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1、性激素类药及避孕药单元课程教学活动安排一：性激素以及避孕药（1学时）课题教学思路教学过程设计教学方法能力训练方式时间安排性激素以及避孕药从生活中实际案例入手，引出本次任务，以任务为驱动引导学生共同参与完成教学目标。步骤1：导入提问、讲授事例讲解5min步骤2：训练任务一讨论、讲授讨论、小结30min任务二引导、讲授提问、讨论30min步骤3资料补充讲授讨论，查阅20min步骤4：总结与归纳问题式教学、讲授、实训、测评学生练习、小结5min步骤一：导入语所谓性激素，就是指性器官（又称生殖器官）所分泌的激素，男女生殖器官构造不同，功能不一样，其所分泌的激素也不一样，因此医学上又将性激素分为男性性激
2、素（雄激素）和女性性激素（雌激素、孕激素）。目前临床应用的是人工合成品及其衍生物。常用的避孕药大多属于性激素制剂。性激素属擀体激素，其基本结构是俗体核。性激素分泌的调节：雌激素和孕激素的分泌受下丘脑垂体前叶的调节。下丘脑分泌促性腺激素释放激素，GnRH）,它促进垂体前叶分泌促卵泡素（FSH）和黄体生成素（LH）。FSH促进卵巢的卵泡生长发育，而在FSH和LH共同作用下，使成熟的卵泡分泌雌激素和孕激素。二者对于维持月经有重要作用。月经是指有规律的、周期性的子宫出血。又称为月事、月水、月信、例假等。严格说来,伴随着这种出血，卵巢内应有卵泡成熟、排卵和黄体形成。子宫内膜有从增生到分泌的变化。但是在临
3、床上常有不经过排卵而有子宫出血的现象，叫做无排卵性月经。正常的月经是隔2830天来一次，偶而提前或延后不超过7天仍可视为正常，即月经周期不应少于21天正常的月经是隔2830天来一次，但不短于20天或不超过40天仍属正常范围。甚至3个月或半年为1个周期。只要有规律，一般都属于正常月经，经期是指经血来潮的持续时间。正常月经持续27天，一般为45天。经量是指经期排出的血量。月经量的多少很难统计，临床上常用每日换多少次月经垫粗略估计量的多少。有人测定正常人月经血量约为1058ml,个别妇女月经量可超过IOOmL有人认为每月失血量多于80ml即为病理状态。一般月经第23天的出血量最多。由于个人的体质、年
4、龄、气候、地区和生活条件的不同，经量有时略有增减，均属正常生理范畴。步骤二：教学内容任务一：雌激素类药及抗雌激素类药一、雌激素类药天然雌激素：卵巢分泌的雌激素雌二醇（-）来源化学、人工合成品：焕雌醇、块雌醛、已烯雌酚；乙藻酚（二）体内过程天然雌激素如雌二醇可经消化道吸收，但易在肝破坏，故口服效果远较注射为差。在血液中大部分与性激素结合球蛋白结合，也可与白蛋白非特异性地结合0部分以葡萄糖醛酸及硫酸结合的形式从肾脏排出，也有部分从胆道排泄并形成肝肠循环。人工合成的焕雌醇、焕雌醍或己烯雌酚等在肝内破坏较慢，口服效果好，作用较持久。油溶液制剂或与脂肪酸化合成酯，作肌内注射，可以延缓吸收，延长其作用时间
