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1、1,1、毒物食盐蛇毒肉毒梭状芽孢杆菌毒素砒霜（三氧化二砷）人参The dose makes the poison,毒物与非毒物之间并无绝对界限，这是一个相对的概念。,第一节 毒物、毒性和毒作用,2,正如帕拉塞尔苏斯所说的：“所有物质都是毒物，非毒物是不存在的，只是剂量大小区分是毒物还是药物 世界上没有无毒的物质，只有无毒的使用方法 毒物：是指在较低的剂量下可导致生物体损伤的物质。,在日常接触途径和剂量下即能对机体产生损害作用的化学物,3,2.毒性（toxicity）,毒性：指物质能引起生物体有害作用的固有能力。剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小
2、的化学物质，其毒性越大。衡量毒物毒性大小的指标是剂量。,毒性的高低是相对的，因为几乎所有的物质都具有毒性，只有在一定剂量和一定接触条件下，才能引起机体损伤。,4,在自然界中，物质的毒性同有益性一样，都是同剂量紧密相联系，离开剂量便无法讨论其有毒有害或有益性。例如硒,5,影响毒性的因素：,剂量是影响化学毒物毒性的关键因素。除此之外，还要考虑到：与机体接触的方式、途径接触时间、速率和频率物质本身的化学性质和物理性质,6,选择性毒性,一种外源性化合物只对一种生物有损害，而对其他种类的生物不具损害作用，或者只对生物体内某一组织器官产生毒性，而对其他组织器官没有毒性作用。,在一定条件下，外源性化合物对机
3、体的毒性具有一定的选择性。,7,甲醇对视神经和视网膜有特殊的选择作用，在眼房水和玻璃体液内的甲醇经过醇脱氢酶的作用，转化为甲醛，抑制视网膜氧化磷酸化过程，使不能合成ATP，细胞发生变性,致使视网膜和视神经病变，引起视神经萎缩，最终导致双目失明。,选择性毒性的原因,物种和细胞学的差异不同生物或组织器官对外源性化合物或其代谢产物的蓄积能力不同不同生物或组织器官对外源性化合物在生物体内的转化能力不同磺胺对细菌有选择毒性小鼠对黄曲霉毒素B1的致癌性有一定的抵抗能力甲醇致盲不同生物或组织器官对外源性化合物所造成损害的修复能力不同,例如，化合物N-甲基脲主要诱发大鼠产生脑部肿瘤，在肝脏未发现。这是因为肝脏
4、能有效地将DNA和分子中形成的O6-烷基-鸟嘌呤进行酶解，而脑组织中却不存在这种酶解作用,8,3.中毒,中毒：指机体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。,食物中毒的定义,指摄入了还有生物性、化学性有毒有害物质的食品或把有毒有害物质当作食品摄入后所出现的非传染性（不属于传染病）急性、亚急性疾病。,9,中毒的类型,根据病变发生发展的快慢，可区分为急性中毒：指短时间内一次或多次接触化学物后，在短时间内出现的毒效应慢性中毒：指长期、甚至终生接触小剂量化学物缓慢产生的毒作用在慢性中毒过程中有时可出现急性发作,10,4 毒效应,毒效应：物质对生物体健康所引起的有害作用总称为毒作用或毒效应
5、。例如 痉挛，致畸，致癌，致死等效应。,11,毒作用及其分类,毒作用的分类：速发或迟发性作用 局部与全身作用可逆与不可逆作用过敏性反应特异体质反应,12,按毒作用发生时间分：,速发或迟发性作用：速发性毒作用(immediate effect)是指某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。如煤气中毒迟发性毒作用(delayed effect)是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。如致癌物的毒性,13,按毒作用发生的部位分类：,局部毒性作用(local toxic effect)是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。如接触具有腐蚀性的酸
6、碱所造成的皮肤损伤，吸入刺激性气体（如二氧化硫）引起的呼吸道损伤等。全身毒性作用(systemic toxic effect)是指外源化学物被机体吸收通过血液循环分布至靶器官或全身后所产生的损害作用，例如氢氰酸引起机体的全身性缺氧。,14,按毒作用损伤的恢复情况分：,可逆毒性（reversible toxicity）：指停止接触毒物后，毒性作用可逐渐消退。机体接触外源化学物的浓度愈低，时间愈短，造成的损伤愈轻，则脱离接触后其毒性作用消失得就愈快。不可逆毒性（irreversible toxicity）：指停止接触毒物后，毒性作用继续存在，甚至损害可进一步发展。高剂量、长时间接触引起，中枢神经系
7、统损伤、致畸、致癌作用一般为不可逆损伤例如，外源化学物引起的肝硬化、肿瘤等就是不可逆的，神经系统的损伤多是不可逆的。,15,个体差异分：,过敏性反应：过敏反应也称变态反应或超敏反应，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。如花粉过敏、芒果皮炎等。特异体质反应：特异体质反应通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学毒物表现出异常的反应性。例如对骨骼肌松弛药司可林特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏所致。,16,按毒作用的性质分类,一般毒性（general toxicity)：指化学物在一定的剂量范围内经一定的接触时间，按照一定的接触方式可能产生
