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1、肾功能估算公式及慢性肾损药物剂量调整策略,提纲,判断肾功能损害程度的指标评价肾功不全患者的药物代谢动力学特点肾功能估算公式肾功不全时药物剂量的调整方法案例,2,肾脏功能包括 肾小球功能、肾小管功能、肾脏内分泌功能 在临床上主要检测的是肾小球功能,肾小球滤过率（GFR）是评价肾小球功能最准确、最重要的参数。,3,菊粉清除率是公认的测定GFR的金标准，但由于需要持续滴注菊粉和多次抽血，又需要导尿管，方法繁琐，临床工作中难以作为常规检测法，只用于科研。临床上通常根据血肌酐（SCr）以及计算的内生肌酐清除率（Ccr）来粗略地反映GFR的变化。,4,判断肾功能损害程度的指标评价肌酐:只从肾小球滤过，当肾
2、小球GFR下降时，SCr上升。缺点：GFR下降到正常的1/3时，SCr才开始上升尿素氮：全部从肾小球滤过，30-40%被肾小管重吸收 缺点：1.GFR下降到正常的1/2以下时，BUN才 开始上升,不作为早期指标 2.受其他因素影响较多：饮食蛋白质量、消化道出血、高分解代谢如发热等内生肌酐清除率CCr：较早地反映肾小球功能受损(GFR低于50%，SCr、BUN正常，CCr50ml/min)胱抑素C(CysC):GFR下降至88 ml/min时即明显升高，而 SCr在GFR下降至75 ml/min时才开始升高。,5,CysC与SCr比较,Dtsch Arztebl Int 2009;106(515
3、2):84954,早期损伤CysC更敏感,6,肾功能不全分期,7,肾功能损伤的分级,成人正常值 80120mlmin 肌酐清除率低于参考值的80以下者，则表示肾小球滤过功能减退。肌酐清除率5090 ml/min，为肾功能轻微损害。肌酐清除率1050 ml/min,为中度损害。肌酐清除率低于10ml/min以下，为重度损害。,8,A.影响药物吸收：体液中尿素氮增加、胃PH升高 恶心、呕吐、腹泻 影响口服药物吸收 肌肉、组织水肿 肌注药物吸收延迟。,肾功不全患者的药物代谢动力学特点,9,肾功不全患者的药物代谢动力学特点,B.影响药物分布：肾衰 白蛋白丢失、摄入减少 血浆白蛋白下降 活性的游离药物浓
4、度增高,10,肾功不全患者的药物代谢动力学特点,C.影响药物代谢：肾衰 代谢产物排泄受阻 毒素潴留 生物酶活性受影响（特别是肝微粒体酶系）影响药物代谢 肾衰 肾性贫血 组织供氧减少 影响药物氧化反应、代谢,11,肾功不全患者的药物代谢动力学特点,D.影响药物排泄：a主要以原型排泄的药物 减量或延长给药间隔 b活性或毒性代谢产物主要经排泄的药物 减量给药 c主要通过肝脏代谢从体内清除、仅15以下以原型由肾排泄的药物 常用剂量,12,肾功不全患者的药物代谢动力学特点,小结口服、肌注药物可能吸收下降 更改给药方式 游离药物可能增加静脉药物 代谢可能减慢 减量或延长间隔 排泄可能减慢 具体方式可以通过
5、公式计算Ccr或GFR再进行调整！,13,常用GFR估算公式-Cr,Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2011,20:482491,J Am Soc Nephrol,2006,17:2937-2944,中国修正的MDRD公式,14,肌酐清除率估算公式：Cockcroft公式（体重公式）：非肥胖患者：Ccr=(140-年龄)体重(kg)/72Scr(mg/dl)或Ccr=(140-年龄)体重(kg)/0.818Scr(umol/L)女性0.85 此处体重为实际体重 肌酐的生成量与体重或体表面积成正比,随着年龄的增加而降低。女性肌肉组织较
6、男性少,其肌酐生成量比男性低因此考虑了年龄、体重或体表面积及性别因素的公式应较准确。,15,肥胖患者当患者的体重超过理想体重的20%或BMI30，使用下面公式（瘦体重公式）：Ccr（男）=（137-年龄）（0.285体重（kg）+12.1身高2（m）/51Scr（mg/dl）Ccr（女）=（146-年龄）（0.287体重（kg）+9.74身高2（m）/60Scr（mg/dl）注：血肌酐：1umol/L=88.4mg/dl,16,（2）Durate公式：不需要体重，更适合于危重病人 Ccr(男)=109.8/血肌酐1.8 Ccr(女)=77.65/血肌酐2.2 注：血肌酐单位：mg/dl,17,
7、肾小球滤过率估算公式：（1）Cockcroft-Gault公式（CG）：GFR(ml/min)=(140-年龄)理想体重(kg)/72Scr(mg/dl)女性0.85理想体重：男性：50kg+2.3kg/英寸（身高超过5英尺）女性：45.5kg+2.3kg/英寸（身高超过5英尺）5英尺=152.4cm，1英寸=2.54cm 此公式为评估糖尿病患者肾功能的最好工具。,18,(2)MDRD方程GFR（ml/min/1.73m2）=186Scr（mg/dl）1.154年龄0.203 女性0.742经过简化，下面公式适用于中国人：GFR（ml/min/1.73m2）=175Scr（mg/dl）1.15
