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1、药物临床试验（I、II、III期）的研究内容与实施,药物临床研究,16世纪，哥伦布航海1747年5月20日，苏格兰海军军医James Lindt进行了坏血病临床试验，开创了临床试验的先河 1948年，第一个随机临床试验，确立了链霉素治疗结核病的疗效里程碑1951年，宾西法尼亚大学的Robert Austrian教授发表了一个类似的试验，确立了青霉素在治疗肺炎球菌肺炎中的疗效循证医学的兴起和发展只能依靠有良好设计的以病人为基点的临床研究药物临床试验药品注册,药品注册,药品注册：国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并
2、决定是否同意其申请的审批过程。药品注册管理办法（2007年10月1日实施）,新药开发过程,批准,发明药品,临床前动物实验,人体临床试验,审批过程,上市后监测,概述,CMC:化学生产与控制,药物上市的基本要求,安全,有效,可控,人体试验,所有的研究均是为了回答问题,whathowwhy,药物临床研究需回答的问题,核心：药物与人体的相互作用什么样的药物剂量人体可以耐受？药物对人体会产生什么样的药理作用？人体对药物是任何处置的？其规律是如何？剂量与疗效、安全性的关系？疗程与疗效、安全性的关系？长期用药特别需要关注特殊人群的安全性和有效性药物的相互作用,药物临床研究还需完成一个任务,为起草临床使用说明
3、书提供人体试验依据说明书的内容：用法、用量 使用注意 用药禁忌,不同注册类别的药物要回答的问题不一样,1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。,不同注册类别的药物要回答的问题不一样,2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂
4、及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。,不同注册类别的药物要回答的问题不一样,4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。,药物临床试验分期,I 期：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。,药
5、物临床试验分期,II期：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。,药物临床试验分期,III期：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物 对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。,药物临床试验分期,IV期：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风
6、险关系以及改进给药剂量等。,各期的目的和特点-期,药物初次引入人类通常在少于100名的健康受试者（有时为患者）进行通常设计用于了解PK药理作用剂量增加不良反应早期的有效性证据研究的主要焦点：受试者的安全性（即：动物中进行的临床前试验支持人类的用药剂量和持续时间吗？）获取足够的数据，以便具备足够的证据设计大型的期临床试验,各期的目的和特点-期,对照临床试验设计用于确定：初步疗效短期暴露的药物不良反应期一般分为两个阶段a：可能有效的剂量范围（每项研究75-100名），剂量/疗效，剂量/不良反应 b：为较大型的试验（每项研究100-400名患者），用于确定最有效的剂量范围，以便确定确切的期研究的剂量
7、,各期的目的和特点-期,确证阶段，通常几百到几千名受试者适当的疗效和安全性终点合适的剂量良好的对照使用最终上市的剂型和规格为制定说明书提供依据,FDA指导原则,FDA指导原则,SFDA指导原则,CDE电子刊物,ICH:药品注册的国际技术要求,1991年，比利时的布鲁塞尔，美国FDA、美国制药工业协会、欧洲委员会、欧洲制药工业协会、日本的厚生省、日本制药工业协会（美、欧、日三方）发起成立“人用药物注册技术国际协调会议”以后每2年召开一次会议，共同商讨制定药物临床试验的相关国际标准,ICH药品注册的国际技术要求-临床部分,E1：人群暴露程度：评价无生命威胁条件下长期治疗药物的临床安全性E2A：临床
8、安全性数据管理：加速报告的定义与标准E2B：临床安全性数据管理指南的修订版本个例安全性报告传递的数据要素E2C：临床安全性数据管理：上市药品定期安全性更新报告E2D：上市后安全性数据管理：快速报告的定义与标准E2E：药物警戒计划E3：临床研究报告的结构和内容E4：药品注册所需的量效关系资料E5：接受国外临床资料的种族影响因素,ICH药品注册的国际技术要求-临床部分,E6：GCPE7：特殊人群的研究：老年医学E8：临床研究的一般考虑E9：临床试验的统计学指导原则E10：临床试验中对照组的选择E11：儿科人群中的医学产品临床研究E12A：抗高血压新药临床评价原则E14：非抗心率失常药物所致QT/Q
