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1、肝 豆 状 核 变 性,1,2,由Wilson在1912年首先描述，故又称为Wilson病（Wilson Disease,WD）。是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，以铜代谢障碍引起的肝硬化、基底节损害为主的脑变性疾病为特点，对肝豆状核变性发病机制的认识已深入到分子水平。WD的世界范围发病率为1/30 0001/100 000，致病基因携带者约为1/90。本病在中国较多见。WD好发于青少年，男性比女性稍多，如不恰当治疗将会致残甚至死亡。WD也是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早发现、早诊断、早治疗。,肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration）,3,
2、正常人每日自肠道摄取少量的铜，铜在血中先与白蛋白疏松结合，在肝细胞中铜与2-球蛋白牢固结合成具有氧化酶活性的铜蓝蛋白。循环中90%的铜与铜蓝蛋白结合，铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。铜在各脏器中形成各种特异的铜-蛋白组合体，剩余的铜通过胆汁、尿和汗液排出。肝豆状核变性，致病基因为ATP7B，定位于染色体13q14.3，编码铜转运P型AP酶，ATPTB基因突变导致ATP酶功能减弱或消失，引起血清铜蓝蛋白（CP）合成减少以及胆道排铜障碍。蓄积在体内的铜离子在肝、闹、肾、角膜处沉积，从而引起进行性的加重肝硬化，锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环,发病原因及发病机制,4,遗 传 学,WD基
3、因ATP7B定位于13q14.3，80kb，21外显子/20内含子，1411aa，细胞膜铜转运P型-ATP酶。WD蛋白是重金属转运P型-ATP酶家族中的一员，具有高度的进化保守性，主要分布在肝脏和肾脏中。迄今为止，WD基因突变类型超过200种，其中大多数是错义突变或无义突变，其中东方人群的突变热区为8号外显子，主要是Arg778Leu和Arg778Gly；而西方人的突变热区是14号外显子，为His1069Gln。,5,病 理 改 变,6,1.肝脏,肝脏表面和切片均可见大小不等的结节或假小叶逐渐发展为肝硬化，肝小叶由于铜沉积而呈棕黄色。,7,2.脑,纹状体的壳核和苍白球。并可广泛累及大脑的灰质和
4、白质、尾状核、丘脑、小脑及脊髓等中枢神经系统的各个部分。形态学：大脑半球有不同程度萎缩，壳核和苍白球的体积缩小，软化及空腔形成。组织学：病变部位的神经细胞数目减少、退变、坏死，神经胶制裁细胞大量增生、体积增大，严重者可见继发性脱髓鞘反应。,8,3.肾脏,铜在近曲小管沉着，显示肾小管脂肪变性和水样变性。,4.角膜,铜沉着在角膜后Descemet膜的周围形成棕绿色的色素沉着，称Kayser-Fleischer环。,9,临 床 分型及表现,10,本病大多在1025岁间出现症状，男稍多于女，同胞中常有同病患者。一般病起缓渐，临床表现多种多样。肝型：肝病首发，平均年龄为11.4岁；脑型：脑症状首发。平均
5、年龄18.9岁；精神型：平均年龄2025岁；晚发型在4060岁发病。其它：少数病例以急性溶血性贫血、皮下出血、软骨病、关节炎、肌痛、皮肤色素沉着为首发症状。,11,肝型,持续性血清转氨酶增高；急性或慢性肝炎；肝硬化(代偿或失代偿)；暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)。,12,脑型,帕金森综合症；运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等；精神症状。,13,其他类型,以肾损害、骨关节肌肉损害、溶血性贫血及角膜色素环为主。,以上各型的组合。,混合型,14,角膜色素环(K-F环),角膜边缘可见宽约2-3mm左右的棕黄或绿
6、褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征，一般于7岁之后可见。,15,实 验 室 检 查,16,1.血清铜蓝蛋白,2.非铜蓝蛋白血清铜,3.尿铜,4.肝铜,5.放射性核素铜渗入试验,实 验 室 检 查,17,头颅MRI检查：异常信号常见于基底节，其次在丘脑、脑干和齿状核，T1加权像见病变部多表现为低信号和稍低信号，T2加权像和质子密度像则多表现为高信号。病灶双侧对称为其特点。,颅脑CT检查：双侧豆状核区可见异常低密度影，尾状核头部、小脑齿状核部位及脑干内也可有密度减低区，大脑皮层和小脑可示萎缩性改变。,影像学,18,19,20,诊断及鉴别诊断,21,1.诊断依据,临床上主
7、要依据：肝病史、肝病征或椎体外系病征；血清CP显著降低和（或）肝铜增高；角膜K-F环；阳性家族史等四条进行诊断。符合或可确诊WD；符合极可能为不典型的WD；符合极可能为症状前WD；如符合4条中的2条很可能是WD。,22,2.鉴别诊断,本病须与震颤麻痹、舞蹈病、扭转痉挛、手足徐动症及肝性脑病等相鉴别。后者临床表现可与肝豆状核变性相似，但发病年龄较晚，伴原发肝病，无家族史铜代谢障碍的相应表现。,23,避免食用含铜量高的食物如甲壳鱼类、坚果类、巧克力、瘦肉、猪肝、羊肉等。禁用黾板、鳖甲、珍珠、牧蛎、僵蚕、地龙等高铜药物。,D-青霉胺。应长期服用，每日20-30mg/kg，分34次于饭前半小时口服。三
8、乙基四胺。对青霉胺有不良反应时可改服本药，长期应用可致铁缺乏。二巯基丙醇硫酸锌,肌强直:可服用抗胆碱能药物如安坦；震颤或强直明显者可用左旋多巴或复方多巴兴奋激动:安定类或镇静药物；精神症状明显可用抗精神病药物白细胞减少:可用利血生、鲨肝醇、维生素B4；如有溶血发作时，可用肾上腺皮激素或血浆替换疗法。保肝治疗。对有明显肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延长存活期。,2.使用驱铜剂,3.对症治疗,1.低铜高蛋白饮食。,治 疗,24,本病应坚持终身治疗，如早期确诊，予以驱铜治疗，可防止肝脏和神经症状的发生，如已发生也可得到改善。未经治疗的病人多在症状发生后数年内死亡。急性肝衰竭、门脉高压伴食道静脉曲张破裂出血和进行性脑功能障碍者，预后不良。,预 后,25,谢谢老师谢谢大家再见,26,
