第九章-生物碱ppt课件.ppt

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1、目的要求:生物碱的定义、分类 理化性质(溶解度、检识反应、碱性、C-N 键的裂解反应)提取分离方法 波谱鉴定,一、生物碱的定义及类型二、生物合成三、分类四、理化性质五、提取分离六、结构鉴定七、生物碱各论,1803年:Derosones首先从鸦片中分离出第一个生物碱那可汀(narcotine)1806年:德国学者F.W.Serturner 从鸦片中分出吗啡碱(morphine)1810年:西班牙医生Gomes从金鸡纳树皮中分得结晶,是奎宁(quinine)和辛可宁(cinchonine)的混合物1817年:发现士的宁(strychnine)、吐根碱(emetine),一 生物碱研究历史:,181

2、9年:发现马钱子碱(brucine)、胡椒碱(piperine)、咖啡碱(caffeine)1820年:发现奎宁、秋水仙碱(colchicine)等1870年:确定第一个生物碱毒芹碱的结构式我国赵学敏 本草纲目拾遗记载:17世纪初白猿经一书中即记述了从乌头中提炼出砂糖样毒物作箭毒用,用现代的观点分析,该物质应是乌头碱(aconitine)。这比欧洲科学家发现的生物碱要早二百年左右。,现从自然界中分离得到约10000种 全国医药产品大全中收载的药物及其 制剂达六十余种 植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性,比较重要的具生物活性的生物碱:镇痛作用:吗啡(morphine)止咳作用:可待因(cod

3、eine)平喘、抗哮喘作用:麻黄碱(ephedrine)松弛平滑肌作用:罂粟碱(papaverine)抗菌消炎作用:小檗碱(berberine),解痉和解有机磷中毒的作用:阿托品(atropine)、莨菪碱(hyoscyamine)降压作用:利血平(reserpine)抗疟作用:奎宁(quinidine)抗癌作用:长春碱(vinblastine)长春新碱(vincristine)喜树碱,美登木素等,比较重要的具生物活性的生物碱:,关附甲素抗心律不齐,近年来,我国自主开发研制的成为新药的生物碱类化合物,石杉碱甲防治早老性痴呆症,植物古柯中的有效成分古柯碱(cocaine)虽有很强的局部麻醉作用,

4、但是毒性较大,久用容易成瘾。,普鲁卡因 procaine(合成品)局麻药,古柯碱 cocaine(可卡因),生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索,广义 指天然产的一类含氮的有机化合物;多数具有碱性且能和酸结合生成盐;大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内;多数有较强的生理活性。,二 生物碱的定义,例外,秋水仙碱几乎没有碱性,氮原子不在环上,胡椒碱为含氮杂环的衍生物,但不易与酸结合成盐,麻黄碱氮原子不在环上,应属于芳烃胺衍生物,新的定义:,指含有负氧化态氮原子 存在于生物有机体中的 环状化合物,负氧化态氮原子:胺(-3)、氮氧化物(-1)、酰胺(-3)和季胺 排除 NO2(+3)、NO(+1)生

5、物有机体:限于植物、动物、其他生物有机体 排除合成的等环状结构:排除小分子胺类、非环的多胺和酰胺,三 生物碱的分布 主要分布于植物界,在动物中发现的生物碱极少。1、系统发育较低级的类群中生物碱分布较少或无 藻类、水生植物、异养植物-无生物碱 菌类-少数:麦角菌含有麦角生物碱类 地衣、苔藓-少数:简单吲哚类生物碱 蕨类-简单型生物碱除外,结构复杂者集中于小叶 型真蕨:木贼科、卷柏科、石松科等,2、生物碱集中分布在系统发育较高级的植物类群 裸子植物:少数科属:紫杉科红豆杉属、麻黄科麻黄属等 被子植物:单子叶植物-少数科:百合科、石蒜科和百部科等 双子叶植物-较多科:毛茛科、木兰科、小檗科、防己科、

6、罂粟科、茄科、夹竹桃科、马钱科、芸 香科等3、生物碱极少与萜类和挥发油共存于同一植物类群中4、类型越特殊的生物碱,分布的植物类群越窄 如二萜生物碱主要分布于毛茛科乌头属和翠雀属,同种植物中往往含有数种甚至数十种结构类型相 同或不同的生物碱;同种植物中,生物碱的有无或含量的多少受到生 长条件与气候等因素的影响,因此对于含生物碱 类植物药材的采收应注意产地与季节;不同植物中生物碱的存在部位不同,如可能存在 于皮、茎、根、花、种子等。,在植物体的分布,麻黄生物碱:麻黄-髓部含量高 防己生物碱:防己-根部较多 黄柏生物碱:黄柏-树皮 三尖杉酯碱:三尖杉-枝、叶、根、种子 三棵针:小檗碱-9%金鸡纳树皮

