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1、最新白血病治疗新药Venetoclax,2016-12-20,目录,1、关于Venetoclax,Venetoclax能溶解癌细胞是蛋白质BCL-2的抑制剂，是最新白血病药物。该抗癌药由墨尔本市医学研究机构Walter and Eliza Hall研发，是新一代标靶药物，会攻击引发癌病的生物因子，BCL-2蛋白质可以有效延长癌细胞的存活期，也就是说，如果要有效地对抗使患者生还希望较低的癌症细胞，就必须在最短的时间内抑制BCL-2的生长。例如细胞结构变异。带队研发Venetoclax的专家黄大伟(David Huang)教授。今年黄与他团队荣获了琼森尤里卡医学研究创新奖。,2、产品基本信息,3、
2、原研制剂处方信息,为口服给药VENCLEXTA片被供应为淡黄或米色片含10，50，或100 mg Venetoclax作为活性成分。每片还含以下无活性成分：共聚维酮，胶体二氧化硅，聚山梨醇80，硬脂酰富马酸钠和磷酸氢钙。此外，10 mg和100 mg包衣片包括以下：氧化铁黄，聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石，和二氧化钛。50 mg包衣片也包括以下：氧化铁黄，氧化铁红，氧化铁黑，聚乙烯醇，滑石，聚乙二醇和二氧化钛。每片一侧被凹陷有“V”和另一侧相应于片强度的“10”，“50”或“100”。,4、临床药理学,作用机制Venetoclax是BCL-2，一种抗凋亡蛋白的选择性和一种口服生物可利用小-分子抑制剂
3、。曽证实在CLL细胞中BCL-2的过表达，它介导肿瘤细胞生存和被伴随对化疗抗力。Venetoclax通过与BCL-2蛋白直接结合帮助恢复凋亡过程，取代促凋亡蛋白像BIM，触发线粒体外膜通透化和半胱氨酸蛋白酶caspases的激活，在非临床研究中，venetoclax曽显示对过表达BCL-2肿瘤细胞细胞毒活性。药效动力学心脏电生理学在一项开放，单臂研究在176例有以前治疗过血液学恶性病患者评价VENCLEXTA的多次剂量至1200 mg每天1次对QTc间期的影响。VENCLEXTA对QTc间期(即，20 ms)无大影响和venetoclax暴露和在QTc 间期变化间没有相互关系。,4、临床药理学
4、,药代动力学吸收在进食条件下多次口服后，在给药后5-8小时达到venetoclax最高浓度。在跨越剂量范围150-800 mg Venetoclax的稳态AUC呈正比例地增加。在低脂肪餐条件下，在每天1次400 mg剂量venetoclax均数(标准差)稳态Cmax为2.1 1.1 g/mL和AUC0-24为32.8 16.9 gh/mL。食物影响与空腹条件比较，与一个低-脂肪餐给药增加venetoclax暴露约3.4-倍和与一个高-脂肪餐给药增加venetoclax暴露5.1-至5.3-倍。分布Venetoclax是与人血浆蛋白高度结合跨越浓度范围1-30 M(0.87-26 g/mL)在血
5、浆中非结合分量99.9%的剂量和0.1%的剂量是在尿中排泄，表明肝消除是负责venetoclax从全身循环的清除。在粪中排泄未变化的占给予放射性剂量的20.8%。,5、适应证和用途,VENCLEXTA is适用为有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)通过一种FDA批准测试检测到有17p缺失患者的治疗，患者曽接受至少一种以前治疗。这个适应证是在加速批准下根据总体反应率被批准。对这个适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中确证和临床获益的描述。,6、剂量和给药方法,用VENCLEXTA在20 mg每天1次共7天初始治疗，接着通过一个每周启动给药时间表至推荐的每天剂量400 mg。VENCLEXTA片应被
6、与一个餐和水口服每天1次。不要不要咀嚼，压碎或破坏片。进行对肿瘤溶解综合证预防。,剂量和给药方法,剂量和给药方法,剂量和给药方法,7、美国上市信息,8、中国药品注册信息,9、欧盟上市信息,10、全球药品临床实验数据库,全球药品临床实验数据库,全球药品临床实验数据库,11、FDA溶出度方法库,12、临床诊疗指南数据库,13、美国药品说明书,14、临床结果,针对慢淋白血病的一期临床试验中，它有80%左右的有效率，包括近20%完全缓解（癌细胞消失）。两年存活率高达84%，而且副作用比较轻。,临床结果,单药VENCLEXTA在400 mg推荐的每天剂量一个剂量启动时间表后的安全性是根据240例有以前治