9、Tc间期延长及潜在致心率失常作用的临床评价,期耐受性试验受试者选择,入选标准：健康志愿者（必要时为轻型患者）年龄在 1850岁，男女各半（男科和妇科用药除外）体重在标准体重的10%范围心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围知情同意，志愿受试,期耐受性试验受试者选择,排除标准：妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定）有重要的原发性疾病精神或躯体上的残疾患者怀疑或确有酒精、药物滥用病史具有较低入组可能性情况（如体弱等）过敏体质(两种以上药物、食物、花粉)患有可使依从性降低的疾病研究者认为依从性差的志愿者,单次给药耐受性试验设计,总数 20-40 人，每人每天只用1个剂量确定起始剂量和最大剂量
10、在起始和最大剂量范围内，预设6-8个剂量组试验从低剂量组开始，用 2-4 人，接近预计的治疗量后，每组 6-8 人第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验有时单次给药量可在1日内分次给予（如滴鼻液无法大量用药，服药体积过大等）一般设安慰剂对照,单次给药试验起始剂量估计,有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量同类药临床有效量的1/10无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量,由临床前资料估算单次给药起始剂量,Blach well法：敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60改良Blac
11、h well法(考虑安全性)：两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量Dollry法(考虑有效性）：最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药)：小鼠急毒 LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30,单次给药最大剂量的估计,同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的 1/10动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5-1/2最大剂量范围内应包括预期的有效剂量注意可操作性,单次给药试验递增方案(爬坡试验）,(
12、1)费氏递增法(改良 Fibonacci 法):开始递增快,以后按+1/3递增,即+100%,+67%,+50%,+30%+35%,以后均按+1/3 递增 I 期临床研究的递增方案-试验次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 费氏递增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 501/1 递增 1 2 4 8 16 32 64 1281/2 递增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 871/3 递增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24-(2)定比递增法+1/1危险,+1/3太慢
13、,+1/2也少用,多次给药试验设计,预做2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行一组试验每天单次，体积过大可多次用药用药时间：健康志愿者5-10天；如为轻型患者受试，可按预期疗程用药,耐受性试验的实施,确定研究中心和PI研究方案设计，记录表编制，SOP制定伦理委员会审定临床研究方案、知情同意书等试验药物、材料等的准备研究人员培训，I期病房的准备体检初选自愿受试者，合格者入选合格入选的受试者签署知情同意书单次耐受性试验多次耐受性试验数据录
14、入与统计分析总结报告,药代动力学研究,健康志愿者药代动力学研究 目标适应症患者的药代动力学研究 患者的疾病状态可能会改变药物的药代动力学特性，如心力衰竭患者由于循环淤血影响药物的吸收、分布及消除，内分泌疾病如糖尿病、甲亢或甲低会明显影响药物的分布和消除，其它如消化系统疾病、呼吸系统疾病均可影响药物的药代动力学特征。特殊人群药代动力学研究 肝功能损害患者的药代动力学研究 肾功能损害患者的药代动力学研究 老年人药代动力学研究 儿科人群药代动力学研究 药物相互作用研究,生物等效性研究（按期程序进行管理）,、临床试验设计原则,伦理原则科学原则对照原则 重复原则随机原则 均衡原则,试验方案包括的内容,（
15、一）试验题目；（二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；（三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；（四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；（五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；（六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；（七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；,试验方案包括的内容,（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学