7、:生物碱-1.5%长春花:长春新碱-百万分之一 美登木:美登木碱-千万分之二,存在部位,含量,在植物体的分布,1.游离碱:碱性极弱,以游离碱的形式存在。,四 存在形式,那可丁 narcotine,2.成 盐:有机酸:柠檬酸、酒石酸、苹果酸、草酸、琥珀酸等;特殊的酸:乌头酸、罂粟酸、奎宁酸、绿原酸、延胡 索酸、黎芦酸、白屈菜酸、千里光酸等;无机酸:硫酸、盐酸、硝酸等。,小檗碱盐酸盐,另外,尚有生物碱苷存在,3.酰胺类:如秋水仙碱、胡椒碱;4.N-氧化物:如氧化苦参碱;,氧化苦参碱,colchicine 秋水仙碱,5.氮杂缩醛类(O,N混合缩醛):如阿替生;6.其它:如亚胺(C=N)、烯胺(N-C

8、=CN-CN)等。,阿替生,N-cyano-seco-pseudo-strychine geneserine(N-CN)(-N-O-),xylostostidineN,S杂环,其他类,五 命名规则 1.类型的命名 以基核的化学结构,如吡啶、喹啉、萜类等;以来源植物命名,如石蒜科生物碱等。2.单体成分的命名 以植物来源的属、种的名称命名,如:一叶萩碱 以生理活性或药效命名,如:吐根碱(使呕吐)以人名命名的;如:石榴碱 pelletierine(Pierre Joseph Pelletier),一、概述二、分类三、理化性质四、提取分离五、结构鉴定六、生物碱各论,六、生物碱的分类,1.按植物来源分类

9、;如:石蒜生物碱,长春花生物碱;2.按化学结构分类;如:异喹啉生物碱、甾体生物碱;3.按生源结合化学分类;如:来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。,(一)来源于鸟的生物碱 主要分为:简单的吡咯烷类、吡咯里西丁类和托品类。,1.简单吡咯烷类(pyrrolidines)结构较简单,数目较少,生理活性不太显著。,吡咯烷 水苏碱(stachydrine)党参碱(codonopsine)益母草:祛痰镇咳 党参:降压作用,红古豆碱 cuscohygrine,红古豆苦杏仁酸酯,(无活性),(有活性),似阿托品作用散瞳,舒张平滑肌等,1.简单吡咯烷类(pyrrolidines),野百合碱 monocrotaline 农

10、吉利:,有(抗癌活性),吡咯里西啶,2.吡咯里西丁类(pyrrolizidines)这类生物碱的生物活性较强,但毒性也较大,特别能导致肝中毒。主要分布在菊科千里光属植物中。,3.莨菪烷(tropane)衍生物 分:颠茄生物碱(belladonna alkaloids)古柯生物碱(coca alkaloids),莨菪碱是由莨菪醇(tuopine)与莨菪酸(tuopic acid)缩合而生成的酯:,莨菪醇,莨菪酸,莨菪碱(阿托品),+,缩合,颠茄生物碱(belladonna alkaloids),解痉镇痛解有机磷中毒散瞳,莨菪碱 hyoscyamine,阿托品 atropine,东莨菪碱 scop

11、olamine,山莨菪碱 anisodamine,樟柳碱 anisodine,颠茄生物碱(belladonna alkaloids),古柯生物碱(coca alkaloids),爱康宁 ecgonine,古柯碱 cocaine,哌啶类 吲哚里西丁类 喹诺里西丁类 piperidines indolizidines quinolizidines,(二)来源于赖的生物碱,1.哌啶类(piperidines),哌啶 槟榔碱(arecoline)烟碱(nicotine)槟榔:驱绦虫 烟草:杀虫,胡椒碱 镇静、抗惊厥,石杉碱甲 抗老年性痴呆,2、吲哚里西丁类(indolizidines)哌啶和吡咯啶共用

12、一个氮原子的稠环衍生物。数目较少,但有较强的生物活性。,吲哚里西丁 indolizidine,一叶萩碱(securinine)一叶萩:中枢神经兴奋作用,娃儿藤碱 抗癌,3、喹诺里西丁类(quinolizidines)两个哌啶共用一个N原子的稠环衍生物。数目不多,主要分布在豆科和千屈菜科、石松科。,苦参碱(matrine)苦参:抗癌,金雀花碱(cytisine)野决明:兴奋呼吸,氧化苦参碱(oxymatrine)抗癌、抗心律失常、平喘,(三)来源于邻氨基苯甲酸的生物碱,1.喹啉类生物碱(quinolines),喜树碱(camptothecine)喜树:抗癌活性 白血病、直肠癌,喹啉,奎宁(qui

13、nine)R=OCH3 金鸡宁(chiconine)R=H 金鸡纳属植物:抗疟活性,(三)来源于邻氨基苯甲酸的生物碱,1.喹啉类生物碱(quinolines),2.吖啶酮(acridone)衍生物,(三)来源于邻氨基苯甲酸的生物碱,吖啶酮,(四)来源于苯丙aa和酪aa的生物碱,1.苯丙胺类(phenylalkylamines),结构特点,氮原子不结合在环内的一类生物碱。,秋水仙碱 colchicine,治疗急性痛风,并有 抑制癌细胞生长的作用,1.苯丙胺类(phenylalkylamines),(四)来源于苯丙aa和酪aa的生物碱,(四)来源于苯丙aa和酪aa的生物碱,2.异喹啉衍生物(iso

