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1、莫西丁克、莫西菌素莫西丁克、莫西菌素 2011年01月27日产品概述 莫西丁克、莫西菌素（Moxidectin，MXD)是一种链霉菌(sCyanneogrisens noncyanogenus)发酵产生的半合成单一成分的大环内酯类抗生素，是奈马菌素的衍生物。MXD与伊维菌素(IVM)和阿维菌素的不同之处在于它是单一成分，有着更广的驱虫活性和长效、安全等特性。 中文名称: 莫昔克丁 中文别名：莫西菌素; 莫西丁克; 莫西克汀 英文名称：Moxidectin 英文别名：MilbemycinB; 5-O-demethyl-28-deoxy-25-(1E)-1,3-dimethyl-1-buten y
2、l-6,28-epoxy-23-(methoxyimino)-, (6R,23E,25S)-; proheart CAS号：113507-06-5 分子式：C37H53NO8 分子量：639.82 分子结构： 物化性质：性状 白色或类白色无定形粉末 溶解性 几乎不溶于水，极易溶于乙醇（96），微溶于己烷。 产品分析 （1）莫西克汀莫西克汀是一种新型抗寄生虫药，是由链霉菌发酵的单一成分的大环内酯类抗生素，在国际上有美国诺华公司及日本三共公司生产。于1967年由日本三共公司在筛选微生物-Streptomyceshygroscopicussubspaureolacrimosus发酵液中发现，经许多专
3、家和学者对其诸多组份的结构进行衍生物修饰和化学改造，得到莫西克汀产品。抗寄生虫药普遍应用于畜牧业、养殖业等基础农业中，国际抗寄生虫药的需求一直保持持续增长。目前该产品市场年需求量约为10吨，市场规模超过2亿美元。1970年代至80年代，我国曾合成生产六氯对二甲苯、硝硫氰胺、硫双二氯酚、氯硝柳胺等药物，使我国普遍发生的家畜寄生虫病得到了有效的防治。1990年代以来，我国进行了阿佛菌素和依维菌素抗寄生虫新药的研制开发对我国畜牧业、养殖业的健康发展产生了积极作用。目前世界上抗寄生虫药物最广泛的为依维菌素，其次是阿佛菌素、多拉菌素等。不过，经过十多年的应用，阿佛菌素、依维菌素等产品不同程度地产生了耐药
4、性，药效下降较为明显，销售价格也呈下降趋势。新西兰一项关于牛羊寄生虫耐药性的全球性调查报告显示，阿佛菌素等老一代抗寄生虫药耐药性问题正迅速扩大，产品疗效持续下降。因此，新一代抗寄生虫药的替代产品亟待推出。本次项目建设完成后生产的莫西克汀主要出口国际市场，为全发酵产品，对发酵工艺水平要求较高，生产工艺远比阿佛菌素复杂，国内尚无制药企业进行生产。发酵工艺是公司的核心技术，在行业中具有明显优势。与其他生产企业相比，公司在该产品生产方面具有的独特优势，是公司规模化生产的基础。同时，公司阿佛菌素产品已有十几年的销售经验，建立了欧美、日韩、南美、印度等国家和地区的销售网络，凭借高品质、合理的价格在国际市场