7、疗过CLL患者来自两项2期试验和一项1期试验的合并数据。在合并数据组中，中位年龄为66岁(范围：29至85岁)，95%为白种人，和69%为男性。以前治疗的中位数为3(范围：1至12)，在数据分析时用VENCLEXTA治疗的中位时间为约10.3个月(范围：0至34.1个月)。约46%患者接受VENCLEXTA共超过48周。任何级别最常见不良反应(20%)为中性粒细胞减少，腹泻，恶心，贫血，上呼吸道感染，血小板减少，和疲乏。在43.8%患者报道严重不良反应。最频严重不良反应(2%)为肺炎，发热性中性粒细胞减少，发热，自身免疫溶血性贫血(AIHA)，贫血，和TLS。在8.3%患者发生终止由于不良反应
8、。最频不良反应导致药物终止为血小板减少和AIHA。在9.6%患者由于发生不良反应调整剂量。最频不良反应导致剂量调整为中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，和血小板减少。,15、不良反应,不良反应,16、未来的方向,1：Venetoclax治疗前，最好进行BCL-2，MCL-1和BCL-XL蛋白检测。如果癌细胞单单BCL2很高，而没有MCL-1或BCL-XL，那出现良好甚至神奇疗效的概率会大大增加。2：如果癌细胞同时高表达BCL-2和“备胎一号MCL-1”，应该考虑Venetoclax和MCL-1抑制剂联合使用。目前MCL-1抑制剂已经在临床试验。动物实验表明，多数能顶住Venetoclax的癌
9、细胞，承受不住Venetoclax和MCL-1抑制剂这个组合拳，我们拭目以待。3：Venetoclax也可以和别的抗癌药联合使用。由于BCL-2对癌细胞生存很重要，即使有备胎的时候Venetoclax单独使用不能直接杀死癌细胞，也会让它们对别的药更加敏感。这就像你在冬天穿了三件衣服，脱掉外面的棉袄不会冻死，但肯定会更怕冷。比如，一些多样性骨髓瘤模型里，Venetoclax单独使用效果差，但是和蛋白酶体抑制剂“万珂”Velcade配合，效果就好了不少。,17、合成路线,从取代的环己酮S-1出发，在POCl3，DMF作用下得到醛S-2，S-2通过Suzuki偶联反应得到化合物S-4，其与胺S-5缩
10、合/还原得到化合物S-6，其在酸性条件下脱保护得到化合物7。卤代芳烃S-8通过和格式试剂交换得到相应的芳基格式试剂，随后进攻Boc2O得到芳基酯化合物S-9，化合物S-10在碱性条件下通过亲核芳香取代反应得到化合物S-11。得到化合物S-11与S-7之后，通过Pd催化的氨化反应得到化合物S-12,将酯基水解至酸，随后与S-14缩合，得到Venclexta（venetoclax）合成路线：US20140275540,17、合成路线,18、专利申请信息,一、Venclexta化合物专利申请：Venclexta的化合物专利，由艾伯维于2010年提交了PCT申请(公开号WO2010138588A2)，
11、目前已在美国、欧洲、日本及中国获得授权，并在美国获得了397天的延长期，专利到期日为2031年6月27日。二、原研公司PCT申请：对Venclexta的化学结构及适应症申请了专利保护：在WO2010138588A2及WO2011149492A1中，原研公司均以结构通式的方式将Venclexta的化学结构涵盖其中。而在从属权利要求中，则将多个与Bcl-2蛋白相关的癌症疾病纳入保护范围。此后，又陆续提交了WO2012071374A1，WO2014039855A1等适应症专利，以期扩大适应症保护范围。,18、专利申请信息,三、原研公司在中国的专利申请 在中国市场上，艾伯维于2015年就已向CFDA提交了Venclexta的进口药品注册申请。此前更是通过PCT申请，将其专利进入中国。目前已授权的专利包括：Venclexta化合物专利（授权公告号CN102448959B），衍生物专利（授权公告号CN102532162B）还有适应症专利（授权公告号CN103402521B）。在适应症专利CN103402521B中，原研公司增加了系统性红斑狼疮，狼疮肾炎及舍格伦综合症。而这三种适应症目前均未包含在Venclexta获批上市的适应症范围内。除了已获得授权的专利，Venclexta的制剂、晶型、制备方法及联合用药等专利在中国仍处于实审中。,