14、quinolines),异喹啉 isoquinoline,分:四氢异喹啉型 苄基异喹啉型 双苄基异喹啉型 阿朴啡型 吗啡烷型 原小檗碱型 苯乙基四氢异喹啉类 菲啶类,2.异喹啉类生物碱(isoquinolines),1)四氢异喹啉类(tetrahydroisoquinolines)数量少,分布散,萨苏林 R=H萨苏里丁 R=CH3鹿尾草 降血压,四氢异喹啉,(四)来源于苯丙aa和酪aa的生物碱,厚朴碱(magnocurarine)解痉,去甲乌药碱(demethylcoclaurine)乌头:强心,罂粟碱(papaverine)解痉,苄基四氢异喹啉,2)苄基(四氢)异喹啉 benzyl(tetr

15、ahydro)isoquinolines,粉防己:粉防己碱(tetrandrine)镇痛、消炎,3)双苄基四氢异喹啉类(bisbenzyltetrahydroisoquinolines)2分子苄基异喹啉通过 l-3 个醚键(C-O-C)或C-C相连接。以异喹啉为头,苄基为尾,则有头头相连、尾尾相连和头尾相连。,单醚(1)尾尾相连,(2)头头相连,(3)头尾相连,二醚(1)头头、尾尾相连,(2)头尾相连,三醚,4)阿朴菲类(aporphines)阿朴菲类生物碱数目较多,已近200多个。,阿朴菲 紫堇定(corydine)木兰碱(magnoflorine)番荔枝:抗癌 马兜铃:降压,5)吗啡烷类(

16、morphanes)具有部分饱和的菲核。,吗啡烷 鸦片:吗啡碱 R=H 镇痛 可待因 R=CH3 镇咳,6)原小檗碱和小檗碱类(protoberberines and berberines)可视为两个异喹啉环稠合而成,二者D环氢化程度不同。D环饱和为原小檗碱类,不饱和为小檗碱类,多为季铵碱。,原小檗碱类 小檗碱类,D,原小檗碱型,四氢黄连碱 tetrahydrocoptisine,延胡索乙素 corydalis B,小檗碱型,7)苯乙基四氢异喹啉类(phenethyltetrahydroisoquinolines),奥特那明,8)菲啶类(phenanthridines)苯骈菲啶类 吡咯骈菲啶类

17、,吡咯骈菲啶类,苯骈菲啶类,菲啶,8)菲啶 苯骈菲啶类,吡咯骈菲啶类,白屈菜:镇痛,抗菌,催吐,祛痰,抗癌,(五)来源于色氨酸的生物碱,1.吲哚(indoles)衍生物,吲哚,色氨酸,吲哚衍生物,麦角新碱(产后子宫收缩)ergonovine ergometrine,2.半萜吲哚类(麦角碱类)生物碱(semiterpenoid indoles),利血平(reserpine)萝芙木:降压、镇静,士的宁(strychnine)番木鳖:中枢兴奋作用,3.单萜吲哚类生物碱(monoterpenoid indoles),长春碱(vinblastine)R=CH3长春新碱(vincristine)R=CHO

18、 长春花:抗癌,4.双吲哚类生物碱(bisindole alkanoids),(六)萜类生物碱(terpenoid alkaloids)萜类生物碱形成过程中没有氨基酸参与生物合成,具有较强的生物活性。包括:单萜类生物碱 倍半萜类生物碱 二萜类生物碱 三萜类 生物碱,肉苁蓉碱 龙胆碱(boschniakine)(gentianine)肉苁蓉:强壮 龙胆:抗炎、镇痛,单萜类生物碱(monoterpenoid alkanoids)环烯醚萜和裂环环烯醚萜衍生,(六)萜类生物碱,2.倍半萜类生物碱(sesqueterpenoid alkaloids),石斛碱dendrobine镇痛、退热,(六)萜类生物

19、碱,乌头碱(aconitine)C19乌头:强心、止痛、局麻,二萜类生物碱(diterpenoid alkaloids)(去甲二萜生物碱C19、二萜生物碱C20),(六)萜类生物碱,乌头原碱(aconine),4.三萜类(triterpenoid alkaloids)C-30 交让木科交让木属 交让木碱(daphniphylline),(六)萜类生物碱,(七)甾体类生物碱(steroid alkaloids)孕甾烷C21生物碱 环孕甾烷C24生物碱 胆甾烷C27生物碱 具有甾体母核,含有氮原子,氮原子可 构成杂环,也可存在环外,但都不存在 于甾体母核内。,结构特点,锥丝碱(conessine)

20、辣茄碱(solanocapsine)止泻木:杀原虫作用 辣茄:减慢心率、抗菌,(七)甾体类生物碱,(八)大环类生物碱(macrocyclic alkaloides),美登木碱(maytansine)美登木:高效低毒、安全幅度大的抗癌成分,(九)其他类生物碱1.嘌呤及黄嘌呤类生物碱(purine and xanthine),嘌呤,香菇嘌呤(降脂),黄嘌呤,咖啡因:R1=R2=R3=CH3 中枢兴奋茶碱:R1=R2=CH3,R3=H 平滑肌松弛 用于支气管哮喘;利尿,扩冠可可碱:R1=H,R2=R3=CH3 利尿,扩冠,(九)其他类生物碱1.嘌呤及黄嘌呤类生物碱(purine and xanthi

