脑出血的临床研究热点.ppt

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1、脑出血的临床研究热点,内容提要,一、ICH的研究现状二、影像学三、药物治疗四、外科治疗五、临床研究方法六、基础研究,一、研究现状,原发性 血肿体积增大ICH 血压管理的 血肿周围缺血损 继发性 脑水肿伤 脑室内积血及脑积水 其他,原发性,继发性,ICH的损伤原发性损伤,时间 主要发生在出血后几小时内（在3h内 有40%发生），24h后少见。最初血肿的体积 早期临床表现血 形状的不规则肿 肝病扩 高血压大 高血脂 酗酒 低纤维蛋白血症 抗纤维蛋白溶解酶剂（如氨基已酸和氨甲环酸）无效 治疗 合成的活性因子VII 血栓事件轻度增加 在4h内应用rVlla可以减少血肿的增 大并显著改善临床结局,时间,

2、预测因子,治疗,无效,ICH的损伤继发性损伤,两种可能 血压 再出血主观逻辑推理，还未得到证实 血压 加重或引发脑缺血血 1、如果平均动脉压降到125mmHg以下，会改善预后压 研 2、快速且显著地降低血压（60mmHg/24h）会使预后恶化的 究 3、一项前瞻性PET的研究发现小中等量出血的高血压患者管 结（MBP 120mmHg），在MBP降低15%20%的范围内，理 果 内，血肿周围的CBF比较稳定 4、另一项SPECT的研究发现血压降低20%以上，CBF就会降低 这些资料提示适度的降低血压不会影响脑循环，仍然是安全有效的治疗方法。,ICH的损伤继发性损伤,血肿周围缺血“缺血半暗带”早在

3、20世纪70年代就有学者认为，ICH后由于组织内压升高，使周边组织受压引起缺血性损害。此后，有人说出“缺血半暗 带”的概念。最近的几项PET和MRI的研究对半暗带的存在提出了质疑 这些资料提示：1、对于小到中等大小的出血，缺血可能不是6小时之后的重要问题。2、对于更早期和大量ICH，有无半暗带存在疑问。,ICH的损伤继发性损伤,脑水肿 早期血肿周围的水肿体积的扩大主要在出血后的最初2448小时，但其与神经功能恶化的关系仍不明确。研究1、46名患者有9名因为水肿而在24小时内出现了神经功能的恶化。研究2、97名患者中，61%的患者出现了水肿加重，但没有一例有临床症 状的恶化。晚期血肿周围水肿的影

4、响也许不清楚 研究1、早期水肿的体积是预测12周功能预后的最有力的独立预后因素。研究2、76例出现晚期水肿（921天）的患者中，只有3例出现神经功能恶化。研究并不支持在这种情况下应用类固醇激素来改善水肿。,ICH的损伤继发性损伤,脑室内积水及脑积水 脑积水已被认为是导致神经功能下降的重要原因和独立的危险因素。监测病情脑室出血的治疗方法包括：脑室引流 手术清除 脑室引流并输入溶栓药物,研究显示，脑室引流并向脑室中注入尿激酶/rt-PA，可明显降低脑室出血患者的死亡率。,ICH的损伤继发性损伤,其他 早期癫痫的发生率：28%、7.5%，报道不一 癫痫更多见于脑叶出血 出血后癫痫与神经症状的恶化和中

5、线结构的移位密切相关，癫痫发作 并常提示预后不良。研究发现，对脑叶ICH的患者预防性的应用抗癫痫药物可以降低 早期癫痫的发生率。目前对出血后癫痫的发生率，结局及抗惊厥药的作用仍知之甚少。发 热 对预后的影响还不明确,二、影像学研究,1、血肿的神经影像研究热点展望：病因学和血肿增大2、血管的神经影像研究热点展望：血肿周围的灌注和灌注不足3、组织的神经影像研究热点展望：血肿周围损伤、水肿、反映和恢复4、新型造影剂5、动物模型6、神经影像和临床研究,血肿的神经影像研究热点展望 病因学,现 状 尽管急性期的治疗措施一般并不因ICH的原因不同而异，但不同原因的ICH的病理生理的不同（包括高血压的血管病理

