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1、1老年人与安全用药老年人与安全用药 一、老年人生理改变对药物的影响 随着年龄的增长，机体各主要系统都发生不同程度的形态或功能上的改变，下面简要介绍与药动学及药效学关系密切的几个系统因年龄增长出现的变化。 神经系统结构与功能的改变 老年人脑组织重量较一般正常人减轻 20% 25% ，大脑皮质尤为显著，有报告指出 50 岁以后每增加 1 岁，脑细胞减少 1% 。老年人中枢多巴胺和儿茶酚胺的合成减少，单胺氧化酶的活性增加，造成神经冲动传递速度减慢，这种传递速度 80 岁的人较之 50 岁下降 10% 15% ，女性较男性尤为明显。 17 岁与 80 岁的人比较，平均动脉压虽保持恒定，但脑血流量减少，
2、脑代谢明显降低，脑耗氧率下降，脑血管阻力增加。因此，老年人往往较年轻人需要较长的时间来调整其生理功能，以适应外环境的改变。 心血管系统功能的改变 老年人心肌收缩力减弱、心脏充盈受限制、心脏收缩期延长，因此心肌耗氧和能量需要增加，对应激的适应力降低。老年人的心输出量较年轻人减少 30% 40% 。 30 岁以后每增加 1 岁，心输出量将减少 1% 、每搏输出量减少 0.7% 。在这种情况下，虽然脑及冠脉血流量相对稳定，但其他器官的血流量相应减少。老年人血压随年龄增长而上升，运动时舒张压虽与年轻人比较无多大变化，但收缩压明显上升，而且运动后血压恢复得也较缓慢。老年人的压力感受器敏感性下降，反射性调
3、节功能也降低，因而老年人易发生直立性低血压。老年人血管弹性减弱，外周阻力增大，血流速度减慢，为维持脑血流量的不变，使得肾与肝的血流减少。 呼吸系统功能的改变 老年人呼吸系统功能随年龄增长而减弱，从 20 岁至 80 岁肺活量减少约 25% ，余气量增加约 50% ，动脉血氧分压也降低。 消化系统功能的改变 老年人唾液 pH 值上升，食管的蠕动减少。胃黏膜萎缩并伴有主细胞、壁细胞和副细胞的减少，这些细胞 70 岁以上者较 39 岁以下者约少 1/2 。胃酸 pH 值升高，而胃排空减慢，消化力减弱，常有便秘。肠胃血流量 80 岁者约减少 60% 。肝组织重量随年龄增长而减少，肝血流量每年降低 0.
4、3% 1.5% 。肝微粒体的氧化功能下降，细胞色素 P450 含量下降，肝药酶对苯巴比妥的诱导反应减弱。 泌尿系统功能的改变 老年人肾重量随着年龄增加而减轻， 40 岁至 80 岁可减轻 50g ，这是由整个肾单位不断减少所致， 30 岁至 80 岁肾小球损失约 30% ，肾血流灌注量降低 50% 。由于老年人肾小球与肾小管基底膜增厚，使肾小球的滤过率下降，肾小管功能减弱。肾肌酐清除率减少，从 30 岁时的每天 24mg kg 降至 80 岁时的每天 12mg kg 。但血清肌酐值变化不大，这是因为随年龄增长，肌肉贮存磷酸肌酸的量下降，使血清肌酐的来源减少。肾小球滤过率的改变亦影响水盐的平衡，
5、对 Na+ 的消除减慢，其半衰期可由年轻人的 17h 延长到 31h 。与此同时，肾小管的分泌能力和重吸收能力亦平行地规律性地下降， 90 岁者仅相当于成年人的 50% 。 内分泌系统功能的改变 老年人性腺的功能降低，肌肉萎缩，骨质疏松。但是维持生命必需的垂体 - 肾上腺系统在整个生命期中是正常的，只是因激素受体数量的减少造成对促甲状腺激素、生长激素等的敏感性发生改变，糖皮质激素细胞内受体减少，反应性降低，造成老年人的糖皮质激素对葡萄糖转运和代谢的抑制比青壮年个体降低 3 5 倍。远侧肾小管对抗利尿激素的反应也减弱。 老年人对葡萄糖和胰岛素的耐受力均下降。 免疫功能的改变 老年人胸腺退变和萎缩
6、，致使血清中胸腺激素水平逐渐下降，免疫球蛋白亦随年龄增长而下降。此外，老年人自身免疫抗体出现的频率较高。 其他 随年龄增长细胞数减少，从 25 岁至 70 岁机体全身细胞总数减少约 30% ，肌肉减少而脂肪组织相对增加，细胞内液减少约 21% ，体内 K+ 绝对量与相对量均减少，但细胞外液和血容量不变。 二、老年人药代动力学改变对药物的影响 、药物的吸收 口服的药物主要经胃肠道黏膜吸收进入血液循环。胃肠道黏膜、胃肠液分泌、胃液的 pH 、胃排空速率、胃肠蠕动及胃肠道血流量等的变化都会影响药物的吸收。 1 、老年人胃肠道黏膜萎缩，小肠绒毛变厚变短 老年人胃肠道黏膜的吸收面积减少 30% 左右，因