5、建立良好的品牌知名度，培育了良好的客户基础。阿佛菌素的销售网络、市场影响力为莫西克汀在国际市场的销售开辟了途径，降低了该项目的市场风险 莫西克丁产品用途 兽药。莫西菌素用较低剂量时（0.5mg/kg或更低）即对内寄生虫（线虫）和外寄生虫（节肢动物）有高度驱除活性。本品主要用于反刍兽和马的大多数胃肠线虫和肺线虫，反刍兽的某些节肢动物寄生虫，以及犬恶丝虫发育的幼虫。（1）牛 牛主要用莫西菌素注射剂和浇泼剂，超过99%高效的虫体有：奥氏奥斯特线虫成虫和幼虫、牛仰口线虫成虫及第4期幼虫、琴形奥斯特线虫、柏氏血矛线虫、艾氏毛圆线虫、蛇形毛圆线虫、无色毛首线虫、辐射食道口线虫和胎生网尾线虫。莫西菌素对鞍肛
6、细颈线虫（95%）效果亦可。对肿孔古柏线虫成虫及幼虫、栉状古柏线虫成虫及幼虫、麦克马斯特古柏线虫成虫及幼虫、匙形古柏线虫有效率为92%100%。一次应用后预防重复感染达28天的虫体为，奥期特线虫、血矛线虫和食道口线虫。对肺线虫甚至超过28天；但对细颈线虫和古柏线虫上述作用不超过7天。一次皮下注射莫西菌素能完全排除疥螨和痒螨，但并不能治愈足螨。一次局部就用虽对痒螨有铲，但对其他虫种无应用价值。一次皮下注射使微小牛蜱减少95%。甚至在用药32天内一直保持对虫体的抑制效应，还有些资料证实，注射剂和浇泼剂对吸吮性外寄生虫，如牛血虱、牛腭虱、牛管虱和牛纹皮蝇蛆有效率达99%100%。浇泼剂对牛毛虱的效果
7、更优于注射剂。（2）羊 莫西菌素给羊内服对血矛线虫、奥斯特线虫、毛圆线虫、古柏线虫、食道口线虫、夏伯特线虫和网尾线虫成虫和幼虫以及细颈线虫有效率超过99%。此外，对绵羊痒螨也有极好疗效。在新西兰，还准许浇泼剂用于喂养的鹿群，证明对血矛线虫、奥斯特线虫、毛圆线虫、食道口线、网尾线虫驱除率超过99%。（3）马 按400g/kg 莫西菌素剂曦给马应用，对常见的内寄生虫很有效。但对马属蝇蛆效果不定。有人用一种莫西菌素明胶制剂，按300g/kg 量用于马，对蝇柔线虫、马副蛔虫、马尖尾线虫成虫和幼虫以及普通圆形线虫、无齿圆形线虫和三齿属线虫和成虫有效率超过99%。对盅口线虫成虫和第一线期幼虫驱除率超过97
8、%，但对第3期幼虫效果极差。莫西菌素对各种胃蝇的幼虫效果不定（57%100%），疗效比伊维菌素差得多。（4）犬 莫西菌素对犬的驱虫作用和美贝霉素相似，即对犬钩口线虫有高效，但对弯口属钩虫和欧洲犬钩口线虫效果不佳，因为前者一次内服25g/kg量即对犬钩口线虫有良效，而对后一虫种需用150g/kg 量始达相等效应，300g/kg 量对犬鞭虫亦无效，低剂量莫西菌素对犬恶丝虫的预防作用与伊维菌素相似，如按3g/kg 剂量对犬恶丝虫一月龄及二月龄幼虫的驱除率达100%。 莫西菌素作为新一代驱虫抗生素，其组织及其它体液中的药物浓度、体内平均滞留时间都比在血浆中高，且比伊维菌素对应值也相对较高。这些结果表明
9、，MXD在体内能较长时间的发挥疗效。另外由于该药对IVM敏感的动物安全剂量范围大。能相对减少药物中毒事件。而且，MXD不仅对体内外寄生虫高效，而且对某些虫体的虫卵发育也有抑制作用。尽管MXD、IVM等广谱、高效、安全的驱虫药被广泛用于兽医临床，而用药不当，虫体对MXD的抗药性也相继出现。但由于MXD的耐药性的产生远比IVM慢，合理用药降低耐药性产生的可能性更大。虽然MXD在组织中的残留较高，但也有报道指出，IVM 与MXD相同剂量(05 mgkg)给肉牛外用(Topical route)后，IVM在肌肉中的休药期为48 d，而MXD在肌肉为0 d；并且MXD在牛奶中的休药期 也为0 dt l，
