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1、变更处理流程变更处理流程 1.变更分类 1.1.重要变更：指可能对产品安全性、有效性和均一性产生较大影响的变更事宜，影响分为降低、等同和提高。 1.2.次要变更：指可能对产品安全性、有效性和均一性产生一般影响，影响甚微或没有影响的变更事宜。 2.计划变更处理流程 2.1.计划性变更审批程序 2.1.1变更计划的提出 2.1.1.1.制造部组织各车间起草本月变更计划申请表5481，详细填写变更理由、变更内容、变更前后的对比、变更控制中需开展的相关工作和预计进度、变更对产品质量可能产生的影响，经QA质检员初审，制造部技术主管审核。由制造部技术主管汇总后，交部门负责人审核，电子版、书面版以及支持性材
2、料在当月5日前交QA质量信息管理员。 2.1.1.2.变更申请人持有的支持性材料，必须由第二方确认，如：车间开展的试验应由参与试验的QA质检员确认，试验检测数据由QC确认等。 2.1.1.3.变更申请人在填写变更内容时，必须分别清楚描述变更前的内容以及变更后的内容，包括涉及的相关变更控制内容，如文件变更、物料供应商变更、质量标准变更、设施设备变更等。 2.1.1.4.变更申请人在填写变更对产品质量是否产生影响时，应对变更控制环节中的风险因素进行充分有效的识别，并提出降低风险的措施和可接受的限度范围。重要变更应形成风险评估报告，具体按质量风险管理规程5-00096执行；次要变更必要时形成风险评估
3、报告。 2.1.2.变更计划的审核 2.1.2.1.QA质量信息管理员将各部门送交的变更计划申请表5481汇总，交由QA主管进行初步审核，审核内容主要包括变更计划的内容是否符合变更管理委员会讨论的范畴、变更内容是否合法合理、变更前后描述是否清晰详细全面、变更支持性材料是否科学完整并经过确认签字。QA主管于两个工作日完成初步审核，如需修改或退回，由QA质量信息管理员在一个工作日内将变更计划申请表5481退还至变更申请部门，变更申请部门在一个工作日内按初审意见修改变更计划申请表5481并交至QA质量信息管理员处。QA质量信息管理员将最终的变更计划申请表5481汇总，形成一份统一的变更计划审批表54
4、82，供月度变更计划审核会议中使用； 2.1.2.2.由质管部QA质量信息管理员在每月5日后5个工作日内在OA系统上发布通知，召开变更管理委员会月度会议，月度会议一般不迟于每月15日。参加人员应涵盖委员会规定岗位人员，以及变更提出及实施单位的负责人； 2.1.2.3.会议由质管部部长负责主持，首先对前次变更管理委员会月度会议布置工作进行通报，对未完成或存在争议性的工作、需继续商定的工作等进行讨论。其次按照各部门送交变更计划申请表5481的顺序，由变更提出单位负责人对提出的变更进行宣讲，由相关部门及变更管理委员会成员进行会审，并做出决定； 2.1.2.4.如果变更管理委员会会议就变更事宜未能达成
5、一致意见，最终由质量受权人或转受权人做出最终决定，同时在会议上详细说明与变更相关的内容； 2.1.2.5.QA质量信息管理员根据会议精神起草会议纪要，完善变更计划审批表5482，在审批栏内选择各变更的审批结果，在“同意变更”“调整后变更”“提供材料后变更”“不同意变更”项上打“”，该变更计划审批表5482作为会议纪要附件，QA质量信息管理员对其进行编号，编号方式：BGJHSP+年份+月份+流水号，交质管部部长签字，并将扫描的电子版文件发放至变更申请部门、质管部、制造部、新品部、供应部、市场部、销售部、总工程师、质量受权人； 2.1.3.变更的审批 2.1.3.1.变更申请部门根据发放的变更计划
6、审批表5482和会议纪要，填写变更审批表5117，应在“变更项目、变更是否经过变更委员会审批、变更分类”中打“”，详细填写变更理由、变更内容、变更前后的对比，如有支持性材料需附入，根据风险评估结论填写对产品质量的影响.。申请人需根据评估结论制定变更控制中需开展的各项工作，经部门负责人签署意见后流转至QA，QA质量信息管理员对其进行编号，编号方式：BG+年份+流水号； 2.1.3.2.对于“调整后变更”及“提供材料后变更”，变更申请部门根据会议精神和会议纪要的内容，提交变更审批表5117时，在“调整后变更”及“提供材料后变更”前划“”，并修改变更内容或提交会议要求材料。 2.1.3.3.QA主管
7、根据会议纪要要求，在变更审批表5117填写相关变更的详细说明，明确责任人、实施日期、支持性材料、验收人等，经质管部长签署意见后发放实施，必要时需经质量受权人审核签署意见后发放实施； 未经变更管理委员会会议上讨论的变更，由变更提出部门连同支持性材料一并提交相关部门签署意见后流转至QA主管处。QA主管在变更审批表5117填写相关变更的详细说明，明确责任人、实施日期、支持性材料、验收人等，经质管部长签署意见后下发实施，必要时需经质量受权人审核签署意见后发放实施； 对于需到药品监督管理部门进行补充申请或备案的重要变更，由补充申请或备案负责人按照药品注册有关法规进一步制定工作计划。需要药监部门批准的变更