6、、脑淀粉样血管病CAA、动静脉畸形），其临床过程和治疗也可能不同。ICH的血管损伤通常并不被识别，特别是与高血压和 CAA有关的微血管病变。,血肿的神经影像研究热点展望 病因学,展 望 随着影像检查仪器如MRI、CTA等分解率的提高，可发现小血管病 理变化，如高血压血管的Charcot-Bouchard动脉瘤或CAA的微动脉瘤和血管破裂。对血管淀粉样成分（包括-淀粉样肽）进行标记和成像，诊断CAA。梯度回波MRI显示的陈旧的微出血的分布。高场强MRI，提高神经影像效果，特别是可发现微出血。MRI技术 的提高可以更精确的测定出血和血代谢产物的时间，从而使我们对微出血的病程、原因及病理生理会有更好

7、的理解。,血肿的神经影像研究热点展望 血肿扩大,现 状 现在的MRI，仅能显示血肿在特定时间的大小，将其分为超急性期、急性期、亚急性期和慢性期，而不能 反映血肿的动态变化过程。,血肿的神经影像研究热点展望 血肿扩大,展 望 未来的MRI可以连续追踪观察血肿的大小，它是缓慢而平稳的增长还是突然扩大？不同原因的出血是否其增大模式也不同？未来反映血肿增大的影像技术可以很好的将血肿形成的时间区分至分钟或小时，而不像现在仅能粗略的分成几期。影像学可反映特定的血液和细胞成分（凝血酶、纤溶酶、纤溶酶原活化剂、炎症细胞、血小板的凝集、血凝块的溶解等）和血块溶解的状态，并成为阐明血肿增大过程中血栓形成和溶解平衡

8、的主要步骤。,血肿的神经影像研究热点展望 血肿周围灌注和灌注不足,现 状 脑灌注的下降，不论是由ICH直接造成的还是由为防止血肿扩大和再出血而采取的降压等治疗措施所造成的伴随效应，都可能是ICH中脑组织损伤的一种原因并是神经影像的重要方面。,血肿的神经影像研究热点展望 血肿周围灌注和灌注不足,展 望 一种能迅速探测并能定量测定血流量的设施。通过氙增强CT扫描来测量脑血流量是一种可以显示确切时间的高分辩率的 技术，并且随着轻便CT扫描仪的发展，也许可以被应用于床边扫描。包括表现弥散系数图在内的弥散加权成像提供了另一种可以通过缺血可能 使生物能降低来确定血肿周围区域的方法。同期进行MRS扫描可以提

9、供关 于乳酸和N-乙酰门冬氨酸变化的时间过程和频率的其它重要信息。基线状态下或调整血压或二氧化碳后的灌注变化的研究，最好结合代谢和氧提取的测量，可以使我们弄清这种灌注的变化是否是血肿周围组织损伤的原因（而不是 结果）。,血肿的神经影像研究热点展望 血肿周围损伤、水肿、反映和修复,展 望 无创影像检查的一个重要的目标是ICH神经功能坏死的定位及其发生机制。分子探针的另一系列目标是ICH诱发的炎症过程。应用MRI的FLAIR序列可证明水肿的演变和与其他相关的血肿的大小和位置。分析神经影像和基因表达资料可明确血肿周围组织的分子学机制。神经元和神经回路完整性的功能评价为组织损伤和炎症反应的分子水平研究

10、提 供的有益的补充。功能神经影像学技术 弥散张量和弥散波增谱磁敏感成像技术,新型造影剂,对ICH应用分子影像方法的几个重要挑战：探针需要进行改良以通过血脑屏障 为尽可能消除非特异性背景的影响，理想的分子探 针应尽可能快的从中枢神经系统退出。利用高场分辩率MRI技术和该项技术的广泛推广使用以及 研制可以被MRI识别的造影剂（例如，结合超顺磁性三氧化 二铁豪微粒）也十分重要。,动物模型,建立能模拟自发性ICH的血管病理的动物模型：突变-淀粉样前体蛋白的转基因大鼠就是一个很好的例子，该模型可证实早期发生的脑淀粉样血管病和ICH。理想的神经影像学的动物模型应该能被可靠诱发ICH，并可模拟识别任何不同时