8、4年龄0.203 女性0.79,19,(3)CKD-EPI公式GFR（ml/min/1.73m2）=141min（SCr/k,1）a max（SCr/k,1）1.209 0.993age(1.018 if female)(1.159 if black)k=0.7 if female;0.9 if male a=-0.329 if female;-0.411 if male,20,Am J Kidney Dis.2010;55(4):622-627,该用哪个公式调整药物剂量？,21,22,EPI与MDRD精确度比较,Ame J Kid Dis,56,2010:486-495,测量-估算GFR值,
9、MDRD对于65岁肾功估算较EPI低估,MDRD对于女性60-90时肾功估算较EPI低估,EPI对于移植肾功估算都高估,低体重都高估肥胖都低估,对于糖尿病肾功估算都低估,MDRD对于白人肾功估算较EPI低估黑人正常肾功时都高估,22,International Journal of General Medicine 2014:7,各估算公式的用途,23,药 物 的 调 整,药物分为：,肾功能损害时仍能正常给药肾功能损害后应禁用的药物肾功能损害后应调整用药方法或剂量,药物种类选择药物剂量调整,药物的调整：,24,检查正在使用的药物，停掉不再需要的药物 准备使用的药物确实是必要的 尽量选择非肾脏排
10、泄或双通道途径排泄的药物 分析药物的相互作用：所选药物与正在使用的药 物不产生不良相互作用，不使毒性增加。,药物种类选择,25,应尽量选择肾毒性小或无肾毒性的药物，药物及其代谢产物对肾脏及其他系统毒性小。如果不能避免，应监测药物浓度，监测肾功能变化。,药物种类选择,26,减少给药剂量 延长给药间期 减量+延长间期 透析后补充,药物调整方法,方 法：,27,药物剂量调整,药物及其代谢产物非经肾脏途径排泄，无需调整剂量 药物及其代谢产物主要经肾脏途径排泄，则需要调整剂量,28,29,*,确定负荷剂量,一般来说，肾功能不全病人的药物负荷剂量和正常人相同。由于肾功能不全病人细胞外液增多，常用理想体重估
11、计其负荷剂量 负荷剂量=vd(L/Kg)理想体重(Kg)CssVd-药物分布容积可从参考书查得Css-有效稳态血药浓度可从参考书查得理想体重=身高-100,29,确定维持剂量,维持剂量指维持稳定有效血药浓度的药物剂量。维持剂量调整：根据Ccr粗略估计 根据血清肌酐 根据肾小球滤过率 根据半衰期 根据参考书、文献推荐,30,根据Ccr调整用药剂量改变给药间隔时间:改变给药剂量:,正常人给药间隔 r 肾功能减退病人给药间隔 Xo 正常人用药剂量 Xr 肾功能减退病人用药剂量 K 正常人消除速率常数（可由文献查到）Kr 肾功能减退病人消除速率常数,31,31,Kr值可通过测定病人的肌酐清除率CCr，
12、按下式间接推算出：CCr肌酐清除率 比例常数(查表获得)K 肾外途径清除速率常数(查表获得),*,32,32,药物以原型为主由肾排泄者,可用简化公式DREM算式病人给药间隔时间（小时）=常规间隔时间（正常Ccr/病人Ccr）病人用药剂量=常规剂量（病人Ccr/正常Ccr）,33,*,33,药物不以原型为主经肾排泄,部分己在体内降解者,则按下列公式计算,F为正常排泄百分率比(可在有关药物文献中查询)。如F无法查询则可根据正常的药物半衰期和肾功能终末期的药物半衰期求算：F=1-T1/2正常/T1/2终末期,34,34,根据血肌酐调整药物剂量,延长给药间期 病人用药间期=正常人用药间期病人Scr(m
13、g/dl)减少每次剂量 病人所需剂量=正常人剂量病人Scr(mg/dl),35,根据肾小球滤过率调整药物剂量,假设前提 药物经肾脏排泄的百分数（fe）不变;公式中 fe 可从药理学书籍中获得；药物的代谢产物没有活性也没有毒性；肾脏病对药物代谢没有影响；药物的总体清除率和GFR成正比。首先计算药物调整因子Q,36,每次剂量不变，延长用药间隔 用药间隔=正常间隔Q 用药间隔不变，减少每次剂量 每次剂量=正常剂量Q 同时改变用药间隔和用药剂量每次剂量=(正常剂量Q选定间隔)/正常间隔,根据肾小球滤过率调整药物剂量,37,根据半衰期调整药物剂量,假设前提 药物代谢产物无活性、无毒、非肾排泄 延长给药间
14、隔，每次剂量不变 给药间隔=正常间隔(T1/2肾衰/T1/2正常)减少每次剂量，给药间隔不变 每次剂量=正常剂量(T1/2正常/T1/2肾衰)同时改变每次剂量和给药间隔 每次剂量=正常剂量(T1/2正常/T1/2肾衰)(选定间隔/正常间隔),38,参考书、文献推荐,可参考的书目 文献、临床实践指南,39,机体对药物的敏感性千差万别，影响药物的代谢的因素很多。上述公式的使用受严格条件限制，不能盲目照搬套用 临床病人复杂多样，必须个体化考虑 要考虑药物-药物相互作用 要考虑药物-食物相互作用,注 意,40,案例分析,案例一：XXX，女，78岁，髂骨骨折，帕金森。肥胖，高龄，有低蛋白血症病史，静脉使用地西泮10mg后出现昏迷。地西泮高蛋白结合力、脂溶性,41,案例二：男，69岁，体重56.5 kg。诊断为乙型肝炎肝硬化，予阿德福韦酯抗病毒治疗。Cr 78.6mol/L(59-104mol/L)，尿酸190mol/L(155-428mol/L)，治疗前计算肌酐清除率为63.0 ml/min，按正常剂量给予阿德福韦酯10mg/d治疗。每3个月复查一次，检测肝、肾功能和HBV DNA一直保持病毒学应答，肝功能正常。血清肌酐水平在正常范围内，但稍有升高。治疗第4年，73岁，体重52 kg，血清肌酐90mol/L（正常范围内），是否应该减量？,42,