21、ne),2.喹唑啉类生物碱(quizoline alkaloids),喹唑啉 常山碱 抗疟,(九)其他类生物碱,3.咪唑类生物碱(mizon alkaloids),咪唑 毛果芸香碱(匹鲁卡品)治疗青光眼,(九)其他类生物碱,一、概述二、分类三、理化性质四、提取分离五、结构鉴定六、生物碱各论,(一)性状(二)旋光(三)溶解度(四)检识(五)化学性质与反应 碱性 成盐 C-N键的裂解,第二节 生物碱的理化性质,1.形态多为结晶固体,少为粉末;有熔点。少数常温下液体(多不含氧,若含多成酯键),(一)性状,2.颜色 多为无色或白色,少数有色。,(一)性状,颜色与共轭系统有关,共轭系统长则颜色深,共轭系

22、统短则颜色浅。,2.颜色,(一)性状,小檗红碱(红色),血根碱(红色),3.味觉 多具苦味,奎宁碱105 克分子浓 度,即具有显著的苦味。有些刺激唇舌有焦灼感。少数具有其他味觉,如甜菜碱具 甜味。4.挥发性 多无挥发性,少数具挥发性。,(一)性状,凡是具有手性碳原子的生物碱,有旋光性质。多为左旋光性,有些存在变旋现象。A.与pH有关 如:菸碱 中性溶液(游离状态)左旋光性 酸性溶液(成盐状态)右旋光性,(二)旋光性,(二)旋光性,氯仿中吐根碱(l)、其盐酸盐(d),B.与溶剂有关;麻黄碱 氯仿(l)、水(d)C.存在状态有关;,D.旋光性与生理活性密切相关 一般左旋体呈显著的生理活性,右旋体则

23、无或弱 l-莨菪碱散瞳作用是d-的100倍 去甲乌药碱仅l-体有强心作用少数右旋活性大于左旋 d-古柯碱局部麻醉作用大于l-古柯碱,(二)旋光性,影响因素:N原子存在形式(游离生物碱,生物碱盐)极性基团(有无、数目和位置)分子大小 溶剂等诸多因素,(三)溶解度,1.游离生物碱 脂溶性生物碱:大多数仲胺、叔胺 溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、苯和卤代烷(CH2Cl2、CHCl3、CCl4),不溶于水和碱水,溶于酸水。例外:伪石蒜碱不溶于有机溶剂,溶于水;喜树碱仅溶于酸性氯仿;亲脂性的吗啡碱难溶于一般有机溶剂中;小分子的麻黄碱同时溶于有机溶剂和水。,(三)溶解度,水溶性生物碱:含N-氧化物的生物碱:氧

24、化苦参碱分子中含COO-的:本身形成内盐溶于水,如槟榔次碱小分子叔胺和液体生物碱:烟碱溶于水苷类生物碱:水溶性较大,槟榔次碱,烟碱,(三)溶解度,氧化苦参碱,2.季铵碱或生物碱盐类 易溶于水,难溶于有机溶剂,但可以溶于甲醇和乙醇。生物碱盐的溶解度与酸的种类有关:无机酸盐 有机酸盐 含氧酸盐 卤代酸盐(盐酸盐 氢溴酸盐 氢碘酸盐)小分子有机酸盐或多羟基酸盐 大分子有机酸盐,(三)溶解度,小檗碱盐酸盐在水中溶解度很小,奎宁硫酸盐溶于氯仿,罂粟碱盐酸盐溶于氯仿,例外,3.其他 分子中有酚性基团:溶于稀碱水 含内酯环的生物碱:遇碱水(常需加热)内酯环开裂 成盐而溶解,加酸还原。,例外:少数酚性碱,由于

25、各种原因而导致不溶碱水中。,(三)溶解度,(四)检识,沉淀反应 显色反应,沉淀反应 用途:鉴别试管、TLC或纸色谱显色剂;提取分离检查是否提取完全。,(四)检识,1.沉淀试剂*大多数生物碱能和某些酸类、重金属盐类以及一些较大分子量的复盐反应,生成单盐、复盐或络盐沉淀。这些能与生物碱产生沉淀的试剂称为生物碱的沉淀试剂。,(四)检识,金属盐类 碘-碘化钾(Wagner)KI-I2 棕褐色沉淀 碘化铋钾(Dragendoff)BiI3KI 红棕色沉淀 碘化汞钾(Mayer试剂)HgI22KI 类白色沉淀,(四)检识,1.沉淀试剂,1.沉淀试剂 酸类硅钨酸(Bertrand试剂)SiO212WO3 乳

26、白色 酚酸类苦味酸(Hager试剂)2,4,6-三硝基苯酚黄色 复盐 雷氏铵盐(Ammoniumreineckate)硫氰酸铬铵试剂 生成难溶性复盐 紫红色,(四)检识,2.沉淀反应条件(1)通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行;(若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀)(2)在稀醇溶液中时,含水量50%;(当醇含量50%时可使沉淀溶解)(3)沉淀试剂不易加入多量。(如:过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解),(四)检识,3.结果的判断(1)鉴别时每种Alk需采用三种以上沉淀试剂;(沉淀试剂对各种Alk的灵敏度不同)(2)直接对中药酸提液进行沉淀反应 阳性结果不能判定Alk的存在 阴性结果可判断无A