10、因此改变给药途径，减少残留也是该药又一特点。要开发一种新的药物，不仅耗费人力物力，而且需要很长时间，特别是在兽医界。故通过改变动物的生理状况和合理药物配伍来提高其利用度，是目前行之有效的方法。如通过限食来减少食物对药物的影响、服用减慢胃肠道蠕动的药来延长药物吸收时间等；用维拉帕米(Verapamil)、洛哌丁胺等P一糖蛋白调节剂与MXD联用，来减少MDR的产生，提高药物利用度。 莫西菌素（Moxidectin） 本品能在阿维菌素、伊维菌素的基础上发展起来的，虽然它们同属于大环内酯类的抗虫生物制剂，然而它比阿维菌素（AVM）和伊维菌素（IVM）具有更高的驱虫活性和长效、安全等特性，而且还能在极低
11、剂量下就有杀灭体内外寄生节肢动物和蠕虫功能。它的化学结构特点在于C23位引入N-OCH2基因，C13位上少一个二糖基等，从而使其水溶性和脂溶性高于AVM和IVM400多份，由于水溶性较弱的阿维菌素，分子量大于350，所以很难经虫体透入体内发挥药性作用。而本品则不同，具有高脂溶性，5能透入虫体表缪原基质，进入节肢动物体内发生一系列生理、化学反应，如导致虫体神经突触GABA释放及氯CL-通道改变等引起虫体死亡。据检测证明，本品进入虫体内，其药物分布在寄生虫表皮和真皮的浓度高于皮下组织及内部6倍以上，这为本品泼洒或浇泼方式有较好抗虫效果提供有力证据。据Donglas等研究应用表明，用低浓度泼洒方法对
12、杀蠕虫、节肢类虱虫等效果可达40余天，远大于AVM和IVM药物的作用。 道拉菌素（Doramectin） 本品是阿维菌素C-25位上连接环己烷基而成（即25-环己烷AVMla），被认为一种新型阿维菌素族中最优秀的抗虫药物，它在美国、巴西、阿根廷、委内瑞拉和新西兰等国家使用于杀灭一些蠕虫，有效率高达99.5%，对有些幼虫有效率可达100%。 道拉菌素的抗虫机制主要是引起虫体谷氨酸控制氯离子通道开放，氯离子也引起神经之休止电位的超级化，使神经传导的受阻发生麻痹致毙。 这种新型化合物较阿维菌素活性有更高效应，且具持久、安全、用量低等特性，已取代阿维菌素成为当今最佳抗杀体内外节肢动物和蠕虫类寄生虫的药
13、物。 另外，应用突变生物合成（Mutational biosynthesis）抗虫生物药剂还有埃玛菌素（Emamectin）和埃伯利诺菌素（Eprimamectin）等品种，药效非常显著。 复合制剂 应用种种抗虫药物复配组合成为有杀伤力的制剂是发展新药途径之一。实践证明阿维菌素复配左旋咪唑、芬苯哒唑、苯硫咪唑、丙硫咪唑等，均有较大增效作用。 外用抗虫剂分别有高效氯氰菊脂、甲氰菊脂、氯氟菊脂、氰戊菊脂、溴氰菊脂、联苯菊脂、马拉硫磷、乙酰甲胺磷、三唑磷、杀虫螟硫磷、灭多磷、甲氨基阿维菌素、苯甲酸盐等等，均有较大增效作用。 初步评价 据统计，早在上世纪八十年代末，美国、南非等就发现寄生虫对阿维菌素产生抗药性，以后越来越多，产生强大抗药性至药物无效。因而各国有关部门十分强化研究新药对策，也有研究应用疫苗及基因接种方式来抗虫害的。在中国，上世纪五十年代以来抗蠕虫及节肢类寄生虫用敌百虫、B型 灭虫灵、灭虫精等药物，但现在药效已大大减退，甚至无效。最近研究筛选出的一种蒿楝素复制制剂，试用表明对鳗鱼等的指环虫病有特效，目前正在扩大实验中。