8、的某些毒作用特殊毒性（specific toxicity)指接触化学物质后引起的不同于一般毒作用规律或引起特殊病理改变的毒作用。一般一种外源化合物的毒效应可能同时涉及上述几种分类。,17,损害作用：外源物对机体的损害作用是指影响生物体行为的生物学改变，功能絮乱或病理损害，或降低生物体对外界环境应激的反应能力。在外源化合物对机体的非损害作用中，机体发生的生物学变化应在生物体适应代偿能力范围之内，生物体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。损害作用与非损害作用都属于生物学作用，后者经过量变达到某一水平后发生质变而转变为前者。,5 损害作用与非损害作用,18,代偿能力,通俗地讲代偿即是身体器官对
9、某些损伤能够自身调节，有自动修复或恢复的可能，在代偿期一般不必必须通过药药等治疗手段。正常机体器官或组织为了适应非正常的生理状况而发生功能和结构增强的变化。如：人有两个肾脏，切除一个，另外一个要担负起原来两个的工作，就变大了，这就是代偿作用。,19,20,1.与正常值或参比值(reference effect)比较，超过x2s可判定为有害作用。,如何判别损害作用和非损害作用,2.处理组与对照组比较，如有统计学差异(如p0.05或p0.01)则判断为有害作用。,21,6 毒效应谱（spectrum of toxic effect),毒效应谱：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，
10、引起机体多种变化。,22,外源性化学物的毒效应谱表现为：,死亡,临床中毒,亚临床改变,意义不明的生理生化改变,机体对外源性化合物的负荷增加,23,靶器官(target organ)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。,靶器官,靶器官的组织细胞内可能存在着该毒物分子的特异作用部位受体。如果毒物以代谢活化形式起作用，则该器官也可能具有较高活性的代谢活化酶,如脑、甲状腺、肾脏分别是甲基汞、碘化物、镉的靶器官。,
11、24,靶器官、效应器官、蓄积器官,例如，有机磷酸酯农药作用于神经系统，会抑制胆碱酯酶活，造成胆碱能神经突触处乙酰胆碱蓄积，结果表现为瞳孔缩小、流涎、肌束颤动等。因此，有机磷酸酯农药的靶器官是神经系，而效应器官则是瞳孔、唾液腺和横纹肌等。靶器官也不同于蓄积器官。蓄积器官是毒物在体内的蓄积部位。毒物在蓄积器官内的浓度高于其他器官，但对蓄积器官并不一定显示毒作用。如 DDT等氯化烃类农药的靶器官虽是中枢神经系统和肝脏，但这类农药主要蓄积在脂肪组织之中。,25,生物标志指外源化合物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对改外源化合物活期生物学后果的测定指标。可分为：暴露生物标志效应生物标志易感性生物标志,
12、生物标志(biomarker，biological marker),生物标志物动态观察可及时发现有毒作业者的不良反应，已广泛用作健康监护指标,26,暴露生物标志,暴露生物标志是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化合物及其代谢产物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露与外源化合物的信息。包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。,例如致癌物与形成的加合物，及一些毒物与蛋白质形成的加合物，这种加合物的形成预示
13、着毒效应的开始，是外源物质的生物有效剂量,例如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。,27,效应标志（biomarker of effect),指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。包括反映早期生物效应、结构和或功能改变及疾病三类标志物。铅接触者出现神经传导速度减慢，低浓度苯可改变红细胞膜脂流动性等,28,易感性标志：,是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如某些疾病高发人群与相关基因多态
14、性或某些遗传缺陷有关易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。,29,第二节剂量、剂量-反应关系,30,一、剂量（dose）,是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。暴露剂量(exposure dose)又称外剂量是指外源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。吸收剂量(absorbed dose)又称内剂量，是指经吸收进入到血流的外源化学物的量。靶器官剂量（target organ dose）又生物有效剂量是发生损坏作用部位的外源化学物和或其代谢产物的剂量。,暴露剂量通常采用每公斤体重摄取的毫克数（mg/kg）来表示。或环境中