5、。块雌酸在体内可贮存于脂肪组织中，口服一剂作用可维持710天。（三）生理及药理作用1 .对未成年女性，雌激素能促使女性第二性征和性器官发育成熟。如子宫发育、乳腺腺管增生及脂肪分布变化等。2 .对成年妇女，除保持女性性征外，并参与形成月经周期。它使子宫内膜增殖变厚（增殖期变化），并在黄体酮的协同作用下，使子宫内膜进而转变为分泌期状态，提高子宫平滑肌对缩宫素的敏感性。同时使阴道上皮增生，浅表层细胞发生角化。3 .较大剂量时，可作用于下丘脑-垂体系统，抑制促性腺激素的分泌，发挥抗排卵作用。并能抑制乳汁分泌，是在乳腺水平干扰催乳素的作用所致。此外还有对抗雄激素的作用。4 .在代谢方面，有轻度水、钠潴留
6、作用。能增加骨骼钙盐沉积，加速骨断闭合。大剂量可使甘油三酯和磷脂升高而胆固醇降低，也使糖耐量降低。尚有促进凝血作用。（四）临床应用1 .绝经期综合征绝经期综合征是更年期妇女因雌激素分泌减少，而垂体促性腺激素分泌增多，造成内分泌平衡失调的现象。雌激素可抑制垂体促性腺激素的分泌从而减轻各种症状。绝经期和老年性骨质疏松症可用雌激素与雄激素合并治疗。除绝经期综合征外，老年性阴道炎及女阴干枯症等，局部用药也能奏效。2 .卵巢功能不全和闭经原发性或继发性卵巢功能低下患者以雌激素替代治疗，可促进外生殖器、子宫及第二性征的发育。与孕激素类合用，可产生人工月经周期。3 .功能性子宫出血可用雌激素促进子宫内膜增生
7、，修复出血创面，也可适当配伍孕激素，以调整月经周期。4 .乳房胀痛部分妇女停止授乳后可发生乳房胀痛，可用大剂量雌激素制剂抑制乳汁分泌，克服胀痛，俗称回奶。由于此时垂体分泌的催乳素并不减少，故认为大剂量雌激素类抑制泌乳主要是在乳腺水平干扰催乳素的作用。5 .晚期乳腺癌绝经五年以上的乳腺癌可用雌激素制剂治疗，缓解率可达40%左右。但绝经期以前的患者禁用，因这时反可能促进肿瘤的生长。6 .前列腺癌大剂量雌激素类可使症状改善，肿瘤病灶退化。这是其抑制垂体促性腺激素分泌，使睾丸萎缩而抑制雄激素的产生所致，也有抗雄激素的作用参与。7 .座疮青春期座疮是由于雄激素分泌过多所致，故可用雌激素类治疗。8 .避孕
8、（见本章第四节）（五）不良反应1 .常见恶心、食欲不振，早晨较多见。如从小剂量开始，逐渐增加剂量可减轻反应；反应发生后减少剂量也可减轻反应；注射剂此种反应较轻。2 .长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及子宫出血，故有子宫出血倾向者及子宫内膜炎患者慎用。3 .肿瘤患者（前列腺癌和绝经期后乳腺癌除外）不用。本药在肝灭活，并可能引起胆汁郁积性黄疸，故肝功能不良者慎用。二、抗雌激素类药氯米芬（氯肤酚胺）为三苯乙烯衍生物，与已烯雌酚的化学结构相似。本品有较弱的雌激素活性，能与雌激素受体结合，发挥竞争性拮抗雌激素的作用。它能促进人的垂体前叶分泌促性腺激素，从而诱使排卵；这可能是因阻断下丘脑的雌激素受体，从
9、而消除雌二醇的负反馈性抑制。用于不孕症和闭经，乳房纤维囊性疾病和晚期乳癌等。连续服用大剂量可引起卵巢肥大，故卵巢囊肿患者禁用。任务二：孕激素类药4 激素主要由卵巢黄体分泌，妊娠34个月后，黄体逐渐萎缩而由胎盘分泌代之，直至分娩。在近排卵期的卵巢及肾上腺皮质中也有一定量的孕激素产生。自黄体分离出的天然孕激素为黄体酮（孕酮）含量很低。临床应用的是人工合成品及其衍生物。天然雌激素：黄体酮（孕酮）（一）分类：YJ人工合成品：快诺酮、甲地孕酮（二）体内过程黄体酮口服后在胃肠及肝迅速破坏，效果差，故采用注射给药。血浆中的黄体酮大部分与蛋白结合，游高的仅占3%。其代谢产物主要与葡萄糖醛酸结合，从肾排出，人工