11、间出现的神经影像学特征。,神经影像和临床研究,建立影像的标准参数及临床和影响影像资料的一个多中心档案库，对评估新的放射图像学标记物的临床价值，并将它们用于大规模的ICH研究都有有重要意义。进一步的神经影像学研究来描述那些用来测量探索性治疗（如血肿引流术和神经保护剂）的放射图像的标记物及神经功能结局的特征。对ICH清除后的病例，连续的影像检查可能会提供一种评价清除术的效果和监测早期再出血的方法。进一步的研究应致力于识别那些最可能进行性出现脑损伤和对急性期治疗最为敏感的患者的特征。开展研究对那些纳入非干预治疗组而可能出现不同结局的患者的基线特征加以描述。,三、内科治疗方法的研究,推荐三种研究方向

12、对急性ICH血压管理的评价 评定逆转由抗血栓药物所致的凝血功能障碍 的最佳方法 控制脑水肿的方法评价,三、内科治疗方法的研究,血压管理 目前对血压管理的建议还仅仅是从理论出发的：认为对有高血压病史的患者 平均动脉压保持 90mmHg以保持合适的脑灌注 要确定血压控制的目标及达到那些目标的最好办法是进行一项前瞻 性、随机对照临床试验。这项试验需要统一ICP和脑灌注压的测量方 法。除了确定ICH急性期管理的作用外，这项研究还会提供关于ICH 自然病程的大量资料。一些针对ICH的药物治疗方法仍需充分评价，这些内科干预措施的疗 效可放在降低血压的试验中进行评价。,三、内科治疗方法的研究,血糖的控制 许

13、多研究提示高血糖对损伤的脑组织有害。高血糖也与血肿增大、缺血性梗死自发性出血转化的危险性上升、全身或动脉内溶栓后出血转化的危险性上升有关。同样也需要一项前瞻性、随机对照临床试验来确定在缺血性卒中中合适的血糖水平，以及确定达到那些目标的最好策略。这个试验也必须根据胰岛素潜在的神经保护/抗炎作用来评估血糖正常化的益处。,三、内科治疗方法的研究,体温的控制 ICH患者常有发热，即便是体温轻微的升高也会加重卒中的预后。一些小型的研究发现应用退热药物的标准治疗通常对人的体内温度影响很小，至少在缺血性卒中中是这样。应该进行一些前瞻性随机对照设计的试验来确定降低体内温度的最好办法，更重要的是确定维持体温正常

14、（或降至低体温）是否会改善功能的预后。,三、内科治疗方法的研究,抗癫痫药物的应用 最近的临床资料显示在ICH患者中有28%脑电图的异常。脑电图异常的患者更易出现神经功能的恶化，并且有功能预后不良的倾向。而对ICH患者预防性的应用抗癫痫药物的临床效果还有待评估。,三、内科治疗方法的研究,预防深静脉血栓（DVT）形成 ICH患者易发生DVT和肺栓塞，预防性的用于抗凝药物似乎对这些患者有益，但是这些药物安全应用的时段远未明确。如果在一项血压控制的试验中能进行连续的影像学评价，那么该项试验也可以评估接受预防性应用抗凝药物的患者是否存在ICH增大的危险。,三、内科治疗方法的研究,逆转抗血栓药/纤溶药物诱

15、发的ICH 抗栓药物诱发ICH的最初的报道见于应用溶栓药物治疗心肌缺血的试验中。在这些研究中，应用溶栓药的患者发生ICH的危险与治疗时的血压和全身的纤溶程度有关。应用华法令或较强的抗栓治疗的患者早期血肿增大的发生率也许会明显高于自发性ICH再出血，并且在这些患者中控制血肿扩大的方法还待于评估。早期应用有效的止血药物，可预防血肿扩大，也可使早期血肿清除术更加安全。,三、内科治疗方法的研究,逆转抗血栓药/纤溶药物诱发的ICH 不论重组活性因子Vlla试验结果如何，还需要进一步的研究以改善和提高能有效阻止早期血肿扩大的药物治疗。比较有意义的研究领域包括：（1）正确识别易发生ICH扩大的患者；（2）安

16、全高效的止血药物的改善和提高，不论单独用药还是联合 用药；（3）可以阻止出血扩大或提高止血药物疗效的辅助用药措施的研制；（4）针对凝血机制相关的ICH治疗措施的研究。,三、内科治疗方法的研究,凝血相关性ICH中止血药物的研制和评价 具体问题包括：1、怎样最好的逆转华法令诱发的凝血障碍？应该应用什么样的药物和血液制品，用多大剂量，什么用药途径和用多长时间？（1）新鲜冰冻血浆（2）维生素K（3）活性因子Vll 2、近期应用过抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷、潘生丁）的ICH患者是否该常规应用血小板？所有这样的ICH患者是否都应给予血小板治疗？是否该监测这些ICH患者的血小板功能以决定是否输血小板？

17、,三、内科治疗方法的研究,凝血相关性ICH中止血药物的研制和评价 设计合理的研究，除了止血药物的应用外，还应该涉及以下方面：1、识别高危患者。2、辅助药物治疗措施 控制高压血糖 高渗性药物 亚低温疗法 脑保护剂,四、外科手术的研究,血肿清除装置 辅助装置 手术期和围手术期实时影像学检查 局部应用保护/修复药改善预后、恢复生物活性 局部低温 腔内微量渗析液内的损伤标记物能否为未来的治疗提供辅导？输送细胞保护剂或再生剂的聚合体持续释放技术（或者联合应用增强局部表面或对流的远端阶段性激活技术）外科治疗后期促进恢复治疗 后期植入仿生学接口,四、外科手术的研究,血肿清除装置 1978年，Backlund

18、和Von Holst介绍一种新型的立体定向清除血肿的装置，它由一条 4mm的套管组成，其内有一个阿基米德螺丝。改良装置 超声波抽吸器和双通路抽吸装置。,四、外科手术的研究,辅助装置 内窥镜技术,四、外科手术的研究,手术期和围手术期实时影像学检查 未来新型 的ICH手术需要有敏感的实时影像学技术，以便能即时反馈血肿清除的进展并指导正确的放置仪器。目前急需对这些影像辅助设施的临床研究。即时二维超声、手术时CT放射检查及手术时MRI检查也都很有发展前途。,四、外科手术的研究,局部应用保护/修复药物改善预后、恢复生物活性 纤维蛋白抑制剂，它由混合的人血纤维蛋白酶原和凝血酶组成，含或不含因子Xll。Fl

19、oseal Matrix（含有凝血酶的泡沫凝胶微粒）Coseal（一种多聚体密封剂）我们建议对腔内这些药物是否会降低血肿清除术后的再出血率进行研究。同时，我们也强烈建议通过与未治疗的患者和静脉应用因子Vlla的患者相比较，来验证动脉内应用因子Vlla促进手术后止血的疗效。,四、外科手术的研究,局部低温 尽管对低温在实验性ICH的保护作用还有争议，但如果能将低温的副作用控制在最低程度，那就可能证明它更加有效。目前已有几种用于临床药物前期不同阶段的装置，有希望在不降低全身温度的情况下能降低局部脑组织温度。还需要研究来比较这些装置在ICH情况下的安全性和有效性。除血肿清除术和保守治疗外，这些装置都还

20、需要通过小的外科手术来置入颅内。,四、外科手术的研究,腔内微量渗析液内的损伤标记物能否指导治疗？近期的资料表明，微量渗析可安全的用于多种神经外科手术的患者，而且，在蛛网膜下腔出血的情况下，微量渗析的组织间质液可用于指导治疗方案的制定。以后的试验需要去研究来自血肿周围的微量渗出液是否可以指导治疗，是否能与新的影像学相联系。,四、外科手术的研究,输送细胞保护剂或再生剂的聚合体持续释放技术（或者联合应用增强局部表面或对流的远端阶段性激活 技术）进一步的研究应效力于明确应用什么技术在什么时机内输 注是最佳治疗措施。,四、外科手术的研究,外科治疗后期促进恢复治疗 通过不同的途径将干细胞植入血肿残腔或使用

21、生长因子可能能提高人类脑组织的恢复能力，从而改善功能的预后。,四、外科手术的研究,后期植入仿生学接口 应用电极排列装置和神经刺激引起感觉诱发的行为活动。类似的技术和皮质计算机接口或许能充当发自皮质的“白质”桥梁。,五、临床研究方法的挑战,要完成设计合理的ICH治疗的随机试验，有3个主要的挑战：（1）募集患者和获得知情同意；（2）治疗方案的标准化，试验研究队伍组织和经验；（3）疾病严重程度的分层及最有价值的预后因素的选择。（4）充分考虑不能恢复功能状态患者和其放弃治疗情况,六、基础研究,当前和将来研究的三个重要领域是：（1）合适的出血相关性脑组织损伤模型的研制；（2）对原发性ICH和局灶性缺血性

22、合并出血（出血转化）损伤的分子水平和细胞水平的研究；（3）交叉研究。,六、基础研究,与出血相关的动物模型 以下模型系统已被用于研究出血对脑组织的影响：（1）通过诱发脑动脉破裂，在特定区域中注射血液（如基底 节区）或注射基质蛋白酶类（如胶原酶）模拟原发性出 血的模型；（2）模拟局部脑缺血自发性出血转化的模型（如灵长类和选 择的啮齿类动物）。,六、基础研究,出血后的分子水平和细胞水平的变化 除了扩大的出血压力相关性的影响外，也有充分 证据表明细胞损伤的分子学机制也被启动。包括 凝血酶和其它血红蛋白分解产物。,六、基础研究,轴突的完整性和出血侵及脑白质 从一些模型中可以观察到，非断裂性的轴突损伤和断

23、裂性有髓神经纤维以及伴有脱髓鞘的明显水肿也可能参与了ICH的损伤。但是，水肿的加重和髓鞘的损伤导致轴突损伤仅限于逻辑推理还未得到证明。因此，还需要详述这些病理生理过程的实验研究。,六、基础研究,炎 症 炎症在ICH或出血转换后的脑损伤中的作用大小还未明确。免疫应答的一些方面对损伤修复过程有益，而在另一些方面有害。用纤溶酶原激活剂溶解ICH血肿会增加炎症反应和水肿。但在这些情况下的抗炎策略可能的影响尚不确定。尽管凝血抑制因子、皮质类固醇激素和低温都有益处，但不论是炎症对进一步损伤的作用范围，还是可能有益处的治疗都需进一步研究。,六、基础研究,金属蛋白酶 在灵长类动物中已发现受损脑组织中无活性的P

24、ro-MMP-9与出血转化有关联，而且在人的脑卒中中也被证实。但是，血管基质的破坏与出血的转化有关，并可能会导致梗死灶损伤的进展，还应探究其因果关系和机制。基质蛋白酶抑制剂可以降低出血损伤有待加以验证。,六、基础研究,分子水平研究方向 通过对蛋白体、炎症相关的转录因子的上游区、炎症细胞、免疫机制及自由基的定向药理作用途径可能阻断致炎细胞因子的作用。小胶质细胞可能是炎症过程扩大的起始因素。血红素加氧酶-1介导出血时亚铁血红素释放出铁。评估抑制亚铁血红素分解的研究也许很有益处。出血后脑组织中凝血酶和其它的活性凝血蛋白可能改变神经元和小胶质细胞的功能。,六、基础研究,分子水平研究方向 ICH周围区域出现的凋亡细胞的来源尚不明确，但是它们的出现为防止此种细胞死亡的治疗方法提供了根据。基质蛋白酶活性的增加（如MMPS）会使基质溶解，从而破坏血管的完整性。几种来源的干细胞的作用和机制正在缺血模型系统中研究，这些研究也应该扩展至实验性出血，因为有早期的资料支持其在出血模型中的作用。,六、基础研究,基因组学和蛋白质组学 基因组学和蛋白质组学如何应用于实验性ICH中仍不得而知。近期一项报告描述了大鼠ICH动物模型在出血24小时其独特的基因组学反应。通过敲除和转基因啮类动物模型也可研究非环境遗传因素对出血后脑组织损伤的作用。,