15、的浓度 mg/m3空气、mg/L水等。,31,二、效应和反应,效应(effect)：是量反应，指暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度可用计量单位来表示，例如毫克、单位等。反应(response)：是质反应，指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。没有强度的差别，不能以具体的数值表示，其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。,如：机体接触苯后单位容积血液中白细胞数减少了X个/mm3,如，某起食物中毒，食用该食物的100人中，80人呕吐、腹泻，5人中毒死亡，则
16、该食物中毒的中毒发生率为85%，死亡率5%。此百分率为反应。,32,三、剂量效应关系和剂量反应关系,剂量量反应关系（graded dose-response relationship）表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。剂量质反应关系（quantal dose-response relationship）表示化学物质的剂量与某一群体中指反应发生率之间的关系。剂量量反应关系和剂量质反应关系统称为剂量反应关系，是毒理学的重要概念。在毒理学研究中，剂量反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。,33,剂量-反应关系曲线,剂量-反应关系可以用曲线表示，即以表示量反应
17、强度的计量单位或表示质反应的百分率为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。,34,剂量-反应关系曲线,剂量-反应关系曲线：反映了人体或实验动物对外源化学物毒作用易感性的分布，一般可呈现上升或下降的不同类型的曲线剂量-效应曲线主要有三种类型。（1）S 形曲线（2）直线关系（3）抛物线,剂量,效应强度或反应率,A,B,C,图2剂量-效应曲线的三种类型,35,实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量-反应关系的模式图个体易感性：A.完全相同；B.成正态分布；C.成偏态分布,36,第三节 毒性参数,37,表示毒性常用指标,致死剂量阈剂量和最大无作用剂量毒作用带,38,(一)绝对致死剂量（
18、LD100）(二)最小致死剂量（MLD或LD01）(三)最大耐受剂量（MTD或LD0）(四)半数致死剂量（LD50）,一、致死剂量,39,(一)绝对致死剂量 绝对致死剂量(absolute lethal dose，LD100)是指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。如再降低剂量，就有存活者。但由于个体差异的存在，受试群体中总是有少数高耐受性或高敏感性的个体，故LD100常有很大的波动性。实际意义不大。,40,(二)最小致死剂量 最小致死剂量（minimal lethal dose，MLD或LD01）指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。从理论上讲，低于此剂量即不能
19、引起死亡。,41,(三)最大耐受剂量 最大耐受剂量(maximal tolerance dose，MTD或LD0)指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。若高于该剂量即可出现死亡。与LD100的情况相似，LD0也受个体差异的影响，存在很大的波动性。LD0和LD100常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依据。,42,(四)半数致死剂量 半数致死剂量(median lethal dose，LD50)指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。又称致死中量。LD50是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。例如，滴滴涕(DDT)的LD50 为3
20、00mg/kg 体重(大鼠，经口)。LD50 数值越小，表示外源化学物的毒性越强；反之，LD50 数值越大，则毒性越低。,43,一些食品添加剂的LD50与使用量的关系,44,AB两种化学毒物的毒性比较,A、B两外源化学物的LD50相同，但其曲线斜率不同。A物质的曲线斜率小，需要有较大的剂量变化才能引起明显的死亡率改变；而B物质的曲线斜率大，相对小的剂量变化即可引起明显的死亡率改变。在较低剂量时，A物质的危险性较大，而在较高剂量时，B物质的危险性较大。,45,据报道，用26种化学物质对大鼠灌胃染毒，并对每种化学物质LD50的最大值和最小值进行比较，结果相差小于2倍者12种，22.5倍者8种，2.
