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1、糖尿病肾脏疾病Diabetic Kidney Disease,1型：30%-40%2型：5%-60%,25%于20年左右进入肾衰竭,%,1 2 5 10 替代治疗（年）,尸肾,100 20,60,HDPD,活肾,75.364.7,20.1,36.926.53.9,发生率,肾衰竭,生存率,替代治疗,DKD威胁人类健康,Kimmelstiel-Wilson综合征（1936年首次报道8例）毛细血管间肾小球硬化症 糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN),糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease)DKD 取代DN 糖尿病肾小球病变（diabetic glome
2、rulopathy）保留 用于活检证实肾脏病变因糖尿病所致,Am J Kidney Dis,2007,49(supp2):S1-S178,2007NKF建议,糖尿病肾疾病(DKD)发生蛋白尿的机制,正常肾小球,糖尿病肾小球,小动脉玻璃变,系膜溶解,KW结节,内有红细胞的毛细血管动脉瘤,局部足突消失,DKD的肾小球特征性改变,正常肾脏对蛋白尿的处理,正常肾小球和近端小管,肾小球滤过屏障,近端小管,肾小球内皮：对蛋白尿的第一道防线,肾小球基底膜：对蛋白尿的第二道防线,足细胞：对蛋白尿的最后防线,主要影响,糖尿病时肾小球内皮的异常导致蛋白尿,内皮细胞损伤,内皮的多糖-蛋白复合物,高血糖AGEROSV
3、EGF,内皮细胞损伤或酶化裂解,不规则增厚,负电荷减少,细胞外基质蛋白生成 和(或)降解,肾小球基底膜：对蛋白尿的第二道防线,HSPG生成 和(或)降解,HSPG：类肝素硫酸蛋白聚糖,足细胞减少,失去裂孔隙膜完整性,足细胞：对蛋白尿的最后防线,足突变宽消失,失去负电荷,足细胞脱落，足细胞凋亡，终末分化细胞不能增生恢复,裂隙膜特异蛋白nephrin podocin CD2AP结构和功能改变或丢失,足细胞肌动蛋白细胞骨架断裂,含负电荷的多糖蛋白复合物丢失,不规则增厚,负电荷减少,细胞外基质蛋白生成 和(或)降解,肾小球基底膜：对蛋白尿的第二道防线,HSPG生成 和(或)降解,HSPG：类肝素硫酸蛋
4、白聚糖,次要影响,系膜扩张导致GFR下降肾小管间质损伤的严重 程度与白蛋白尿存在直 接相关,绿色箭头：蛋白尿的机制蓝色箭头：GFR丧失的机制,DKD病人发生蛋白尿和GFR下降的机制,DKD时蛋白尿发生机制,血流动力学改变GFR可逆性白蛋白尿肾体积,结构改变 肾小球基底膜厚度 系膜扩张,DKD的自然病程小结,功能改变 GFR 肾小球硬化,DKD的临床特征,持续白蛋白尿高血压进行性肾功能减退心血管并发症的致残率及死亡率高,诊断DKD的标志 反映肾脏和全身血管内皮的损害,既往以尿白蛋白排泄率20 mg/L 或尿总蛋白30mg/24h作为尿微量白蛋白的临界值,早期诊断指标,微量白蛋白尿（MA）,200
5、7NKF关于糖尿病和慢性肾脏疾病的临床实践指南和推荐,5个临床实践指南（Clinical Practice Guidelines CPG）,（A/B级据）,4个临床实践推荐（Clinical Practice Recommendations CPR）,（C级证据）,主要内容,NKF的K/DOQI系列第一次为糖尿病和CKD推出的临床诊疗指南,GUIDELINE 1SCREENING AND DIAGNOSISOF DIABETIC KIDNEY DISEASE,1型糖尿病诊断后5年,2型糖尿病诊断确立后,Patients with diabetes should be screened annu
6、ally for DKD.Initial screening should commence:,(A级证据),(B级证据),Screening should include:,在一个时间点的尿标本中测量尿微量白蛋白 尿白蛋白/肌酐（ACR）比值,测量血清肌酐 估计GFR,(B级证据),(B级证据),估计GFR(eGFR),成人的估计值,运用MDRD研究,运用Cock-croft-Gault方程计算,方法：留取点时尿液,测定尿白蛋白和肌酐比值（ACR）,Microalbuminuria:ACR between 30-300mg/g,Macroalbuminuria:ACR 300 mg/g,微量
7、白蛋白尿,尿蛋白,2002-2007 American diabetes association ADA,In most patients with diabetes,should be attributable to DKD if:,存在大量白蛋白尿,存在微量白蛋白尿,伴糖尿病视网膜病变,1型糖尿病10年病程以上,(B级证据),(A级证据),(B级证据),Other cause(s)of CKD(B),GFR迅速降低,予ACEI或ARB后在2-3月内GFR减少30%,迅速增加的蛋白尿或肾病综合征,其他系统性疾病的症状或体征,顽固性高血压,糖尿病缺乏视网膜病变,CKD的防治,CPR 2:Mul