10、合成的块诺酮、甲地孕酮等作用较强，在肝破坏较慢，可以口服，是避孕药的主要成分。油溶液肌内注射可发挥长效作用。（三）生理及药理作用1 .生殖系统（1）当月经后期，在雌激素作用的基础上，使子宫内膜继续增厚、充血、腺体增生并分支，由增殖期转为分泌期，有利于孕卵的着床和胚胎发育。（2）抑制子宫的收缩，并降低子宫对缩宫素的敏感性。（3） 一定剂量可抑制垂体前叶LH的分泌，从而抑制卵巢的排卵过程。（4）可促使乳腺腺泡发育，为哺乳作准备。2 .代谢竞争性地对抗醛固酮，从而促进Na+和Cl-的排泄并利尿。3 .升温作用有轻度升高体温作用，使月经周期的黄体相基础体温较高。（四）临床应用1 .功能性子宫出血因黄体
11、功能不足。所致子宫内膜不规则的成熟与脱落而引起子宫出血时，应用孕激素类可使子宫内膜协调一致地转为分泌期，故可维持正常的月经。2 .痛经和子宫内膜异位症可抑制排卵并减轻子宫痉挛性收缩从而止痛，也可使异位的子宫内膜退化。与雌激素制剂合用，疗效更好。3 .先兆流产与习惯性流产由于黄体功能不足所致的先兆流产与习惯性流产，孕激素类有时可以安胎，但对习惯性流产，疗效不确实。19-去甲睾酮类具雄激素作用，可使女性胎儿男性化，故不宜采用，黄体酮有时也可能引起生殖性畸形，须注意。4 .子宫内膜腺癌、前列腺肥大或癌症。（五）不良反应不良反应较少，偶见头晕、恶心及乳房胀痛等。长期应用可引起子宫内膜萎缩，月经量减少，
12、并易发阴道真菌感染。19-去甲睾酮类大剂量时可致肝功能障碍。人工周期，口服0.25mg日，连服20日，待月经后再服，用法同前，共3周；或先用已烯雌酚Img/次，每晚1次，连用22天，于服药后笫16日开始肌内注射黄体酮IOmg,共5日。任务三：雄激素类药和同化激素类药一、雄激素类药（一）分类天然雄激素主要是睾丸间质细胞分泌的睾酮，临床常用的其衍生物为甲睾酮（甲基睾丸素）、丙酸睾酮（丙酸睾丸素）和苯乙酸睾酮（苯乙酸睾丸素）。（二）体内过程睾酮口服易吸收，但在肝被迅速破坏，因此口服无效。大部分与蛋白结合。代谢物与葡萄糖醛酸或硫酸结合失去活性，经尿排泄。也可作成片剂植于皮下，吸收缓慢，作用可长达6周。
13、睾酮的酯类化合物极性较低，溶于油液中肌内注射后，吸收缓慢，持续时间也较长，例如丙酸睾酮一次肌内注射可维持24天。甲睾酮不易被肝脏破坏，口服有效。也可舌下给药。（H）生理及药理作用1 .生殖系统促进男性性征和生殖器官发育，并保持其成熟状态。睾酮还可抑制垂体前叶分泌促性腺激素（负反馈），对女性可减少雌激素分泌。尚有抗雌激素作用。2 .同化作用雄激素能明显地促进蛋白质合成（同化作用），减少氨基酸分解（异化作用）,使肌肉增长，体重增加，降低氮质血症，同时出现水、钠、钙、磷潴留现象。3 .骨髓造血功能在骨髓功能低下时，大剂量雄激素可促进细胞生长。是促进肾脏分泌促红细胞生成素所致，也可能是直接刺激骨髓造血