16、分析等；（九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；（十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；（十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；（十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；（十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；（十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；,试验方案包括的内容,（十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；（十七）数据管理和数据可溯源性的规定；（十八）临床试验的质量控制与质量保证；（十九）试验相关
17、的伦理学；（二十）临床试验预期的进度和完成日期；（二十一）试验结束后的随访和医疗措施；（二十二）各方承担的职责及其他有关规定；（二十三）参考文献。,、期试验设计需重点考虑的要点,研究目的：回答什么问题？总体设计：设计的类型，随机化分组方法，盲态水平，是单中心还是多中心。设计类型一般分为平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计 对照组的选择：包括阳性药对照、安慰剂、空白对照、剂量对照等,、期试验设计需重点考虑的要点,试验对象的选择 样本量 治疗方案 观察指标 评价指标,举例,题目：多中心、随机、研究医生盲评价ABC对照(万古霉素,或万古霉素转换为半合成青霉素-氯唑西林)治疗中国受试者复杂性皮
18、肤和皮肤结构感染(CSSSI)有效性和安全性,目的：评价ABC对照万古霉素或万古霉素转换为半合成青霉素类药物（氯唑西林）治疗革兰阳性菌复杂性皮肤和皮肤结构感染（cSSSI）的安全性、耐受性及有效性,总体设计：多中心、随机、研究医生盲、阳性药物平行对照,对照组的选择:根据适应症复杂性皮肤和皮肤结构感染的特点，选择万古霉素或万古霉素转换为半合成青霉素（氯唑西林）为对照药,试验对象的选择-入选标准,年龄在1870岁之间的住院患者，国籍中国，性别不限；诊断为已知或怀疑的革兰阳性菌导致的复杂性皮肤和皮肤结构感染；包括深部软组织感染或要求有显著的手术干预的感染；必须存在下述皮肤感染临床症状、体征中的至少2
19、项：a.直肠体温38C，或 口腔体温37.5C；b.WBC 计数10 x109/L，或伴带状中性粒细胞比例10%;c.疼痛和（或触痛）；d红斑(延伸超过伤口边缘至少1cm)；e 肿胀和（或）硬结；f 脓液形成；在开始研究治疗之前48 小时内，应取得感染部位的合适样本，进行革兰染色和 培养，不能取得培养物样本的蜂窝织炎受试者，可根据临床诊断纳入；同意参加本研究，并签署知情同意书。,排除标准,已知有血流感染，即已知血培养检出有临床意义的病原菌（包括金黄色葡萄球菌血流感染）的受试者。如果受试者基线时血培养检出有临床意义的病原菌（包括金黄色葡萄球菌），应中止研究治疗；需要手术治疗而手术本身可治愈感染或
20、清除感染部位(如截肢术)的情况；要求对感染部位(如进行性坏死性感染)进行紧急手术干预的病情；诊断为骨髓炎；4小时内对补液或升压药无反应的休克或低血压(仰卧位收缩压80mmHg)或无尿(尿量20mL/hr)；,排除标准,研究纳入时患有肺炎、心内膜炎或脑膜炎的受试者；任何类型的血液透析或腹膜透析；已知或怀疑对研究药物及其任何成分过敏者；妊娠或哺乳期妇女；需要使用非研究药物的全身抗菌药物，且目标致病菌对该种药物敏感；依从性差或生命垂危，不能完成疗程者；筛查或入选前1个月内已经接受任何其他试验药物的患者。,病例中止标准,治疗期间病情加重，急需根据病情调整治疗方案时，需中止试验并进行适当处理，中止病例纳
21、入临床疗效评价，计入无效；患者依从性不佳，医生要求中止，或者患者要求中止试验；出现不良事件，根据研究者意见需中止试验者，病例纳入安全性分析；发生严重不良事件，必须立即中止试验，但病例需统计,病例剔除标准,误诊；误纳（符合排除标准）；符合入选标准的病例入选后未服用本研究药物；无治后记录；违背研究方案，如违反合并用药规定。剔除的病例应说明原因，其研究资料应保留备查。,脱落,受试者及家属要求退出者（难耐受、不愿意继续用药、失访等）；医师令其退出者（依从性差、泄盲、病情加重或出现并发症需更改治疗方案等）；出现重度不良事件需停药者；未完成规定用药疗程而停药者脱落率不超过20%,样本量,根据药品注册管理办
22、法的要求，初步设计病例144例，最终研究病例数待临床批件下达后，由申办方、统计方和研究者根据试验设计和统计学研究计算病例数，但不低于144例,治疗方案,试验组给药方案：静脉注射，每天2次，首次给药100mg，接着每次50mg。对照组给药方案：万古霉素：静脉注射，每次1g，每天2次 氯唑西林：静脉注射，每次2g，每天3次 对照组首先均接受万古霉素，而后病原体证实为对 氯唑西林敏感（如MSSA）的受试者可换用氯唑西林治疗，若受试者对氯唑西林过敏则可仍维持万古霉素的研究治疗,治疗方案疗程,试验组和对照组的静脉给药持续时间应为7-14 天，实际持续时间应根据研究者对受试者的治疗反应的判断而确定。如研究