27、lk存在 氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等+沉淀试剂沉淀,(四)检识,注意:1、假阳性反应:蛋白质、多肽、氨基酸、多糖、鞣质、某些苷 类及有共轭双键的羰基化合物,需排除干扰、进行预处理,2、极少数生物碱无沉淀反应 麻黄碱、咖啡碱与碘化铋钾阴性,碱水层,中药提取物,碱化,氯仿萃取,氯仿层,酸水萃取,氯仿层 酸水层,鞣质、蛋白、酸性皂苷等,亲脂性物质,进行生物碱定性试验,生物碱常用的显色反应,(四)检识,无机酸可与一些生物碱显色,如浓硫酸、浓硝酸、浓盐酸等。浓硫酸可使秋水仙碱显黄色,可待因显淡蓝色,小檗碱显绿色,阿托品、古柯碱、吗啡及士的宁等不显色。生物碱与酸性染料如溴麝香草酚蓝、溴甲酚绿等,在一定p

28、H的缓冲液中也可形成复合物而显色,此种复合物定量地被氯仿等有机溶剂提出而用于比色测定,是应用广泛的一种微量测定生物碱的方法。,(四)检识,(五)化学性质与反应,碱性*1.碱性的来源,Bronsted 酸碱质子理论:接受质子(H+)-碱给出质子(H+)-酸,Lewis 酸碱电子理论:给出电子对-碱接受电子对-酸,2.碱性强弱的表示方法,碱性,pKa越大,碱性越强,碱的强度接受质子或提供电子对的能力一般用酸式离解指数pKa表示,2.碱性强弱的表示方法,碱性,pKb越小,碱性越强,碱式离解指数pKb,碱性基团的pka值顺序:胍基 季铵碱 脂肪胺 芳杂环(吡啶)酰胺 吲哚,碱性,碱性强度与pKa值的关

29、系:,季铵碱羟基以负离子形式存在,强碱性,小檗碱pKa=11.53,OH-,H+,3.影响碱性强弱的因素(1)N原子杂化方式(2)电子效应(3)立体因素(4)分子内氢键(5)分子内互变异构,碱性,3.影响碱性强弱的因素*(1)N原子杂化方式 碱性随杂化度的升高而增强,氰基中的氮原子为SP杂化呈中性;吡啶(pKa=5.17)和异喹啉(pKa=5.4)的氮原子均 为SP2杂化,其碱性较弱;吡咯啶的氮原子为SP3杂化(pKa=11.27),其碱 性较强。,碱性,3.影响碱性强弱的因素(1)N原子杂化方式,碱性,碱性,(2)电子效应 诱导效应(供电、吸电)共轭效应 诱导场效应,(2)电子效应诱导效应,

30、连接供电基团(烷基)则使碱性增强。,碱性,氨 伯胺 仲胺 叔胺,(2)电子效应诱导效应,pKa 9.0,pKa 9.6,pKa 9.3,碱性,去甲基麻黄碱,麻黄碱,甲基麻黄碱,(2)电子效应诱导效应,氮原子附近若有吸电基团(芳环、酰基、醚键、双键、羟基等),碱性减弱。,碱性,氮原子孤电子对处于p共轭体系(3种:酰胺、苯胺、烯胺)时,通常碱性减弱。,(2)电子效应共轭效应,碱性,a)酰胺型,共轭效应b)苯胺型,pKa 4.58 10.14,毒扁豆碱,碱性,1,2,3,1.76 7.88,C)烯胺型 enamines,仲烯胺(R或R=H):B不稳定 向C进行 碱性弱叔烯胺(R,R=烷基):B稳定

31、向B进行 碱性强,pKa 11.94,N甲基2甲基二氢吡咯,A.叔烯胺若N处于稠环桥头,不能发生上述质子化(Bredts 规则限制),且因双键的吸电性,弱碱性,新士的宁 pKa=3.8,注意,B.并非所有的p共轭效应都降低碱性强度,如:“胍”。接受质子后形成季铵离子,存在共振平衡体系,稳定性增加,为碱性最强的碱,pKa13.6。,注意,C.N孤对电子和共轭体系中的电子要产生p共轭,两者必须共平面,否则,这种共轭效应会减弱或消失,从而使碱性增强。,注意,pKa 4.39 5.15 2.93,A,B,C,(2)电子效应诱导-场效应,碱性,分子中同时含有2个氮原子时,第一个氮原子质子化后,产生一个强

32、的吸电基团(-+NHR2),对第二个氮原子产生两种碱性降低的效应:诱 导 效 应:通过碳链传递(碳链长,作用减弱)静电场效应:通过空间直接作用(空间近,作用强),诱导场效应:碱性降低。,碱性,(2)电子效应,诱导场效应,金雀花碱 pka 8.1,吐根碱 pka 0.89,碱性,(3)立体因素,莨菪碱 碱性较强 pKa 9.65,东莨菪碱 碱性弱 pKa 7.50,碱性,(4)分子内氢键,若成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键,可使碱性增强。,和钩藤碱,异和钩藤碱,碱性,(4)分子内氢键,10-羟基二氢去氧可待因,顺式,反式,碱性,(4)分子内氢键,pKa 9.58,pKa 9.74,碱性,(

