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1、自身免疫性疾病,第一节,概,述,?,?,自身免疫耐受（,autoimmune-tolerance,）,:,正常情况下，机体免疫系统能识别“自我”，,对自身组织成分不发生免疫应答反应，或仅产,生微弱的免疫应答，此为自身免疫耐受。,自身免疫,(autoimmunity):,是指机体免疫系统,针对自身成分发生免疫应答反应，出现自身抗,体或致敏淋巴细胞的现象。,自身免疫性疾病,(autoimmune disease,，,AID),：,因自身免疫反应导致组织器官损伤或,功能障碍所致疾病。,T,细胞发育的阳性选择和阴性选择,?,阳性选择：,在胸腺皮质中，,DP,细胞的,TCR,与胸腺皮,质基质细胞表面的抗
2、原肽,-MHC I/II,类分子以适当亲和,力结合，即可被选择而继续发育成单阳性,T,细胞，并获,得,MHC,限制性,?,阴性选择：,经阳性选择发育的,SP,细胞，在皮髓交界以,及髓质区，与树突状细胞和巨噬细胞表面自身抗原肽,-,MHC I/II,复合物发生高亲合力结合者，即被删除。由此,通过阴性选择而获得了对,自身抗原的耐受性,B,细胞,中枢耐受,的形成,?,失能,:,未成熟,B,细胞,mIgM,与自身抗原结合，导致,mIgM,下调，虽输入外周，但对抗原不应答,?,克隆清除：,未成熟,B,细胞,mIgM,若与骨髓中的自身,抗原结合，导致该细胞凋亡,?,受体编辑,:,若,mIgM,与自身抗原识
3、别，导致,RAG,重,新活化，发生,V-J,的再次重排，使,BCR,修正为仅针,对“非己”抗原,一、自身免疫性疾病分类,按疾病累及的系统区分,结缔组织疾病,消化系统疾病,生殖系统疾病,神经肌肉疾病,泌尿系统疾病,皮肤组织疾病,内分泌性疾病,血液系统疾病,循环系统疾病,按器官特异性分为两类,?,系统性自身免疫病,(systemic autoimmune,disease),或器官非特异性或全身性自身免疫病,?,器官特异性自身免疫病,(organ-specific,autoimmune disease),或局限性自身免疫病,自身免疫病的“病谱”,器官特异性,桥本甲状腺炎,原发性粘液水肿,甲状腺机能亢
4、进,Addisino,病,1,型糖尿病,重症肌无力,扩张性心肌炎,恶性贫血,自身免疫性胃炎,自身免疫性肝炎,原发性胆汁性肝硬化,原发性硬化性胆管炎,非器官特异性,自身免疫性溶血性贫血,系统性红斑狼疮,特发性血小板减少性紫癜,干燥综合征,特发性粒细胞减少症,绝经过早（少数病例）,交感性眼炎,类风湿关节炎,硬皮病,男性不育（少数病例）,多发性肌炎,/,皮肌炎,混合性结缔组织病,多发性硬化症,脱髓鞘疾病,肺肾出血综合征,溃疡性结肠炎,克罗恩病,晶状体源性葡萄膜炎,抗磷脂综合征,系统性血管炎,寻常型天疱疮,自身免疫性肾小球肾炎,二,、自身免疫性疾病的共同特征,1.,血液中可测到高效价的自身抗体和,/,
5、或自身反应性,T,淋巴细胞，造成相应的组织细胞损伤或功能障碍,2.,多数病因不明，属“自发性”免疫性疾病,3.,病情的转归与自身免疫应答的强度密切相关，反复,发作和慢性迁延,4.,疾病的重叠现象，一个病人可同时患一种以上的自,身免疫病,第二节,自身免疫性疾病发生的,相关因素,一、抗原方面的因素,1.,免疫隔离部位抗原的释放,免疫隔离部位（,immunological privileged,sites,）：脑、睾丸、眼球、心肌和子宫。手术、,外伤、感染时该部位的抗原可释放出来,。,2.,自身抗原的改变,生物、物理、化学以及药物等因素可以使自,身抗原发生改变。,3.,分子模拟免疫隔离部位抗原的释放