14、功能。（四）临床应用1 .睾丸功能不全无睾症或类无果症（睾丸功能不全）时，作替代疗法。2 .功能性子宫出血利用其抗雌激素作用使子宫平滑肌及其血管收缩，内膜萎缩而止血。对严重出血病例，可用己烯雌酚、黄体酮和丙酸睾酮等三种混合物作注射，以收止血之效，停药后则出现撤退性出血。3 .晚期乳腺癌对晚期乳腺癌或乳腺癌转移者，采用雄激素治疗可使部分病例的病情得到缓解。可能与其抗雌激素作用有关，也可能通过抑制垂体促性腺激素的分泌，减少卵巢分泌雌激素。此外，雄激素尚有抗催乳素刺激乳腺癌的作用。治疗效果与癌细胞中雌激素受体含量有关，受体浓度高者，疗效较好。4 .再生障碍性贫血及其他贫血用丙酸睾酮或甲睾酮可使骨髓机
15、能改善。（四）不良反应】1 .如长期应用于女性病人可能引起座疮、多毛、声音变粗、闭经、乳腺退化、性欲改变等男性化现象。发现此现象应立即停药。2 .多数雄激素均能干扰肝内毛细胆管的排泄功能，引起胆汁郁积性黄疸。应用时若发现黄疸或肝功能障碍时，则应停药。（五）禁忌证及应用注意对孕妇及前列腺癌病人禁用。因有水、钠潴留作用，对肾炎、肾病综合征、肝功能不良、高血压及心力衰竭病人也应慎用二、同化激素类药临床应用雄性激素虽有较强的同化作用，但用于女性或非性腺功能不全的男性，常可出现雄激素作用，从而限制了它的临床应用；因此，合成了同化作用较好，而雄激素样作用较弱的睾酮的衍生物，即同化激素，如南诺龙（苯丙酸诺龙
16、）、司坦哩（康力龙）及美雄酮（去氢甲基睾丸素）等。本类药物主要用于蛋白质同化或吸收不足，以及蛋白质分解亢进或损失过多等情况；如严重烧伤、手术后慢性消耗性疾病、老年骨质疏松和肿瘤恶液质等病人。服用时应同时增加食物中的蛋白质成分。是体育竞赛的一类违禁药。长期应用可引起水钠潴留及女性轻微男性化现象。有时引起肝内毛细胆管胆汁郁积而发生黄疸。肾炎、心力衰竭和肝功能不良者慎用，孕妇及前列腺癌病人禁用。任务四：避孕药生殖过程是一个复杂的生理过程，包括精子和卵子的形成与成熟、排卵、受精、着床以及胚胎发育等多个环节，阻断其中任何一个环节都可以达到避孕和终止妊娠的目的。这些环节多发生在女性体内，这使女性避孕药较男
17、性避孕药发展为快。与其他药物比较，避孕药有下列几个特点：应用广，例如女用口服避孕药在目前全世界有数千万人使用；服药时间长，可达10年以上；对于安全度要求特别高；一般药物的疗效达到70%80%已算不错，避孕药则远非如此，目前应用的避孕药虽尚未能达到100%的疗效，但总要接近99%才算满意。一、主要抑制排卵的避孕药（一）药理作用现应用的女性避孕药以此类为主。它们由不同类型的雌激素和孕激素类组成，主要避孕作用是抑制排卵。一般认为雌激素通过负反馈机制抑制下丘脑GnRH的释放，从而减少FSH分泌，使卵泡的生长成熟过程受到抑制，同时孕激素又抑制LH释放，两者协同作用而抑制排卵。动物实验证明，幽体避孕药的抗
18、排卵作用可被外源性促性腺激素所防止，此结果支持上述说法。如按规定用药，用药期间避孕效果可达99%以上。停药后，垂体前叶产生和释放FSH和LH以及卵巢排卵功能都可以很快恢复。除以上作用外，此类药物还可干扰生殖过程的其他环节，例如：可能使子宫内膜的正常增殖受到抑制，腺体少而内膜萎缩，因此不适宜受精卵的着床；还可能影响子宫和输卵管制的正常活动，改变受精卵在输卵管的运行速度，以致受精卵不能适时地到达子宫。此外，宫颈粘液变得更粘稠，使精子不易进入子宫腔等。（二）分类及用途1 .短效口服避孕药如复方焕诺酮片、复方甲地孕酮片及复方快诺孕酮片等。从月经周期笫5天开始，每晚服药1片，连服22天，不能间断。一般于