33、4)分子内氢键,碱性,(5)分子内互变异构,蛇根碱,碱性,(5)分子内互变异构,碱性,N原子处在稠环的“桥头”张力较大,(5)分子内互变异构,碱性,例外,互变异构的条件:环叔胺分子,氮原子的、位有双键;环叔胺分子,氮原子的位有-OH;处于稠环桥头的N,不能异构化。,(5)分子内互变异构,碱性,具体到某个化合物的碱性强弱的判断,需要将几个影响碱性强度的因素综合起来考察。一般来说,空间效应与诱导效应共存时,前者居主导地位;诱导效应与共轭效应共存时,后者居主导地位。,碱性强弱小结,碱性,碱性强弱小结,供电碱性 吸电碱性 共轭碱性立体因素碱性增强、降低(视结构而定);结构中有-COOH、Ar-OH基团

34、,则为两性生物碱。,碱性,作业:,周维善,含氮有机药物的碱性与结构关系,药学通报,1984,19(2):39-43,比较碱性强弱:,作业:,比较碱性强弱:,比较碱性强弱:,A C B,比较碱性强弱:,C A B D,比较碱性强弱:,(一)溶剂法(二)离子交换树脂法(三)沉淀法,第三节 生物碱的提取与分离,提取,提取速率与下列因素有关:溶剂用量 原料粉碎度 操作条件 温度 搅拌 操作工艺,(一)溶剂法,1、酸水提取法 2、醇提法(醇-酸水-有机溶剂法)3、碱化-有机溶剂提取法,(一)溶剂法,1、酸水提取法原理:生物碱盐类易溶于水溶剂:0.5l 矿酸水溶液(HCl、H2SO4)方法:冷提法(浸泡和

35、渗滤)优点:简便、易行、安全、便宜缺点:体积大,难浓缩,水溶杂质多,难成盐的 生物碱可能提取不完全纯化:离子交换树脂法、碱化后有机溶剂萃取、沉淀法,若不沉淀可用有机溶剂萃取,然后蒸去溶剂,2、醇提法(醇-酸水-有机溶剂法)原理:游离生物碱、生物碱盐均易溶于醇溶剂:甲醇、乙醇方法:冷提取(浸渍、渗漉)热提取(回流、连续回流)优点:溶剂易回收,水溶杂质少缺点:亲脂性杂质多纯化方法:酸碱处理后有机溶剂萃取,醇提浓缩液,MeOH/EtOH,酸水溶液 沉淀 树脂、叶绿素 油脂、甾萜,Na2CO3 或 NH4OH 碱化/CHCl3萃取,有机溶剂层 酸水层亲脂性杂质,有机溶剂萃取,有机溶剂层 碱水层 粗生物

36、碱 水溶性杂质 水溶性生物碱,生药粗粉,加稀酸使生物碱成盐,放置,CHCl3、CH2Cl2Ether、EtOAc,3、碱化-有机溶剂提取法前处理:药材粗粉用(NH4OH、Na2CO3、石灰 乳等)湿润方法:冷浸、回流、连续回流溶剂:氯仿、二氯甲烷、乙醚、苯等优点:溶剂回收容易,水溶性杂质少缺点:亲脂性杂质多纯化方法:酸碱处理方法,3、碱化-有机溶剂提取法,生 药,残 渣,CHCl3,CHCl3,H+/H2O,碱化(如NH4OH)(使Alk游离)渗滤(或浸渍)(如CHCl3等),H+/H2O,OH-/H2O,Alk沉淀,亲水性Alk,碱性较弱的Alk,(二)离子交换树脂法,一叶萩叶及嫩茎粗粉,0

37、.3%H2SO4,渗漉,渗漉液,阳离子交换树脂柱,流出液 树脂不能产生交换作用的亲水性杂质,水洗,干燥10%NH4OH 湿润碱化树脂,碱化的树脂,Et2O沙氏提取,Et2O提取液,回收Et2O,黄色一叶萩碱粗品,(三)沉淀法 酸提取碱沉淀法,(三)沉淀法 盐析法:适用于中等强度碱,黄藤1%H2SO4水溶液,H2O,沉淀,碱化至pH=9;加NaCl达饱和,掌叶防已碱,(三)沉淀法 雷氏铵盐沉淀法,季铵碱的水溶液,水溶液,沉淀(雷氏复盐),雷氏铵盐沉淀,沉 淀,滤 液,滤液(B2SO4),硫酸钡沉淀,季铵碱的盐酸盐,加酸水调至弱酸性 加新配制的雷氏铵盐饱和/H2O,溶丙酮(乙醇)中 加Ag2SO4

38、饱和水溶液,加入氯化钡(BaCl2),生物碱的分离,系统分离,特定分离,多用于基础研究,侧重于生产实用,总 碱,单体Alk的分离,类别 指酸碱性强弱,部位 指极性不同,依据Alk的理化性质,分 离,(一)总生物碱的分离(二)生物碱单体的分离,分 离,总生物碱,酸水提取,浓缩/氯仿(苯),水溶性生物碱,酸化 沉淀剂,(二)生物碱单体分离*1、利用生物碱碱性差异(pH 梯度萃取法),2、利用生物碱及其盐的溶解度差异,3、利用特殊官能团分离,4、利用色谱法,(二)生物碱单体分离1、利用生物碱碱性差异(pH 梯度萃取法),脂溶生物碱总碱(CHCl3),弱酸液/中等/强酸,弱酸液 中等酸液 强酸液,强碱