8、应当在批准后方可实施； 对于重要变更中涉及到的产品处方、工艺、原辅料、直接接触产品的内包装材料、关键设施设备的改变，至少应开展工艺验证和稳定性试验，必要时还应开展相容性试验、挑战试验等；对于产品质量标准变更，标准新增关键项目或检测方法发生明显变化的，应至少对变更后的3批进行稳定性试验；对于产品批量变化的变更，需根据产品剂型、原辅料溶解性、工艺、设备等方面进行综合评估，考虑是否应进行稳定性考察。批量变化需进行稳定性考察的产品包括：固体制剂产品； 变更中涉及的验证批次在验证报告已经批准后方可放行。需进行稳定性考察的批次应至少在六个月长期和加速考察合格后方可放行。如因市场供货需单批放行，验证部门应按
9、质量风险管理规程5-00096对产品质量进行风险评估，经质量受权人批准后方可放行。 2.1.3.4.变更审批表终审结束后，QA质量信息管理员将变更审批表5117及所附的支持性材料进行扫描，将电子版扫描件分发至变更申请部门和所涉及的相关部门。原件由QA存档； 2.2.变更的执行和确认 2.2.1.变更执行部门严格按变更审批表5117终审意见执行变更，在变更执行前对相关人员进行必要的培训，并将一份培训记录和培训签到表复印件交QA质量信息管理员附入变更审批表5117；变更实施时应当确保与变更相关的文件均已修订，需要经过验证或稳定性试验评价后才能正式实施的，验证批次所用的文件可以使用草案，文件草案应与
10、变更审批表编号相关联，待验证合格后相关文件方可生效；经药品监督管理部门批准才能实施的，验证之后仍执行原文件直至药品监督管理部门批准。 2.2.2.变更执行部门在规定的期限内逐条完成变更后，到QA质量信息管理员处索取变更审批表5117原件，填写变更执行情况，并将相关资料附入变更原件，在QA存档。如：需要修订文件的，描述文件修订后的版本和生效日期；需要进行验证的，描述验证文件编号及验证批次，并附入验证合格证书复印件；需要进行稳定性考察的，描述稳定性考察计划表编号和考察批次，并附入稳定性考察计划表复印件；需补充申请或备案的，描述补充申请表编号或备案件编号，并附入补充申请表或备案件；需改变印刷性包材的
11、，需要提供包材彩稿复印件。 2.2.3.变更执行部门在执行过程中需补充、删除或修改变更内容等情况，需在规定期限前1周填写变更变动审批表5022，必要时出具充分的材料予以证明，该材料附入该变更审批表中。每个工作项目变动不得超过1次。变更变动审批表5022应经过逐级审批，若各方存在异议的，应再次在变更管理委员会上提出。 2.2.4.变更执行部门因客观因素无法执行，或在规定期限内无法完成的，需在规定期限前1周填写质量信息延期审批表50052，并明确后续的完成措施及完成期限，每个工作项目延期次数不得超过1次。质量信息延期审批表50052应经过逐级审批。 2.3.变更执行情况的验收 2.3.1.验收人在
12、变更执行部门执行变更规定期限后2个工作日内对该变更执行结果进行验收，按终审意见逐条检查是否进行了相关变更及控制工作，执行部门是否将变更执行的材料附入； 2.3.2.如果确认过程中发现执行信息存在不完全、未执行、有错误等情况，QA质量信息管理员需及时填写一周质量信息通报，保证信息及时更新。QA主管需对变更控制情况进行复核。QA质量信息管理员在每周五下班前，将最新的一周质量信息通报电子版发放至各部门负责人邮箱，督促各部门及时完成变更工作计划并确认。 2.3.3.QA质量信息管理员在验收人完成验收后，将变更审批表交质管部部长闭环，质管部部长在审批表最后签署闭环信息，如认为未最终闭环，在意见栏内签署意
13、见。 3.紧急变更审批程序 3.1.紧急情况下的变更指因发生偏差或重大事故，因此导致或可能导致后续生产引起较大质量波动、必须立即实现的变更，来不及等待审批流转，可由变更提出部门启动紧急变更审批程序； 3.2.变更申请部门直接填写变更审批表5117，在“紧急变更”处划“”，由部门负责人签署意见，QA主管审核，质管部部长审批后实施； 3.3.紧急变更的执行情况确认和验收按规定程序进行。 4.必然性变更审批程序 4.1.必然性变更是指有文件支持的强制性指令、具有时效性的变更，它包括质量标准升级、法规文件指令、QC检测报告显示接近边缘值需进行维护、公司会议要求执行的工作、生产计划调整引起的批量变化等情况，此类变更在递交变更审批表5117时，需提供相应的支持性材料。 4.2.变更申请部门按照程序，直接向QA递交变更审批表5117，在“必然性变更”处划“”，由部门负责人签署意见，QA主管审核，质管部部长审批即可实施。 4.3.必然性变更的执行情况确认和验收按规定程序进行。
