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1、化疗药物肝损伤化疗药物引起的肝损伤 肝脏是药物体内代谢的主要场所，在进行抗肿瘤治疗中，化疗药物、止痛药、造影剂以及控制感染而使用的抗生素等，均可能对肝脏产生不同程度的影响，严重的可以致死。本文主要阐述化疗药物引起的肝损伤。 一、药物与肝脏 药物尤其是口服药物，经消化道吸收后，通过酶的作用，由脂溶性药物转变为极性强的水溶性化合物，然后再从胆汁或尿排出体外。有的药物则不被转换成极性化合物，在肝脏中直接裂解或灭活。 药物的代谢大部分是由肝细胞中的内质网完成的，已知主要有两个酶系统对药物代谢起反应。其解毒机理如下：氧化解毒作用，系混合功能氧化酶系统参与脂溶性药物的羟化过程。这些氧化过程主要通过细胞色素
2、P460来进行；结合解毒作用，系药物代谢酶参与的结合反应。含有羟基、羧基、氨基或硫氢基的脂溶性化合物，其氢原子被大分子的水溶性部分替换而消除药理活性，并使其具有更大的水溶性，从而利于排泄。此外，在肝脏的种种酶系的参与下，药物还可能与硫酸、各种氨基酸结合解毒或乙酰化和甲基化而解毒；氧化和结合解毒。有些药物需经氧化及结合两种反应方能解毒。 二、损肝药物及发病机理 抗肿瘤药物引起肝损伤，大体可分为两个方面：一是药物对肝脏的损伤，即本质性肝中毒，二是患者特异体质。 本质性肝中毒系药物对大多数人均有肝毒性作用，是能预测的中毒。这类肝损伤又可分为直接肝损伤和间接肝损伤两型。直接肝损伤的药物属原浆毒，不仅致
3、肝损伤，还可造成胃肠道、肾、肺、胰、脑、心脏等多脏器损伤。肝脏损伤是全面的，可呈小叶或区域性坏死，伴有脂肪变性等。用药后发病率高，肝损伤与用药剂量成正相关，潜伏期短。对肝脏有直接毒性的化疗药物有：氨甲喋呤、硫唑瞟呤、环磷酰胺、5一氟尿嘧啶、苯丁酸氮芥、甘露醇氮芥、卡氮芥、氮芥、亚硝脲类、阿糖胞苷、左旋门冬酰胺酶、米托蒽醌、放线菌素D、光神霉素、丝裂霉素等。间接肝损伤的药物干扰肝细胞正常代谢的某些环节，如抑制酶的活性或某一分泌过程等。肝脏病变的变异大，可类似肝炎样病变、胆汁淤积或混合性病变。用药后经数时至数日出现肝细胞坏死、变性。发病率高，其损伤与用药剂量有关。间接肝细胞损伤型又可分为细胞毒型和
4、淤胆型。细胞毒型主要是选择性干扰肝实质细胞代谢的某一环节，而影响蛋白合成，引起肝脂肪变性。淤胆型主要是干扰胆红素向胆小管排泌或肝摄取胆红素，黄疸可呈阻塞性也可为肝细胞性。对肝脏有间接毒性的化疗药物有：6一巯基嘌呤、博莱霉素、阿霉素、阿克拉霉素、乙亚胺、己烯雌酚等。 与特异体质相关的肝脏损伤，仅发生于对药物特别敏感的患者，其发病率低，潜伏期长，损伤与用药量无关，故又称为不可预测性肝损伤。抗肿瘤药物性肝损伤以本质性肝中毒最为常见，因特异体质所致的肝损伤较为少见。与特异体质有关的药物主要有白消安和甲基睾丸酮等。 顺铂、卡铂对肝脏毒性的机理尚未确定。 化疗多为联合用药，所以其肝损伤也多为数种药物综合毒
5、性的结果。 三、临床表现 抗肿瘤药物引起的肝损伤在出现临床症状前多数有潜伏期，时间视药物的种类、剂量、个体差异及健康状况、肝脏代谢能力、有无过敏体质等因素而定。有的与给药途径有关，一般来讲静脉给药较口服给药的潜伏期短。 临床表现差异很大，绝大多数患者没有自觉不适，但轻重不等的化验室酶学异常相当多见。如果出现临床症状，可因肝损伤的类型和程度不同而异。以肝细胞损伤为主时，表现类似病毒性肝炎，有食欲不振、乏力、恶心、轻度黄疸，肝脏轻度肿大伴有触痛和叩击痛。严重者可出现重症肝炎样表现，发生出血倾向、腹水、肝性脑病。对症处理后需较长时间才能恢复。 以淤胆为主的称为药物性黄疸。单纯淤胆患者起病较为隐匿，常
6、无前驱症状或仅有转氨酶升高，停药后很快消失，通常无发热、皮疹或嗜酸性粒细胞增多。淤胆伴炎症型患者则呈淤胆型肝炎样表现，常有发热、畏寒、恶心、腹痛和皮疹等前驱症状，随后出现茶色尿、黄疸、瘙痒、粪色浅和肝肿大伴有压痛等。瘙痒可在黄疸前出现。黄疸一般在停药后14周内消失，少数可持续3个月以上。 长期应用对肝脏损伤较大的化疗药物，可引起慢性肝病，表现为慢性肝炎、肝脂肪变、肝纤维化和肝硬化症状。 患者亦可出现肝外表现，如药物性肺、心、肾等损伤的症状。 四、诊断与鉴别诊断 诊断标准：应用抗肿瘤药物后出现肝损伤症状；血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高其中以直接胆红素升高为主；肝炎病毒标志阴性，或用药前