6、,有些微生物与人的细胞或细胞外成分有相同,或类似的抗原表位，在感染人体后激发的针对微,生物抗原的免疫应答，也能攻击含有相同或类似,的抗原表位的人体细胞或细胞外成分，这种现象,被称为分子模拟（,molecular mimicry,）。,EBV,与髓磷脂碱性蛋白（,MBP,），柯萨奇病毒,与胰岛细胞，化脓性链球菌与肾小球基底膜、,关节滑膜、心内膜，肺炎支原体与冠状血管。,二、免疫系统方面的因素,1.MHC类分子的异常表达,IFN-,可刺激非抗原提呈细胞表达较高水平的,MHC类分子。,IDDM,患者的胰岛细胞高表达,MHC,类分子,2.,免疫忽视的打破,免疫忽视（,immunological ign
7、orance,）,:,指免疫系统,对低水平抗原或低亲和力抗原不发生免疫应答的现,象。,免疫忽视的打破：微生物感染时，,DC,被激活表,达高水平协同刺激分子；多克隆刺激剂，,superantigen;,TLR,激活，细胞内体上的,TLR9,与,DNA,结合,3.,调节性,T,细胞的功能失常,有,CD4+CD25+Treg,功能异常,4.,活化诱导的细胞死亡发生障碍,活化诱导的细胞死亡（,AICD,）,:,激活的效应淋,巴细胞在行使效应功能后死亡的现象。,Fas,基因,突变的个体可发生系统性自身免疫综合征。,5.,淋巴细胞的多克隆激活,革兰阴性菌、,CMVEBV,、,HIV,均为,B,细胞的多克隆
8、激活剂,。,6.,表位扩展,优势表位,(dominant epitope)-,是在一个抗原分子的众多表,位中首先激发免疫应答的表位。,隐蔽表位（,cryptic epitope,）,-,是在一个抗原分子的众多表,突眼性甲状腺肿,(Graves disease),位中后续刺激免疫应答的表位。,免疫系统针对一个优势表位发生免疫应答后，可能对隐蔽,表位相继发生免疫应答，这种现象被称为,表位扩展（,epitope,spreading,）,。,三、遗传方面的因素,1.HLA,等位基因的基因型和人类,AID,的易感性相关,2.,与,AID,发生相关的其他基因,补体,C1q,和（或）,C4,基因缺陷,DNA
9、,酶基因缺陷,CTLA-4,基因缺陷,3.,性别与某些,AID,的发生相关,疾病,强直性脊柱炎,急性前葡萄膜炎,多发性硬化,女,/,男,0.3,0.5,10.0,Graves,病,重症肌无力,SLE,4-5,1,10-20,I,型糖尿病,类分湿性关节炎,桥本甲状腺炎,1,3,4-5,第三节,自身免疫性疾病的免疫损伤机,制及典型疾病,介导成分,抗,二、超敏反应的分类,I,速发型、过敏型,II,细胞毒型、细胞溶解型,抗原抗体复合物型,迟发型,III,IV,类型,名,称,体,T,细胞,第三节,自身免疫性疾病的免疫损伤机,制及典型疾病,一、自身抗体引起的自身免疫性疾病,1.,细胞膜或膜吸附成分的自身抗
10、体引起的自身免,疫性疾病,自身免疫性贫血,突眼性甲状腺肿,恶性贫血：内因子自身抗体引起；,(Graves disease),自身免疫性溶血性贫血,自身免疫性血小板减少性紫癜,自身免疫性中性粒细胞减少症,自身免疫性血细胞减少症的发生机制,2.,细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫性疾病,激动型抗受体自身抗体,毒性弥漫性甲状腺肿,(Graves disease):,由抗,TSHR,的,IgG,自身抗体引起,阻断型抗受体自身抗体,重症肌无力（,myasthenia gravis,MG,），由,AchR,自身抗体引起,;,胰岛素耐受性糖尿病,甲亢（激动型）的发病机制,甲,亢,?,甲状腺功能亢进症：,是指