8、tifaceted Approach to Interventionin Diabetes and CKD,CKD糖尿病患者的治疗应该综合多方面的干预措施，包括健康的生活方式和减少危险因素的治疗,CKD糖尿病患者的目标体重指数(BMI)应在正常范围内(18.5-24.9kg/m2),(C级证据),(C级证据),Clinical Practice Recommendations-CPR,控制血糖GUIDELINE 2Management of Hyperglycemia and General Diabetes Care in CKD,无论是否存在CKD，糖尿病患者糖化血红蛋白（HbA1c）的靶
9、目标值是 7.0%,Lowering HbA1c levels to approximately 7.0%reduces the development of microalbuminuria,(A级证据),(Strong),控制高血压Guideline 3Management of Hypertension in Diabetes and CKD,CKD1-4期糖尿病伴高血压患者应该用ACEI或ARB治疗，常与利尿剂合用,CKD1-4期糖尿病患者目标血压应 130/80 mmHg,(A级证据),(B级证据),控制蛋白尿,ACEI在延缓1型糖尿病伴高血压以大量白蛋白尿为标志的肾脏疾病进展时比其
10、他降压药有效(Strong),ARBs在延缓2型糖尿病伴高血压以大量白蛋白尿为标志的肾脏疾病进展时比其他降压药有效(Strong),ACEI和ARBs以及非二氢吡啶类钙阻滞剂在DKD高血压患者中减少尿蛋白作用胜过其他降压药物(Strong),CPR 1:Management of Albuminuria in Normotensive Patients With Diabetes and Albuminuria as a Surrogate Marker,血压正常的糖尿病伴大量白蛋白尿患者应该用ACEI或ARB治疗,血压正常的糖尿病伴微量白蛋白尿患者考虑用ACEI或ARB治疗,减少白蛋白尿可作
11、为DKD的治疗目标,(C级证据),(C级证据),(C级证据),Clinical Practice Recommendations-CPR,控制血脂Guideline 4Management of Dyslipidemiain Diabetes and CKD,CKD1-4期糖尿病患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的靶目标是 100 mg/dL;70 mg/dL是一种治疗抉择,CKD1-4期糖尿病患者LDL-C 100 mg/dL 应该用他汀类药物治疗,如果没有特别需治疗的心血管适应症，2型糖尿病维持性血透治疗患者不应用他汀类药物治疗,(B级证据),(B级证据),(A级证据),饮食管理,低蛋白
12、饮食(low protein diet,LPD)延缓DN肾损害进展 临床研究和荟萃分析证实热量摄入维持于3035kcal/kg d必要时应注射胰岛素保证碳水化合物利用,Guideline 5Nutritional Management in Diabetes and CKD,CKD1-4期糖尿病患者饮食蛋白摄入推荐0.8g/kg/d,(B级证据),NKF K/DOQI 指南指出,蛋白质及能量摄入不足是造成CKD患者营养不良的重要原因CKD进展过程中易发生蛋白质能量营养不良，并与不良结局相关。,开同是-酮酸和必需氨基酸的复合制剂,开同(复方-酮酸）在补充营养 方面的作用,开同的主要成分为含有 三
13、种支链氨基酸的酮酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸），占人体所需必需氨基酸的三分之一以上。限制饮食中的蛋白质减少了氨基酸的氧化作用，服用开同可提高支链氨基酸的利用效率。,开同(酮酸/氨基酸)的补充为什么不会导致营养不良,提供了足够的必需氨基酸达到氮平衡提供了足够的能量和必需的营养素使透析前患者对限制蛋白质饮食产生 适应性反应(抑制氨基酸氧化、抑制 蛋白质降解、刺激蛋白质合成),开同独特的药理学作用,开同能够与尿素氮结合,促进体内合成氨基酸,纠正蛋白质代谢紊乱,酮酸及支链氨基酸不引发肾脏高滤过直接减少蛋白尿,GFR 和肾血浆流量增加,BCAA(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸),来源于葡萄糖的氨基酸(如精氨酸
14、,甘氨酸,脯氨酸,甲硫氨酸,组氨酸,丝氨酸),+,胰高血糖素,Urea,cAMP,酮酸,酮酸全面调整蛋白质代谢紊乱间接治疗蛋白尿,开同+低蛋白饮食,机体代偿性蛋白质合成,氨基酸氧化,蛋白质降解,蛋白尿,荟萃分析显示:开同合并低蛋白饮食治疗蛋白尿疗效确切,研究设计:前瞻性、长期、随机、多中心研究研究时限：12个月研究例数：50分组：I：LPD(0.6g/kg/d)+KA+ACEIII：LPD(0.6g/kg/d)+ACEI,开同+ACEI+低蛋白饮食对糖尿病肾病病人蛋白尿的治疗作用,Teplan et al,Klin Biochem Met 2003;2:70-73,开同具有协同降蛋白尿疗效,开同+低蛋白饮食弥补了单纯低蛋白 治疗的局限性,New Treatments for DKD,Novel therapies,PKC-抑制剂：ruboxistaurin 氨基葡聚糖舒洛地希(伟素）糖基化终末产物抑制剂 抗纤维化治疗吡非尼酮，抗CTGF抗体 内皮素拮抗 avosentan SP301 肾素直接抑制剂阿利吉仑,
