甲强龙临床应用.ppt

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1、甲强龙的临床应用,目录,一、糖皮质激素的作用机制及甲基强的松龙特点二、GCs 的药理作用三、GCs在部分疾病中的应用四、GCs使用基本准则,一、糖皮质激素的作用机制及甲基强的松龙特点,糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）基本结构为甾核（类固醇），非常简单，但作用谱十分广泛，为什么？,糖皮质激素快速起效的药理学机理,经典机制基因组机制(genomic mechanism)胞内受体(intracellular glucocorticoid receptor,iGR)需要数日或周起效非经典机制非基因组机制(non-genomic mechanism)膜受体(membrane gluc

2、ocorticoid receptor,mGR)介导的特 异性作用快速起效,可在数分钟内产生临床效应,激素通过膜受体的非经典机制途径,-7-,常用 GCs 药理学和药动学比较,短效,中效,长效,外用,常用糖皮质激素对 HPA 抑制特性比较,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,中效激素甲泼尼龙,长效激素地塞米松,20151050,8AM,4PM,12Mid.,d

3、ay,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,常用糖皮质激素对 HPA 抑制特性比较,6-甲基强的松龙（甲泼尼龙）分子结构及特点,O,CH3,3,6,19,11,16,17,HO,OH,C=O,CH2OH,20,21,糖皮质激素活性增强 盐皮质激素活性减弱 HPA轴抑制弱无氟，肌毒性少 肺组织等浓度增加,6-甲基强的松龙,二、GCs 的药理作用及甲基强的松龙特点,1.抗炎作用,感染或非感染因素,激活趋化因子刺激,PMN 炎 症 介 质（急性）,血管通透性增强局部组织充血水肿炎细胞侵润,单核巨噬细胞系统（慢

4、性）,炎 症 介 质,胶原物质增多纤维组织增生,组胺、TXs、LTs、PGs、PAF、TNF-、IL-1、4、13,NCFLCFECF,TNF-、IL-16IL-8、生长因子,阻断趋化因子、阻断刺激,降低黏附、稳定溶酶体膜、阻断释放,阻断合成抑制释放降低活性,抑制扩张、降低通透性、抑制成纤维细胞和胶原成分,2.免疫抑制作用 抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或异物 的处理能力 抑制 T 淋巴细胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子释放 抑制各种介质，减轻免疫-变态反应所致的损伤 可抑制抗体的合成或促进抗体的溶解 可抑制补体生成，降低其粘附性，从而抑制抗体和补体介 导的免疫反应,3.抗毒素和抗

5、休克作用 高浓度时有显著的抗毒素作用，可保护机体受细菌内毒 素的攻击，但它不能中和内毒素，对外毒素无保护作用 减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢对 致热原的敏感性 有人认为它对痉挛的血管有解痉作用，改善微循环，且 对心脏有直接增加收缩力的作用4.对某些细胞的调亡作用,甲泼尼龙（甲强龙）起效迅速,达峰时间(分钟),起效时间(小时),肺部检测到时间(分钟),甲泼尼龙(甲强龙),15,1-2hr,20,氢化可的松,60,6hr,地塞米松,60(磷酸盐)480(醋酸盐),180,0,10,20,30,40,50,60,70,80,0,2.5,5,7.5,10,12.5,15,强的松龙,甲强

6、龙,血浆药物浓度,ng/,尿液药物浓度,ug,治疗浓度的甲强龙，支气管肺泡内药物浓度是等剂量强的松龙药物浓度的5倍,Vichyanond,1989,支气管肺泡灌洗液中药物浓度ng/尿中药物浓度ug,肺部分布,甲泼尼龙（甲强龙）治疗具有良好的安全性,*,*,括号内数据为病人百分数,甲强龙：最佳的疗效、安全比,起效迅速，静脉给药5分钟内即达血药浓度峰值 与糖皮质激素受体亲和力最强，药物的有效治疗浓度高 抗炎作用强，为氢化可的松的 5 倍血浆半衰期适中，体内不蓄积，减少全身副作用的发生，对 HPA 轴抑制弱短程大剂量冲击治疗其副作用与安慰剂相比无统计学差异盐皮质激素样作用弱，水钠潴留少可隔天使用(A

7、lternate-day therapy,ADT)剂量调整方便(药品分割线）,甲强龙:全球处方量第一的糖皮质激素,三、GCs在部分疾病中的应用,中华医学会哮喘防治指南还指出：地塞米松由于血浆和组织中半衰期较长，对HPA轴抑制时间长，故应尽量避免使用,1.,激素是最有效的控制气道炎症的药物。给药途径包括吸入、口服和静脉应用等。吸入为首选途径。口服给药：适用于中度哮喘发作、慢性持续哮喘吸入大剂 量吸入激素治疗无效的患者和作为静脉应用激素治疗后的 序贯治疗。一般使用半衰期较短的激素（如泼尼松、泼尼 松龙或甲泼尼龙等）。地塞米松因对 HPA 抑制作用大，不推荐长期使用。严重急性哮喘发作时，应经静脉及时

8、给予琥珀酸氢化可的 松（1020mg/kg.d）或甲泼尼龙（24mg/kg.d）。无激 素依赖倾向者，可在短期（35d）内停药；有激素依赖 倾向者应延长给药时间，控制哮喘症状后改为口服给药，并逐步减少激素用量。,我国支气管哮喘防治指南（2008）,甲泼尼龙剂量对肺功能的改善作用,治疗时间(天),P0.01(与治疗前相比),*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,高、中剂量组FEV1改善在 50%以上,0 1 2 3 天,FEV1改善率,静脉应用甲泼尼龙治疗支气管哮喘发作的优势,达峰快 15分钟即达血浆峰值浓度起效迅速 1小时即可发挥疗效盐皮质激素作用弱肺脏的亲和力强HPA抑制时间短短期使用对肾

9、上腺皮质功能无显著影响快速缓解支气管痉挛及水肿 改善通气显著减少哮喘的复发率、住院率、节省医疗费用,轻度哮喘强的松1mg/kg.d 5-7天甲强龙0.5-1mg/kg.d 5-7天中、重度哮喘 甲强龙静脉使用 1mg 2 mg/kg.d Bid 23 天 症状改善后改口服 0.5-1mg/kg.d Bid 57 天 琥珀氢化可的松 510 mg/kg.d bid23 天危重度哮喘 甲强龙静脉使用 24mg/kg.d q68h 使用 23 天 症状改善后改口服治疗：1mg2mg/kg.d/天 7 10天 琥珀酸氢化可的松 5 10mg/kg.d q68h 23天,全身性糖皮质激素治疗哮喘急性发作

10、的推荐剂量,A R D S,2.,ARDS的主要治疗方法,针对病因治疗（需要应用糖皮质激素）呼吸支持治疗体液管理药物治疗：肾上腺皮质激素治疗（全身和局部的炎症反应是ALI/ARDS发生和发展的重要机制）,大量基础与临床研究已证实甲强龙对ARDS的作用 降低肺毛细血管通透性，减少渗出；减轻肺间质水肿和透明膜形成所致的弥散障碍；增加肺表面活性物质，降低肺表面张力；减少肺泡萎陷所致的肺内分流；抑制肺泡上皮和巨噬细胞，肺毛细血管内皮细胞凋亡；降低各种促炎细胞因子水平。,糖皮质激素应用时机问题 目前大多主张在病程中晚期肺间质纤维化阶段应用 ALI/ARDS早期应用不能改善预后 但目前仍有推荐早中期就应用

11、,甲泼尼龙（甲强龙）长疗程治疗对难治性ARDS的疗效,背景：目前尚无能显著改善ARDS病程的有效药物，ARDS的 病死率仍在50%以上。目的：确定长疗程甲强龙治疗对难治性ARDS患者肺功能及病 死率的影响。设计：随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验。地点：4个医学中心的内科监护病房（MICU）。参加者：24例重症ARDS患者，呼吸衰竭第7天时肺损伤评分（LIS）无改善者。,Madura 1998,甲泼尼龙(甲强龙)长疗程治疗对难治性 ARDS 的疗效,药物干预：16例患者接受甲泼尼龙(甲强龙)治疗，8例接受 安慰剂。甲泼尼龙(甲强龙)的起始剂量为每天 2mg/kg，连续用药 32天。主要预后指标

12、：主要预后指标为肺功能改善率及病死率，次要预后指标为MODS及院内感染情况。结果：治疗组肺损伤明显改善，病死率 12%对照组病死率 62%,Madura 1998,甲基强的松龙（甲强龙）具有良好的安全性,甲泼尼龙(甲强龙)长疗程治疗对难治性ARDS的疗效,研究表明，长疗程甲泼尼龙(甲强龙)可改善难治性 ARDS 患者的肺损伤和 MODS 评分并降低病死率。,甲强龙治疗ARDS的条件,应有明显ALI证据且FiO2 50%无明显感染应于7天后开始，不宜超过28天无溃疡病史或活动性上消化道出血 不宜使用的情况需进行皮肤移植的烧伤妊娠患者AIDS准备撤除生命支持者,Meduri GU,Headley

13、AS,Golden E,et al.JAMA.1998;280:159-165,ALI/ARDS 诊断和治疗指南（2006 草案）中华医学会重症医学分会,糖皮质激素既不能预防ARDS的发生，对早期ARDS也没 有治疗作用。对于过敏原因导致的ARDS病人，早期应用糖皮质激素 经验性治疗可能有效。感染性休克并发ARDS的病人，如合并有肾上腺皮质功 能不全，可考虑应用替代剂量的糖皮质激素。,持续的过度炎症反应和肺纤维化是导致ARDS晚期病情恶 化和治疗困难的重要原因。糖皮质激素能抑制ARDS晚期 持续存在的炎症反应，并能防止过度的胶原沉积，从而有 可能对晚期ARDS有保护作用。对于治疗一周后未好转的

14、ARDS病人，糖皮质激素治疗组 的病死率明显低于对照组，感染发生率与对照组无差异，高血糖发生率低于对照组。ARDS发病 14d 应用糖皮质激素明显增加病死率，对于晚 期ARDS患者不宜常规应用糖皮质激素治疗。甲基强的松龙 2mg/kg.d，分四次iv，14d后减量。,肺间质性疾病毛细支气管炎,3.,毛支不同与其他感染性肺炎。部分表现为闭塞性毛支。发病与特异体质、遗传因素有关，IgE多升高。1/3病人发展为哮喘。一般在急性发作期用激素能缓解症状，甲强龙 2 4mg/kg.d,35天。配合应用普米克、万托林雾化，适当增加液体补充。有条件的应用丙种球蛋白。,对GCS治疗有效的疾病,一、呼吸系统疾病

15、哮喘、毛支、ARDS、过敏性肺炎，肺含铁血黄素沉着症。二、结缔组织疾病 风湿、类风湿、SLE、皮肌炎三、血管炎性疾病 过敏性紫癜、渗出性多形性红斑、大动脉炎四、泌尿系统疾病 肾病、间质性肾炎、Goodpasture综合症,对GCS治疗有反应的疾病,五、血液系统疾病 自身免疫性溶血、ITP、再障六、神经系统疾病 格林巴利综合症、急性播散性脑脊髓炎、多发性硬化七、其他 脓毒性休克、肺水肿、心肌炎、结核性脑膜炎等,系指短时间内静脉注射大剂量皮质激素进行治疗 一般用甲基强的松龙 1030 mg/kg溶于 5葡萄糖液中静脉滴注，qdBid，用 3 5d。,冲击疗法,肾上腺糖皮质激素的冲击治疗,指征：危及

16、生命的肺脏免疫性炎症或损伤重症弥漫性肺泡出血或血管炎重症危及生命的哮喘，常规治疗无效重症迅速进展的间质性肺炎重症SARS方法：甲泼尼龙（唯一可用于冲击治疗的糖皮质激素）10-30mg/kg.d，连续三天,为什么甲强龙是唯一可用于冲击治疗的激素类药物,激激素受体结合速率高于其它激素类 510倍起起效时间快于各类激素药物约 1.52倍HHPA抑制作用弱水溶性强，能达到血浆高浓度，以快速控制症状生物半衰期短，无药物蓄积无盐皮质激素作用，安全性好,紧急治疗3L原则：不要太晚使用 不要太低(剂量)不要太长(时限)短期治疗 炎症加重时治疗时限(7天)：可以突然停药，不需减药最佳使用剂量1mg/kg/d1天

17、一次早晨时使用如果并发感染：可同时结合抗菌治疗/抗病毒治疗剂量递减原则：10%/10天,四、GCs使用基本准则,激素治疗的原则禁忌症,绝对既往病史中或已知有对激素治疗严重过敏反应全身性霉菌感染,相对糖尿病不能控制的高血压结核银屑病精神病史,激素长期治疗副作用,Cushings：形态学疾患糖尿病高血压高血脂骨质疏松症水/钠潴留男性化严重CNS疾患,8mg/d时偶见如有此病：导致内分泌失调罕见罕见8mg/d时少见合成GCS无此作用8mg/d时罕见少见，除非是有潜质者,激素长期治疗副作用,消化道疾患细菌感染病毒感染肾上腺分泌不足生长延缓骨质疏松白内障动脉硬化,比NSAID少迟发性加重连续治疗时易发：最好采用ADT疗法ADT使用时少有16mg/天时可能发生治疗时间延长时有争论性,GCS治疗成功的关键,正确的适应征,适当的剂量,恰当的疗程,适时减量,积极防治并发症,谈虎色变！,温柔同眠！,合理使用GCS医学中的艺术,ThankYou,