21、53倍者3种，大于3倍者3种，说明LD50有较大的波动性。由于不同动物物种品系、外源化学物与机体接触的途径和方式都可影响外源化学物的LD50，所以表示LD50 时，必须注明试验动物的种类和接触途径，如果其毒性存在性别差异，还应说明试验动物的性别。,46,(一)最小有作用剂量(minimal effect dose，MED)也称为阈剂量(threshold dose)。指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量。,二、阈剂量和最大无作用剂量,47,分为急性和慢性两种：急性最小有作用剂量(acute threshold dose，Limac)为与化学物质一次接触所得
22、；慢性最小有作用剂量(chronic threshold dose，Limch)则为长期反复多次接触所得。,48,毒理学试验中获得的是观察到损害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level，LOAEL)。,二、阈剂量和最大无作用剂量,49,(二)最大无作用剂量 最大无作用剂量(maximal no-effect dose，ED0)指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。,二、阈剂量和最大无作用剂量,50,毒理学试验能够确定的是未观察到损害作用的剂量(no-observed adv
23、erse effect level，NOAEL)。NOAEL是毒理学的一个重要参数，在制订化学物质的安全限值时起着重要作用。,二、阈剂量和最大无作用剂量,又称最大无毒剂量,51,52,毒性参数和安全限量的剂量轴,实际安全剂量（VSD）：针对化学致癌物而言的。,53,毒作用带(toxic effect zone)是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。,(一)急性毒作用带(二)慢性毒作用带,三、毒作用带,54,(一)急性毒作用带 急性毒作用带(acute toxic effect zone，Zac)为半数致死剂量与急性最小有作用剂量的比值，表示为：Zac值小
24、，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。,三、毒作用带,55,(二)慢性毒作用带 慢性毒作用带(chronic toxic effect zone，Zch)为急性最小有作用剂量与慢性最小有作用剂量的比值，表示为：Zch值大，说明之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。,三、毒作用带,56,安全限值即卫生标准，是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理
25、、化学和生物)所规定的浓度和接触时间的限制性量值。,1、每日允许摄入量 2、最高容许残留量 3、阈限值 4、参考剂量,第四节 安全限值,57,第四节 安全限值,每日允许摄入量(acceptable daily intake，ADI)是允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。在此剂量下，终身每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害。单位用mg(kg体重d)表示。,一、每日允许摄入量,例如某食品添加剂的动物未观察到有害作用剂量(NOAEL)为5mg/kg，则此添加剂的人体ADI为NOAEL 100=0.05 mg/kg。如果一般成人体重以60kg计，则此食品添加剂的
26、成人最高摄入量每日不应超过0.0560=30mg/d人。,58,某些食品添加剂的ADI与最大使用量,59,第四节 安全限值,最高容许残留量（MRL,tolerance level or maximal residue limit）,也称最高残留限量。是指允许在食物表面或内部残留药物或化学物质的最高含量（浓度）。具体来说，是指在屠宰或收获以及加工、贮存和销售等特定时间内，直到被人类消费前，食物中药物或化学物质残留的最高容许量或浓度。（单位：mg/kg）,二、最高容许残留量,式中，食物系数：是指待定食物占食物总量的百分率。,60,假定：经试验已确定马拉硫磷的人体ADI=0.05mg/(kg体重d)