19、停药后24天就可以发生撤退性出血，形成人工月经周期。下次服药仍从月经来潮第5天开始。如停药7天仍未来月经,则应立即开始服下一周期的药物。偶尔漏服时，应于24小时内补服一片。2 .长效口服避孕药是以长效雌激素类药物快雌雄与不同孕激素类如快诺孕酮或氯地孕酮等配伍而成的复方片剂。每月服一次，成功率为98.3%。服法是从月经来潮当天算起，第5天服一片，最初两次间隔20天，以后每月服一次，每次一片。3 .长效注射避孕药如复方已酸孕酮注射液（即避孕针1号），第一次于月经周期的第5日深部肌内注射2支，以后每隔28日或于每次月经周期的第1112天注射一次，每次1支。注射后一般于14天左右月经来潮。如发生闭经，
20、仍应按期给药，不能间断。4 .埋植剂以己内酮小管（约2mmX30mm）装入快诺孕酮70mg,形成棒状物，植入臂内侧或左肩胛部皮下。（H）不良反应1 .类早孕反应少数妇女在用药初期可出现轻微的类早孕反应，如恶心、呕吐及择食等。一般坚持用药23个月后可减轻或消失,2 .子宫不规则出血较常见于用药后最初几个周期中，如出现不规则出血，可加服块雌醇。3 .闭经约有1%2%服药妇女发生闭经，有不正常月经史者较易发生。如连续两个月闭经，应予停药。4 .乳汁减少少数哺乳妇女乳汁减少。长效口服避孕药可通过乳汁影响乳儿，使其乳房肿大5 .凝血功能亢进国外报道本类药物可诱发血栓性静脉炎、肺栓塞或脑血管栓塞等。国内虽
21、尚未见报道，但仍应注意。6,其他可能出现座疮、皮肤色素沉着，个别人可能血压升高。二、抗着床避孕药此类药物也称探亲避孕药，主要使子宫内膜发生各种功能和形态变化，使之不利于孕卵着床。我国多用大剂量块诺酮（5mg次）或甲地孕酮（2mg片）；此外还研制成一种新型抗着床药双块失碳酯（53抗孕片）。本类药物主要优点是应用不受月经周期的限制，无论在排卵前、排卵期或排卵后服用，都可影响孕卵着床。一般于同居当晚或事后服用。同居14日以内必须连服14片，如超过14日，应接服I号或号口服避孕药。探亲避孕药甲地孕酮片（探亲避孕1号片）甲地孕酮2.0块诺酮片（探亲避孕片）烘诺酮5.0双焕失碳酯片（53号避孕片）双快失碳
22、酯7.5三、男性避孕药棉酚（gossypol）是棉花根、茎和种子中所含的一种黄色酚类物质。其作用部位在率丸细精管的生精上皮，可使精子数量减少，直至无精子。停药后可逐渐恢复。经健康男子试用，每天20mg,连服两个月即可达节育标准，有效率达90%以上。不良反应有乏力、食欲减退、恶心、呕吐、心悸及肝功能改变等。服药者如发生低血钾肌无力症状，应加处理。步骤三：课时小结性激素的主要作用是促进性器官的发育成熟和维持第二性征。临床用于原发性性器官发育不全，如子宫发育不全、无睾症等替代疗法。由于性激素对垂体前叶促性腺激素的负反馈作用，故可以用以治疗绝经期综合症、乳房胀痛等。孕激素有安胎之功效。用于各种原因的先兆流产等。人工合成的睾丸酮衍生物中，如苯丙酸诺龙等同化作用增强，而男性化作用减弱，特称为同化激素。可用于营养不良、严重烧伤、术后恢复期以及小儿发育不良等治疗。女用避孕药多系雌激素和孕激素配合一起的制剂，主要是通过抑制促性激素的分泌，从而抑制排卵，达到避孕效果。教后记:
