pH 静止析晶 离心过滤 S1-2（废液） 真空干燥 G3-2（氯化氢、乙酸乙酯） 粗 品 图 5 盐酸法舒地尔原料药制备工艺 原料药制备过程中会产生含氯化氢及乙酸乙酯的气体 、 （S1-2） （G3-2） 废液 。 五、盐酸法舒地尔原料药精制 将上述盐酸法舒地尔粗品按 1 ：5 的比例加入乙酸乙酯，再加入活性炭，加热回流，脱色反应 30min，趁热过滤，滤液静止冷冻析晶；放置 5h，过滤，得到结晶于 100干燥 4h，得精品

15、。有机溶剂挥发气体和少量盐酸由管道收集到上夹层，通过 VOC 净化器处理后由 2 号排气筒排放（15m）； 盐酸法舒地尔粗品 乙酸乙酯 加热回流、脱色反应 活性炭 G2-7（乙酸乙酯） 离心过滤 S2-1（废活性炭、粗品） 静止冷冻析晶 G2-8（乙酸乙酯） 离心过滤 S1-3（废液） 真空干燥 G2-9（乙酸乙酯） 精品 图 6 盐酸法舒地尔原料药精制工艺 原料药精制过程中会产生有机废气（G2-7G2-9）、废液（S1-3）、废活性炭 。（S2-1） （2）盐酸法舒地尔针剂生产 盐酸法舒地尔针剂由盐酸法舒地尔原料药与注射用水配置而成，其原料药通过以上工艺制成的。 在配置容器中，加入配置量的

16、80注射水，再加入盐酸法舒地尔溶解后，添加注射用水至足量，加入活性碳过滤后进入微孔滤膜过滤，溶液中通入氮气，确保真空环境。针剂瓶通过纯水超声波预清洗、水气压力喷射环节清洗后在330（电加热）条件下灭菌干燥 5min，清洗过程仅用纯水，不加任何清洗剂。 在通入氮气的条件下将盐酸法舒地尔针剂灌装封口，封装好的针剂在水温 100 （电加热）条件下进行水浴灭菌 30min，灭菌后的针剂通过检验、瓶身喷码印 字、包装后入库。 盐酸法舒地尔原料药 注射用水 针剂瓶 溶 解 0.45m纯水 超声波预清洗 W2-1 补充至足量 注射用水 20 过滤 活性炭 过 滤 S2-2 废活性炭 0.22m纯水 水气压力

17、喷射 W2-2 过滤 微孔滤膜过滤 S3 滤渣 灭菌干燥（330、5min） 氮气 滤 液 N2 灌装封口 纸盒、纸箱 蒸汽灭菌（100、30min） 检验 喷码印字 包装 入库 图 7 盐酸法舒地尔针剂生产工艺 S4-1 废弃包装 盐酸法舒地尔针剂生产过程中会产生废活性炭（S2-2）、滤渣（S3）、废弃 包装（S4-1）、针剂瓶清洗废水（W2-1、W2-2）。 （3）非诺贝特原料药生产 由非诺贝特酸与异丙醇在浓硫酸的催化条件下反应生成非诺贝特原料药. 依次将非诺贝特酸和异丙醇置于反应罐中，缓慢把浓硫酸滴入反应罐中（浓 硫酸与异丙醇的加入量比例为 1:5），电加热使温度保持在 170，在浓硫酸

18、催 化作用下非诺贝特酸与异丙醇发生酯化反应生成非诺贝特。反应完后用离心机 将反应液过滤，滤饼干燥后就得到了非诺贝特原料药粗品；往粗品里加入异丙 醇使其重结晶，结晶完成后用离心机将进行过滤，结晶体通过干燥后得到产品 非诺贝特。浓硫酸为催化剂，反应中没有消耗，但是在真空干燥的时候由于温 度较高会产生硫酸雾，消耗率为 10，余液回用，反应过程中产生水，硫酸将 逐渐被稀释，故这部分硫酸使用 5 次后便废弃，产生的酸雾中含有异丙醇，由 专门的管道收集，氢氧化钠吸收VOC 净化器处理后通过 3 号（15m）排气?排放。废水由管道引至下夹层外的隔油池、中和池、污水处理站处理达标后排 至管网。 相应工艺流程见

19、图： 非诺贝特酸 异丙醇 溶 解 搅拌回流 浓硫酸 W1-5（非诺贝特酸、异丙醇、硫酸） 离心分离 G2-10（异丙醇） 真空干燥 G3-3（异丙醇、硫酸雾） 异丙醇 粗 品 重 结 晶W1-6（非诺贝特酸、异丙醇、硫酸） 离心分离 G2-11（异丙醇） 真空干燥箱 G3-4（异丙醇、硫酸雾） 非诺贝特 图 8 非诺贝特原料药制备工艺 非诺贝 特原料 药制 备 过程中会产生含异丙醇及硫酸雾的废气（ G3-3 G3-4） 有机废气 、 （G2-10 G2-11） 含非诺贝特酸、 、 异丙醇、硫酸的废水（W1-5、 W1-6）。 （4）非诺贝特缓释胶囊生产 将非诺贝特原料药和辅料淀粉、硬脂酸镁、微

20、粉硅胶、微晶纤维素 PH101等分别粉碎后用 100 目筛进行过筛，过完筛的非诺贝特粉和辅料粉均匀混合，混合后装入空心胶囊。缓释胶囊通过检验、包装、入库。粉尘通过集气罩负压收集后通过滤筒式除尘器处理达标后通过 4 号（15m）排气筒排放。 非诺贝特原料药 粉粹过筛 G4-1 粉碎过筛 辅料 混 合 G4-2 胶囊填充 G4-3 检测 S4-2（废弃包装） 包 装 纸盒、纸箱 入 库 图 9 非诺贝特胶囊生产工艺 非诺贝特缓释胶囊生产过程中会产生粉尘 、 （G4-1G4-3） 废弃包装（S4-2）。1.4 规划符合性 （1）产业政策符合性分析 本项目的建设已得到行业主管部门的行政许可，符合行业发

21、展的要求。 项目属于产业结构调整指导目录（2011 年本）（国家发展改革委令 2011 第 9 号）“第一类 鼓励类”的“医药新型制剂技术开发与应用”，符合国家现行产业政策。项目属于云南省工业产业结构调整指导目录（2006 年本）鼓励类中“能源”项，“医药”类别，第 9 条“新型药物制剂技术开发与应用”符合现行的云南省产业政策。 （2）与规划环评相符性分析 根据昆明新城高新技术产业基地控制性详细规划环境影响报告书，规划发展方向为：“高新技术产业；光电子信息产业；生物医药及其相关配套产业；新能源、新材料环保产业；先进制造业；传统服务业；生产性服务业；教育科研业；服务外包业；创意产业；中介服务业；现代物流业；高科技农业。”拟建项目属于化学药品原药制造，属于昆明新城高新技术产业基地控制性详细规划环境影响报告书规划发展方向中高新技术 “化学合成、半合成新药”项目符合昆明新城高新技术产业基地控制性详细规划的发展方向。 （3）用地规划 根据昆明新城高新技术产业基地马金铺片区土地利用规划图，项目选址为二类工业用地，拟建项目为医药制造工业，属于二类工业，项目用地.