23、者认为某一受试者需要超过14 天的治疗，可与医学监察人员讨论后决定是否延长这种治疗持续时间,观察指标-疗效,所评价感染的原发部位的描述；是否有感染的重要症状(发烧、寒颤、局部疼痛、引流、肿胀)；原发感染部位临床表现的程度(水肿、红斑、波动、硬化、坏死组织、排脓、触痛、溃疡)，分别以无、轻微、中度、重度的尺度来衡量体温白细胞计数和分类微生物学检查,观察指标-安全性,不良事件实验室检查,疗效评价分级（微生物学）,清除：在治疗后访视时，不使用有效抗菌素治疗的情况下，细菌培养中未培养出基线病原菌。假定清除：由于感染症状明显改善，无可供培养的组织且受试者未使用可能有效的抗生素治疗，因此假定基线纳入时培养
24、出的病原菌不能检出。持续感染：治疗后访视的细菌培养中持续存在基线纳入时培养出的病原菌。假定持续感染：临床治疗无效的受试者在治疗后未作访视细菌培养，或因继续接受有效的抗生素治疗而治疗结束培养为阴性，上述情况可假定基线纳入时培养出的病原菌持续存在,即假定持续感染。持续感染并耐药：治疗后访视的细菌培养中持续存在基线时培养出的病原菌，且具有耐药性。未知：由于受试者失访而不能获得培养结果或者接受有效的抗生素治疗而得到培养阴性结果（假定持续感染者除外）。,、期试验的一般流程-试验开始前,申办方必须获得SFDA的临床批件在原来申报临床批件时的研究者手册基础上，重新修订，把国内外相关研究以及前期的临床研究（如
25、期研究资料）添加至研究者手册中，并更换版本号 挑选主要研究机构、主要研究者和统计机构（人员），起草试验方案,、期试验的一般流程-试验开始前,挑选合作研究机构和各中心主要研究者，召开方案讨论会，起草的方案需得到申办方的认可。参与的各方需要方案上签字表示同意该版本方案。根据起草的试验方案制订知情同意书、CRF、原始病历、各种记录表格等 起草的方案向伦理委员会申报审查,、期试验的一般流程-试验开始前,申办方与各研究机构签署临床试验委托合同 申办方召集研究各方培训试验方案，该程序也在方案讨论时进行，待方案确定后再在各中心进行方案培训 申办方按批准的试验方案准备试验药物和各种材料、文件、试验用品等 统计
26、人员产生随机表，设盲（如需要）,、期试验的一般流程-试验开始前,申办方制定数据管理方案 申办方培训监查队伍，并进行人员分工 申办方向各研究中心提交试验药物和各种材料、文件、试验用品等，试验药物必须按标准检验合格 各研究中心确定合格的研究成员和人员分工，培训试验方案,、期试验的一般流程-试验开始前,各研究中心根据试验要求准备各种试验硬件条件，包括必要的医疗设备、急救药品、试验药物储存设施等 申办方将试验方案等材料向国家食品药品监督管理局、注册申请单位和临床试验机构所在地的省食品药品监督管理局备案 如有可能，申办方可为受试者和研究机构、研究者购买药物临床试验保险,、期试验的一般流程-试验进行中,根
27、据试验方案受试者入选标准，医生意向筛选受试者 向意向受试者进行知情同意，并签署知情同意书按入选标准、排除标准对受试者进一步筛选，符合条件者入组 入组的受试者按随机原则接受相应的药物治疗 研究者按试验方案流程图对每一位受试者进行临床试验，及时按要求检查、随访、记录，研究者应与受试者保持良好的联系，提高受试者的依从性,、期试验的一般流程-试验进行中,申办方应与临床试验各机构保持密切联系，掌握试验进度和进展情况，协助解决试验中的各种问题，高度关注药物临床试验过程的安全性事件，及时分析试验的风险 监查员应及时监查试验质量，解决试验过程中的问题，做好数据核对 如试验方案规定某些试验项目需在中心实验室检测
28、的，各参加单位应及时将标本送至指定单位检查,、期试验的一般流程-试验进行中,临床试验过程中申办方应随时提供有关临床试验新的信息资料 临床试验过程中申报中如对试验方案、知情同意书，或向受试者提供的信息资料有新的修改补充时，均应申报伦理委员会审批或备案 试验过程中知情同意书如进行了较大修改，如增加了安全性信息，对已进行试验的受试者需重新知情同意并签署知情同意书 试验过程中受试者发生不良事件时，研究者应及时处理和记录，对于治疗后出现有临床意义异常的实验室检查时，应继续随访至正常或稳定,、期试验的一般流程-试验进行中,发生严重不良事件时，研究者应最大限度的保证受试者安全，并在规定时间内报告国家和省食品
29、药品监督管理局、卫生行政部门、申办方和伦理委员会 试验过程中接受各合理的质量控制（数据核实、数据溯源、规范记录等）,、期试验的一般流程-试验结束后,申办方通知各研究中心终止（或中止）临床试验的时间 各中心将剩余的试验药物退回申办方或在申办方的授权下销毁 申办方收集CRF，统计方按试验方案的规定进行数据录入、统计、分析，盲法试验按规定程序进行破盲 统计过程出现的数据疑问，统计方向研究方提出疑问，研究方及时填写答疑表,、期试验的一般流程-试验结束后,统计方根据统计结果撰写统计分析报告。主要研究者根据统计分析报告，撰写总结报告召开研究者会议，统计分析报告和总结报告进行讨论。各研究中心按要求填写分中心小结表。申办方、研究方、统计方对各种文件（包括原始记录）进行整理、归档保存。,小结,伦理、科学、数据完整、真实、期临床试验是一个十分漫长的过程，几乎每一步都可能失败原来标准的、期临床试验过程正在发生深刻的变化，对于目前国际上很多正在开发的药物来说，这种概念已不存在，而是为证实是否需要进行下一步研究，更多的是排除CMC（化学生产与控制）在整个临床开发周期中继续成功的关键是管理、协调、合作以及坚实的科学基础和数据,谢谢,