39、 中强碱 弱碱,总碱稀酸溶液,弱碱调pH/CHCl3,CHCl3 水液,弱碱,中强/强碱调pH/CHCl3,中强碱 强碱,1.Alk碱性不同pH梯度萃取法 首先考虑的问题:所选溶剂pH值多少为宜?萃取几次能完全?萃取溶剂的最佳体积?,1 乌藤碱 insularine,2 表千金藤碱 epistephine,3 千斤藤碱 stephanine,千斤藤中生物碱的分离,千金藤总碱,千金藤总碱,溶液 不溶物酚性生物碱 非酚性生物碱,溶于CHCl3,CHCl3液,缓冲液萃取,pH 5.8 pH 4.4 pH 2.8,10%NaOH碱化乙醚萃取,乙醚液,1,同左,2,3,5%NaOH溶解,2、利用生物碱及

40、其盐的溶解度差异,麻黄草,水煎煮,草渣 煎煮液,NaOH碱化pH 10-12,碱液,甲苯萃取,甲苯溶液 碱液,流经草酸溶液吸收塔,甲苯 草酸溶液,减压浓缩,草酸麻黄碱结晶 母液,CaCl2溶液,草酸钙沉淀 溶液(盐酸麻黄碱),麻黄碱:草酸盐溶解度小伪麻黄碱,饱和CaCl2,盐酸伪麻黄碱,碘,金鸡纳树皮粉末,Ca(OH)2 湿润苯提取,苯提液,稀H2SO4,酸水液,NaOH调pH6.5,硫酸奎宁结晶 母液,氨水碱化,奎宁,碱化,过滤,沉淀 滤液,乙醚,不溶物 乙醚液 金鸡宁,稀HCl,酸水液 乙醚液,酒石酸钾钠,酒石酸 母液金鸡宁丁,碱化,金鸡宁丁,1,2,3,4,KI,氢碘酸 母液奎尼丁,碱化

41、,奎尼丁,3、利用特殊官能团分离,R=H CH3吗啡 可待因,1)酚-OH可溶于NaOH,2)COOH可溶于NaHCO3,槟榔次碱,3)内酯、内酰胺等 加碱开环形成溶于水的羧酸盐,加酸环合自水溶液中析出。,喜树碱,苦参碱,3)内酯、内酰胺等 加碱开环形成溶于水的羧酸盐,加酸环合自水溶液中析出。,4、利用色谱法(1)吸附色谱(2)分配色谱(3)离子交换树脂色谱(4)HPLC等,相似结构:双键多、含氧官能团多则极性大 在含氧官能团中:,五、提取分离,(1)吸附色谱吸附剂:硅胶和氧化铝溶剂:苯,氯仿,乙醚,乙酸乙酯等有时需加碱(氨水,二乙胺,三乙胺等),化合物极性判断,长春花全草粗粉,长春碱 长春新

42、碱,0.3倍水湿润,苯提取,总游离生物碱,Al2O3柱,苯-CHCl3(1:2),药渣 苯提取物,经二次酸碱处理,长春碱 R=CH3长春新碱 R=CHO,混合生物碱,硅胶分配色谱Na2HPO4/枸橼酸(pH=5)为固定相CHCl3为流动相,高三尖杉碱 三尖杉酯碱 n=3 n=2,2)分配色谱(极性较大的生物碱或苷或极性差别较小),3)离子交换树脂,洋金花粗粉,流出液 树脂,水洗,干燥,10%NaHCO3 碱化乙醚沙氏提取,0.1%HCl渗漉,渗漉液,磺酸型阳离子交换树脂,乙醚液 树脂,干燥,回收溶剂,莨菪碱,母液 结晶(HBr 东莨菪碱),油状物,NH3H2O碱化,洗脱,溶于3倍量丙酮,滴加4

43、0%HBr,使刚果红试纸显蓝色,冰箱放置,3)离子交换树脂,1 R=,2 R=,3 R=,4 R=,LI-Chrosorb SL-60(正相)正己烷-二氯甲烷-甲醇-二乙胺(85:40:1:0.6)1ml/min,290nm,4)HPLC,提取分离实例长春碱与长春新碱,五、提取分离,长春花全草,(干粉80目),苯渗漉液,药 渣,苯 液,H+/H2O,苯渗漉,pH=4,6%酒石酸水溶液萃取,氨水碱化至 pH=67 CHCl3提,水杂,脂杂,五、提取分离,H2O,CHCl3,Alk硫酸盐,回收氯仿,蒸干 溶于无水乙醇 H2SO4调pH=3.84.1 Alk沉淀,溶于H2O,氨水碱化至 pH=89

44、CHCl3萃取,除脂杂,除水杂,精 制,五、提取分离,碱性较强的成分,H2O,CHCl3,游离Alk,长春碱,醛基长春碱,回收氯仿,溶于苯:氯仿(1:2)液中 通过Al2O3吸附柱 用苯:氯仿(1:2)洗脱,色谱分离,五、提取分离,某中药材中主要含有生物碱类成分,且已知在其总碱中含有如下成分:季铵碱、酚性叔胺碱、非酚性叔胺碱、水溶性杂质、脂溶性杂质 现有下列分离流程,试将每种成分可能出现的部位填入括号中。,习 题,一、概述二、生物合成三、分类四、理化性质五、提取分离六、结构鉴定七、生物碱各论,鉴定纯度结构鉴定(一)化学方法(二)波谱方法,六、结构鉴定,步 骤,1.外观色泽均匀、晶型较一致;2.

45、TLC在三种以上溶剂系统中展开均为一个点;3.熔距小于等于2C;4.HPLC、GC单峰,鉴定纯度,六、结构鉴定,辅助用于功能团的测定酚羟基FeCl3 兰或绿内酯的异羟戊酸铁反应 红亚甲二氧基浓硫酸没食子酸 翠绿色(Labat反应)*,化学方法:,六、结构鉴定,六、结构鉴定,波谱法 紫外光谱、红外光谱、质谱、核磁共振谱 UV反映分子中所含共轭系统情况;IR利用特征吸收峰,鉴定结构中主要官能团;NMR各种技术图谱测定结构;MS依据文献,结合主要生物碱类型的质谱特征进行解析;确定分子量(HR-MS),(一)UV 确定结构骨架类型 当生色团组成分子的基本骨架(共轭体系)时,如吡啶、喹啉、吲哚碱等,其U

46、V光谱可反映生物碱的基本骨架和类型特征。,六、结构鉴定,毒藜碱 261nm(log3.52),(二)IR 1.确定官能团 OH(3200-3650)C=O(1690-1760)正常;(16601690)跨环效应 Ar(1500,1600),六、结构鉴定,(925),普罗托品16611658,反式喹喏里西丁,顺式喹喏里西丁,反式喹喏里西丁的盐、季胺盐、N-O化合物、内酰胺无N上孤对电子,2.判断立体构型,(三)MS*高分辨:分子式分子离子峰:分子量碎片峰:结构信息,六、结构鉴定,生物碱MS的一般规律:特点:M+或M+-1多为基峰或强峰。一般观察不到由骨架裂解产生的特征离子。主要包括两大类:芳香体

47、系组成分子的整体或主体结构;如喹啉类、吖啶酮类等 具有环系多、分子结构紧密的生物碱;如苦参碱类、秋水仙碱类等,1.难于裂解或由取代基或侧链的裂解产生特征离子,六、结构鉴定,m/z:226(M+),168(M-COOCH3),苦木碱乙,分子紧密排列的多环体系,丰土那明丙素,芳环体系,72(基峰),六、结构鉴定,六、结构鉴定,2.主要裂解受氮原子支配 主要裂解方式是以氮原子为中心的-裂解(-C与-C之间键的裂解),且多涉及骨架的裂解。特征:基峰或强峰多是含氮的基团或部分。主要类型生物碱:金鸡宁类、甾体生物碱类等。,M+294 a,153 b,136(基峰),当-C与-C之间的键在N杂环外时更容易裂

48、解.,六、结构鉴定,金鸡宁,六、结构鉴定,3.主要由 RDA 裂解产生的特征离子 特点:裂解后产生一对强的互补离子,由此可确定环上取代基的性质和数目。主要有:四氢原小檗碱类、无N-烷基取代的阿朴菲类等。,六、结构鉴定,轮环藤酚碱(cyclanoline)的裂解过程,六、结构鉴定,4.主要由苄基裂解产生特征离子 特点:裂解后产生一对强的互补离子 如:苄基四氢异喹啉类、双苄基四氢异喹啉类等。其在裂解过程中易失去苯甲基,得到以四氢异喹啉碎片为主的强谱线。,六、结构鉴定,苄基四氢异喹啉类型的生物碱的裂解:,(四)NMR1H NMR(化学位移、偶合常数、积分面积)13C NMR(碳的个数、类型),六、结

49、构鉴定,于德泉、杨峻山主编,分析化学手册(第七分册)第二版,化学工业出版社,1999,参考文献,UV:,(五)举例阿朴菲类生物碱的波谱特征,六、结构鉴定,UV max nm(log)280(4.23)302(4.22),原果唐松草碱,(二)IR 判断官能团 OH:3200-3500 Ar:1600,1500 Ar-O:1000-1300,六、结构鉴定,MS:M+,M-1+,M-15+,M-17+,M-31+,M-43+,(三)MS 分子离子峰、失取代基及RDA裂解碎片峰,(四)1H NMR,Ar-H:苯环无取代 7.2 7.4 ppm 苯环有氧取代 发生变化1和2-氧取代影响C11-H,使低场

50、位移,C1-OCH3 C11-H 8.09-8.74C1-OCH2O-C2 C11-H 7.49-8.00,N-CH3 2.35 3.10-OCH3 3.4 4.0 O-CH2-O 5.80 6.10 有时为一个宽单峰;有时为两个d峰 6.02(d,J=1.5-2.0Hz),5.87(d,J=1.5-2.0Hz)-CH2-,-CH-m 高场,2.55(3H,s)3.87(3H,s)5.92(1H,d,J=1.5Hz)6.05(1H,d,J=1.5Hz)6.52(1H,s)6.80(1H,d,J=2.5Hz)6.85(1H,dd,J=9.0,2.5Hz)8.00(1H,d,J=9.0Hz),is

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