7、此影响药物尤其是吸收较差的药物的吸收，通过主动转运吸收的钙、铁、维生素 U l 、乳糖等药物，由于老年人胃肠道的一些酶和糖蛋白等有所减少，其吸收量也明显降低。 2 、老年人胃酸分泌减少，胃液 pH 升高 一方面巴比妥类和地高辛等酸性药物的离子型增加，不易为胃肠道黏膜吸收，血药浓度降低，起效慢；另一方面酸性状态下能溶解的碱性药物，和需要在酸性条件下崩解的固体制剂的溶解速率和吸收率也有所降低。但一些遇酸不稳定的药物的吸收可能增加。 3 、老年人胃张力和运动性降低 多数药物在小肠上段通过被动扩散吸收进入血液。由于胃肠蠕动减弱，胃排空速率减慢，因而延长药物在胃内的滞留时间，使达峰时间延长，而药时曲线下
8、面积不变。在胃酸条件下易降解的药物，如左旋多巴以及在肠道远段吸收的药物，吸收会减少；老年人小肠与大肠的肌张力与动力也随年龄增加而减低，可使药物在肠内停留时间延长而吸收增多；老年人因便秘而常用泻药也可影响药物的吸收。 4 、老年人胃肠道血流量减少 老年人由于心排出量减少，造成胃肠道血流量减少，经主动转运吸收的药物在胃肠血流减少时因氧供和细胞代谢产能的降低，吸收会明显减少；被动转运吸收的药物在胃肠血流减少时，因肠腔与黏膜间浓度梯度差变小，使药物的溶解和扩散速度减慢，致使药物的吸收减慢，峰浓度降低。 、药物的分布 除了药物本身的理化性质外。许多因素如机体组织成分、血浆蛋白和组织对药物的结合力等都会影
9、响药物在体内的分布。 1 、老年人机体组织成分发生了变化 随年龄增长，机体中脂肪组织增多，非脂肪组织成分减少，体内的总水量尤其是细胞内液量减少，这种机体组织成分的改变，使脂溶药物如地西泮、利多卡因等由于在脂肪组织中的储存量增多而表观分布容积增大，在体内的消除半衰期延长，药物作用持续时间延长；而水溶性药物如水杨酸钠、苯妥英钠、吗啡、钙拮抗剂等的分布容积与年龄呈负相关，它们在脂肪中的分布较少，而血液中浓度增高，易产生毒性反应。 2 、药物与血浆蛋白的结合率 老年人血浆蛋白减少，药物与血浆蛋白的结合力比青年人降低约 20% ，因此使游离型药物增加，药物效应与毒副作用增强。一些与血浆蛋白结合率高的药物
10、，如华法林与蛋白结合率高达 99% ，当老年人使用常规成人量，血中游离型药物增高，增加了出血的危险性。同时随着年龄增长，药物与红细胞结合也减少，如哌替啶在年轻人有 50% 与红细胞结合，而老年人只有 20% 的结合，也造成游离型药物增多，这也是老年人血药浓度较高的原因。另外，由于老年人脏器功能的衰退，多种疾病患于一身较为常见，往往同时使用两种或两种以上的药物。这对于高血浆蛋白结合率的药物来说，相互之间就会产生蛋白结合的竞争性抑制现象，从而使被置换药物的游离血药浓度增高。因此在临床，老年人应用高血浆蛋白结合率的药物如华法林、甲氨蝶呤、氯丙嗪、苯妥英钠、普萘洛尔、奎尼丁、洋地黄毒苷等时应警惕因竞争
11、性置换作用而导致严重不良反应的发生。 3 、药物的代谢 药物代谢或生物转化的主要器官是肝。肝微粒体中存在的药物代谢酶通过催化药物的氧化、还原、水解、结合等生物转化过程，使药物变成容易排泄的形式而排出体外。药物代谢酶尤其是肝微粒体酶的活性随着年龄的增长而降低，另外老年人功能性肝细胞数日和肝血流量的减少共同导致老年人经肝代谢消除药物的能力下降。老年人使用巴比妥类、地西泮、苯妥英钠、阿替洛尔等药物时，由于经肝代谢减慢、半衰期延长，血药浓度增高，易出现毒性。而有些药物必须经过肝转化才具有药理作用，如可的松需在肝叶，经 11 - 羟基脱氢酶转化为氢化可的松而起作用，老年人肝药酶活性降低，这种转化作用减慢
12、，故老年人使用糖皮质激素时，应注意选用氢化可的松而不宜选用可的松。 4 、药物的排泄 大多数药物及其代谢产物都是通过肾排泄的。随着年龄的增加肾功能日益衰退，老年人肾血管硬化，肾小球的表面积减少。近曲小管长度和容量均下降，肾血流量和肾小球滤过率也随着年龄增加而逐渐减少。因此老年人使用主要以原型经肾排泄的药物如氨基糖苷类抗生素、苯巴比妥、头孢菌素、普萘洛尔、双胍类降糖药物时清除减慢。血药浓度增加，易蓄积中毒。老年人使用经肾排泄的药物时，应按肌酐清除率而不是根据血清肌酐来调整药物剂量，这是因为老年人肌肉有不同程度的萎缩，使肌酐产生减少，即使肾小球滤过率降低，血清肌酐也无明显变化。有人报道， 20 5
13、0 岁的患者和 50 70 岁的患者使用卡那霉素后，前者卡那霉素的半衰期为 107min ，后者卡那霉素的半衰期为 149min 。 三、老年人药效学改变对药物的影响 、老年人对药物的敏感性 随着年龄的增长，老年人体内敏感组织的结构或功能发生改变，体内受体部位的敏感性也有变化，导致对药物的敏感性发生改变。敏感性强的药物往往常规药量就可出现超量的不良反应，故老年人需适当减少这些药物剂量。 1 、中枢神经系统药物 老年人由于脑细胞减少、脑血流量减少和脑代谢降低、高级神经系统功能减退，对中枢抑制性药物的敏感性比年轻人高，特别是对吗啡、哌替啶等麻醉性镇痛剂高度敏感，使用年轻人的常用量可产生过度镇静、呼
14、吸中枢抑制和意识模糊，因此老年人通常使用小剂量即可达到治疗目的。同剂量的吗啡，在老年人镇痛作用比年轻人强；缺氧和贫血老年患者应用镇静剂和麻醉剂易出现呼吸抑制；巴比妥类在老年人引起精神症状的机会多于年轻人；老年人使用氯丙嗪和利血平可引起精神抑郁和自杀倾向；而镇静药物和具有中枢兴奋作用的药物，如茶碱、苯丙胺样物质则易导致精神错乱；具有中枢抗胆碱作用的药物可特异性地影响记忆和定向功能，引起老年人近期记忆力减退、智力受损或痴呆。 2 、心血管系统药物 老年人对洋地黄制剂的敏感性增强，使用常规剂量可能出现毒性反应；老年人对肾上腺素敏感，小剂量肾上腺素对年轻人并不能引起肾血管明显收缩。却可使老年人肾血流量
15、降低 50% 60% ，肾血管阻力增加 2 倍；老年人迷走神经对心脏控制作用减弱，应用阿托品增加心率的作用不如年轻人明显；老年人由于 肾上腺素受体数目及其亲和力下降，对 受体激动剂和阻滞剂的敏感性降低，因此应用 受体激动剂加快心率的作用不如年轻人明显，应用 受体阻滞剂减慢心率的作用在老年人也减弱。 3 、抗凝剂 老年人对肝素钠和华法林引起的抗凝血反应要比年轻人强。这种作用的增强除与老年人血液中抗凝血药物浓度增高有关外，还可能由于老年人肝合成凝血因子能力减退，维生素 K 的摄入或吸收减少，以及老年人血管变性、止血反应减弱，从而造成老年人对肝素钠和华法林的敏感性增高，易发生出血等不良反应。 4 、
16、耳毒性药物 老年人对耳毒性药物的敏感性比年轻人高。这是由于老年人内耳毛细胞数目减少，听力有所下降。如使用某些易于在内耳液中积聚的药物易引起听力损害。由于毛细胞被药物损害后难以再生，故可产生永久性耳聋。 、老年人对药物的耐受性 由于机体内特殊受体数目和亲和力、神经递质代谢与功能及一些酶活性的改变，使得老年人对药物的耐受性降低，容易发生药物不良反应。老年人对胰岛素和葡萄糖的耐受力降低，应用胰岛素时可发生低血糖，而应用葡萄糖时易出现高血糖。老年人因肝功能低下，对损害肝的药物耐受性降低，应用利福平、异烟肼等药物易引起肝损害。老年人由于肾调节功能和酸碱代偿能力较差，对排泄慢或易引起电解质紊乱的药物耐受性降低，故应用时剂量宜小、间隔时间宜长，必要时需测定排出量加以检测。一般来说，老年女性病人对药物的耐受性比男性病人差，多药合用的耐受性比单一或少数药物应用的耐受性差，口服给药较其他途径给药的耐受性好。 、老年人对药物的依从性 老年人因记忆减退、多药并用、对药物了解不够以及忽视按时服药的重要性等，造成对用药的依从性差，即不能很好地按照治疗方案服药。在治疗心衰合并用药中，有人观察到老人能按时服用地高辛，大多数老人也记得服用利尿剂，但只有半数老人能按时服用氯化钾。因此，对于老年病人，应详细介绍药物的药理作用并交代清楚用药方法，尽可能减少同时服用的药物数量，一般以 2 3 种为宜。