11、甲状腺腺体本身产生甲状腺,激素分泌过多而使组织暴露于过量甲状腺激素条件下,发生的一组临床综合征。,?,Graves,病,（简称,GD,，又称毒性弥漫性甲状腺肿）：是,一种伴甲状腺激素（,TH,）分泌增多的器官特异性自身,免疫病。,?,发病情况：,男女均可发病，但以中青年女性多见。男,女比例为：,1:4-6,。目前我国女性人群患病率达,2%,，,且有逐年增高的趋势。,1.,甲状腺激素（,T3,、,T4,）过多症状：,主要表现为代谢增高,、神经精神兴奋和心血管方面的症状。如怕热、多汗、手,颤、善饥多食、体重减轻、疲乏无力、神经过敏、注意力,不集中、多言好动、焦躁易怒，常有心悸、胸闷、气短等,，部分
12、患者呈现表情淡漠或寡言抑郁。女性可有月经过少,、闭经、不孕、胎儿发育不良、早产、畸形和胎儿体重过,轻等；男性可有阳痿或乳房发育等变化。少数患者有脱、,骨关节疼痛、胫前黏液性水肿等症状。,2.,甲状腺肿大：,患者甲状腺多为度肿大，但程度与,症状不一定相关。,3.,眼征（突眼）：,女性较多见（约,50,），常为轻度（良,性）突眼；男性发病率较低（约,5,），但突眼多较重（,明显），称恶性突眼。患者突眼程度与甲亢病情并非平行,，突眼可与甲亢同时发生，也可发生在甲亢其它症状出现,之前或药物治疗之后，甚至多年后才出现。,甲亢的治疗,?,药物治疗：,抑制甲状腺激素生成，抑制甲状腺局部免疫反,应。如丙硫氧嘧
13、啶、甲硫咪唑等,?,放射性碘治疗：,破坏甲状腺组织,?,手术治疗,?,生活治疗：,适当休息，饮食给予足够的营养和热量，包括,糖、蛋白质、脂肪及,B,族维生素等，并注意避免精神刺激和,过度疲劳，食用无碘食盐。,重症肌无力（阻断型）的发病机制,?,阻断型,重症肌无力：患者体内存在抗乙酰胆碱受,体的自身抗体，,Ag-Ab,结合后，并使之内化减少，从,而使肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性降,低，出现进行性肌无力。,3.,细胞外成分自身抗体引起的自身免疫性疾病,肺出血肾炎综合征（,Goodpastures syndrome,）由,抗基底膜型胶原自身抗体引起,肺出血肾炎综合征：,由抗基底膜,IV,
14、型胶,原（存在于肾脏、肺、内耳等）自身,抗体引起的自身免疫性疾病，常见表,现为肾炎、肺出血。,4.,自身抗体,-,免疫复合物引起的自身免疫性疾病,系统性红斑狼疮（,systemic lupus erythematosis,SLE,）,针对抗,DNA,和组蛋白的自身抗体，抗红细胞、血小板,等自身抗体。自身抗体和自身抗原形成大量的免疫复,合物可沉积在皮肤、肾小球、关节、小血管壁，激活,补体，造成组织细胞损伤。（,II,、,III,超敏反应）,二、自身反应性,T,细胞介导的自身免疫性疾病,自身反应性,T,细胞介导的,AID,胰岛素依赖性糖尿病（,insulin-dependent,diabetes
15、mellitus,IDDM,）：,自身反应性,T,细胞持续,突眼性甲状腺肿,(Graves disease),多发性硬化（,multiple sclerosis,）：,重症肌无力（,MG,）：,乙酰胆碱受体自身反应性,T,淋巴,细胞,杀伤胰岛,细胞，致使胰岛素分泌不足,糖,尿,病,的,分,类,型糖尿病的特征：,?,?,?,?,病情重、发病急、有酮症倾向,年龄主要是幼年及青少年，较瘦小,患者胰岛,细胞破坏引起胰岛素绝对缺乏,常由自身免疫反应损伤而引起,型糖尿病的特征：,?,?,?,病情较轻，起病缓慢，,肥胖者较多,主要原因是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，较少发生酮症酸中毒,?,?,对磺脲类口服降糖
16、药有效,有较强的遗传易感性,糖尿病的临床表现,典型症状：“三多一少”，即多尿、多饮、多食和体重减轻。,经肾小球滤出的葡萄糖不能完全被肾小管重吸收，形成渗透性利尿。血糖越高，尿糖排泄越,多，尿量越多，,24h,尿量可达,5000,10000ml,型糖尿病患者起病缓慢，症状相对较轻甚至缺少症状。有的仅表,现为乏力，有的出现并发症后促使其就诊，如视物模糊、牙周炎,、皮肤感染等。,慢性并发症：大血管病变,冠心病、脑血管病,小血管病变,糖尿病肾病,眼部并发症,视网膜水肿、白内障等,神经系统并发症,感觉异常、运动神经受累,糖尿病足,足部溃疡、坏疽,糖尿病的诊断,血糖监测：电子血糖分析仪,采血针,专用试,条
17、,采血笔,空腹血糖：,正常范围是,3.9-6.1 mmol/L,，高于,7.0 mmol/L,诊断为糖尿病，,6.1-7.0 mmol/L,间称为空腹血糖增高,饭后两小时的血糖,：正常餐后两小时血糖范围是,3.9-7.8 mmol/L,。餐后血,糖,的诊断标准是,11.1 mmol/L,以上。,7.8-11.1 mmol/L,间称为餐后血糖增高。,糖尿病的治疗,?,饮食治疗,?,运动治疗,?,药物治疗,（,1,）口服降糖药：,磺脲类,双胍类,-,葡萄糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类,餐时血糖调节剂,（,2,）胰岛素：,型糖尿病，需终生胰岛素替代治疗。腹壁注射吸收最快，,其次分别为上臂、大腿和臀部。,
18、?,胰腺移植和胰岛细胞移植,类风湿性关节炎,?,定义：,以关节病变引起肢体严重畸形，关节滑膜炎及,浆膜、心肺、皮肤、眼、血管等结缔组织广泛性炎症,为主要表现的慢性全身性自身免疫性疾病,。,?,发病特点：,好发于手、腕、足等小关节，反复发作，,呈对称分布。早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期,关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌,的萎缩，极易致残。,RA,患者手指关节实质性损伤,病例分析,?,患者，女，,35,岁。病人于,5,年前，无何诱,因开始两手指关节疼痛，晨起时感觉疼,痛的指关节僵硬，时过不久，两腕关节,也开始疼痛，时轻时重。近,1,年来病情逐,渐加重，指关节与腕关节均变形。在病,
19、程中病人感觉周身不适，有时发热，食,欲不振。,?,考虑诊断为什么病，做何辅助诊断检查,？,诊断依据,?,病人为年轻女性，病情的主要特点为手,指关节与腕关节长期疼痛、有,晨僵,、肿,胀、畸形。,?,辅助检查：类风湿因子、血沉、,X,线检查,?,X,线主要是骨质疏松，以至关节腔狭窄。,?,风湿性关节炎：主要是大关节疼痛，且,有对称性、多发性、游走性疼痛的特点,，恢复期关节可不遗留任何畸形。,病例举例,?,患者，女，,30,岁。病人于,2,年前无任何原,因开始发热（体温,37.5-38.5,之间），伴,疲倦，体重下降，膝关节疼痛。上述症,状时而缓解，时而出现。,2,个月前两颊部,出现红斑，病人自认为
20、是阳光照射所致,，近来面部红斑越来越明显，而来我院,求诊。,第四节,自身免疫性疾病的防治原则,1.,预防和控制微生物感染,分子模拟,多克隆旁路激活,炎症刺激协同刺激分子表达异常,自身抗原改变,免疫复合物形成,2.,应用免疫抑制剂,环孢菌素,A,、,FK506,：抑制,T,细胞功能,硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤：,抗有丝分裂,特异性,TCR,受体拮抗肽,3.,抗炎治疗,皮质激素,水杨酸类,前列腺素抑制剂,补体拮抗剂,4.,应用生物药物（应用细胞因子及,其受体的抗体或阻断剂）,抗,TNF-,?,单克隆抗体，可溶性,TNF,受体,-Fc,融合蛋白，,IL-1Ra,，抗,IL-6R,抗体，,抗,CD20,单克隆抗体，,CTLA4-IgG1,融合,蛋白,5.,重建抗原特异性免疫耐受,口服抗原，骨髓移植，胸腺移植,人类临床试验：多发性硬化症、类风关、葡,萄膜炎、,1,型糖尿病,6.,对症治疗,1,型糖尿病胰岛素替代治疗,自身免疫性甲状腺炎甲状腺素替代疗法,