27、；食物中马拉硫磷的人体 吸收率为80%，平均60kg体重的人每日进食1000g各类食物；食品结构：粮食450g,蔬菜350g,其他食品200g。计算：1、仅粮食中有马拉硫磷的最高容许残留量?2、粮食和蔬菜中均有马拉硫磷残留的最高容许残留量?,61,第四节 安全限值,阈限值(threshold limit value，TLV)为美国政府工业卫生学家委员会(ACGIH)推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值。为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。由于个体敏感性的差异，在此浓度下不排除少数工人出现不适、既往疾病恶化、甚至罹患职业病。,三、阈限值,62,第四节 安全限值,参考剂量(re
28、ference dose，RfD)由美国环境保护局(EPA)首先提出，用于非致癌物质的危险度评价。RfD为环境介质(空气、水、土壤、食品等)中化学物质的日平均接触剂量的估计值。人群(包括敏感亚群)在终生接触该剂量水平化学物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度。,四、参考剂量,63,课程总结：,毒物、毒性和毒作用分别是怎样定义的？剂量、剂量-量（质）反应关系有哪些类型？表示毒性常用的指标有哪些？什么是安全限值？用哪些指标表示？,64,课堂作业：请制定该食品添加剂的人体ADI？,试验测得某添加剂对大白鼠经口进行急性毒性试验的饲料中最大无毒剂量为100mg/
29、kg，试验大鼠体重200g，大鼠平均摄食量为15g/d。请制定该食品添加剂的人体ADI？,65,第四节 安全限值,利用不确定系数(安全系数)；利用药物动力学外推。利用数学模型。,动物试验外推到人的三种基本方法,66,安全系数和不确定系数,安全系数(safety factor，SF):是根据所得的最大无有害作用剂量(NOAEL)提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。安全系数一般采用100，据认为安全系数100是为物种间差异(10)和个体间差异(10)两个安全系数的乘积。不确定系数(UF)：为求得可耐受摄入量(TI)说明关键研
30、究(pivotal study)的适宜性(可信性)，物种间外推，在人个体间变异，全部资料的适宜性(充分性)和毒性的性质的各个因子的乘积。将临界效应(critica1 effect)的NOAEL或LOAEL除以不确定系数即求得安全限值。,67,不确定系数和安全系数(UF,safety factor,SF),不确定系数100倍,物种间差异10倍,个体间差异10倍,毒效学100.4（2.5）,毒动学100.6（4.0）,毒效学100.5（3.2）,毒动学100.5（3.2）,图2-5 100倍不确定系数（安全系数）的构成（Renwick,1993）,返回,68,磺胺类药物的抑菌机制与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶,69,返回,返回,1、S形曲线 是典型剂量反应曲线，多见于剂量-反应关系中。（1）对称S形曲线当群体中的全部个体对某一化学物质的敏感性差异呈正态分布时，剂量与反应率之间的关系表现为对称S形曲线。,剂量-反应（效应）曲线,70,返回,返回,(2)非对称S形曲线与对称S形曲线比较，该曲线在靠近横坐标左侧的一端曲线由平缓转为陡峭的距离较短，而靠近右侧的一端曲线则伸展较长。,71,图1 个体接触必需营养物或非必需营养物的剂量-反应关系曲线,返回,如某些机体生理功能需要的外源物，如多种维生素、微量元素（钴、硒、铬）等，接触或给予剂量与个体效应间的关系呈“U”形曲线。,72,返回,