7、肝功能正常，用药后出现异常而排除其他原因者；再次化疗时重复出现肝损伤；外周血中嗜酸性粒细胞升高；肝活检有淤胆或肝细胞损害的病理改变。 药物性肝损伤要与病毒性肝病相鉴别。药物性肝损伤有明确用药史，停药后肝损伤可很快好转，血清学检查肝炎病毒感染标志可能阴性。而病毒感染性肝病除有流行病学史和血清肝炎病毒感染标志阳性外，临床症状好转较慢，且易转为慢性化。鉴别有困难时，肝穿刺活检可明确诊断。 鉴别诊断中尚需注意除外广泛肝转移(特别是恶性淋巴瘤、小细胞未分化癌等化疗敏感肿瘤)所导致的肝功能损伤，伴有黄疸者更要首先排除肿瘤所致的胆道系统阻塞、压迫以及肿瘤相关的溶血等因素。对此，病史、影像学及有关的化验检查可
8、提供帮助。如能肯定黄疸是药物性的，应尽可能区分系肝细胞性黄疸、肝细胞胆管性(简称肝胆管性)抑或淤胆性黄疸。 五、防 治 1预防 对既往有药物过敏史或过敏体质者，用药时应特别注意。治疗中尽量选用对肝无毒性或毒性小的药物，适当延长治疗间歇时间。在抗肿瘤治疗过程中，应定期检查肝功能，一旦发现肝功能异常或黄疸，立即停用有关药物。但肯定系肿瘤所致的肝功能异常，有效的化疗反可使之改善。 2一般处理 与其他原因的急、慢性肝病相同。如适当卧床休息，给予高热量、高蛋白和富维生素的饮食。如有昏迷或出血，则给予对症处理。 3护肝治疗 保护肝细胞及非特异性解毒治疗，可在下列药物中选用若干种： (1)肝得健：可保护肝窦
9、和肝细胞生物膜免受损伤，促进细胞膜再生，减少肝细胞脂肪浸润，调节免疫过程，抑制脂质过氧化，减轻炎症反应和胆汁淤积。本药至今尚未发现副作用及禁忌证。用法：为2粒次，3次d，口服。亦可每次12支(510m1)静脉缓慢注射，1次d；重症可增至每天2040ml。本药在抗肿瘤治疗开始时立即使用，可预防或减轻肝损伤。 (2)强力宁：系甘草甜素制剂，为葡萄糖和甘草泛酸结合而成的皂甙。有类似激素的作用，能减轻肝细胞变性和坏死，副作用小。一般用量为120180mg加入葡萄糖溶液中静脉滴注，1次d。 (3)维丙胺：又名维丙肝，能改善肝功能，使谷丙转氨酶下降，促进肝细胞功能的恢复，尚有降血脂的作用。本药进人人体后有
10、供给甲基的作用，能很快改善肝功能和肝炎患者的症状。不良反应有头晕、恶心、血压下降。本药适用于各种急或慢性肝炎和脂肪肝的治疗。用法为每次80mg，肌肉注射，1次d。 (4)益肝灵：本药有明显的保护和稳定肝细胞膜的作用，能抑制谷丙转氨酶的升高，减轻急性肝细胞坏死，对各类中毒性肝损伤有一定的保护作用和治疗效果。用法为2片次，口服，3次d。个别人服用后有头晕和恶心等。 (5)齐墩果酸：系女贞子的提取物，作用基本同维丙胺。用法为2050mg次，3次d，口服。 (6)联苯双脂：由没食子酸制备而成，降低谷丙转氨酶的近期作用确切，对药物性肝损伤仍有应用价值。用法为50mg次，3次d，口服。服用滴丸时可减量至1
11、3。 以上各药物在肝功能恢复正常后即可停药。 3利胆治疗 伴有黄疸的病人可酌情使用下列药物： (1)丙谷胺：本药为胃泌素和胆囊收缩素的受体拮抗剂，原用于消化性溃疡的治疗，利胆作用可能是通过非胆酸依赖性小胆管分泌无机盐和水进行的。用法为O2049次，3次d，口服。 (2)消胆胺：能与胆红素络合，使血中胆红素浓度降低，并有降血脂和降血胆汁酸作用。该药常用于治疗胆汁淤积性黄疸、高脂血症和小肠术后腹泻。无明显全身毒性反应，但易出现口臭，用量较大时易引起恶心、腹胀和便秘。可与轻泻剂合用。服用消胆胺时需补充维生素A、D、K和E，因其影响脂肪和脂溶性维生素的吸收。用法为459次，3次d，加水200ml，餐时或睡前服。 (3)糖皮质激素：短期大剂量糖皮质激素治疗对黄疸消退有一定疗效，但应注意其副作用。 (4)苯巴比妥：本药对Na+一K+一ATP酶活性、微粒体酶活性、有机阴离子在肝细胞浆内的运转及毛细胆管内非胆酸依赖性胆汁流出有促进作用。常用量为3060mg次，3次d，口服。 六、肝功能损伤时化疗药物剂量的调整 临床上常可碰到肝功能损伤但化疗又有必要的情况，此时应视肝功能损害程度对化 疗药物的剂量进行调整。
