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1、第二章 疼痛的基础理论与知识,主要内容,一、痛觉传递的基本路径,三、疼痛的周围机制,四、疼痛的中枢机制,二、疼痛相关解剖,目的,通过掌握疼痛的外周和中枢机制，达到理解病理性疼痛产生和部分常用镇痛药的作用机理。,常见英文缩写,DRG：背根神经节 dorsal root ganglia5-HT：5-羟色胺 5-hydroxytryptamineGABA：-氨基丁酸-aminobutyric acidNMDA：N-甲基-D-天冬氨酸 N-methyl-D-aspartic acidPG：前列腺素 prostaglandinCOX：环氧化酶cyclooxygenaseTNF：肿瘤坏死因子tumor n
2、ecrosis factor,一、痛觉传递的基本路径,有害刺激 游离神经末梢（感受器）外周神经脊髓背角脊髓丘脑束大脑皮质疼痛,二级传入纤维,三级传入纤维,脑干下行性抑制/易化纤维,一级传入纤维,大脑皮层,丘脑,脑干,伤害性感受器,疼痛的形成,脊髓抑制性中间神经元,刺激,痛觉转导,痛觉传导/传递（痛觉调控）,疼痛产生（痛觉整合）,二、疼痛相关解剖,感受器初级传入神经纤维背根神经节（DRG）脊髓背角丘脑中脑导水管周围灰质,（一）感受器,感受器：游离神经末梢 换能装置 刺激能量神经冲动,伤害性感受器 也称痛觉感受器,侧重于应答伤害性刺激,伤害性感受器外周端,H+,ATP,冷,热,捏,热,Nav1.8
3、/1.9,Nav：Na+通道,1、分类按传导纤维分：、A纤维伤害性感受器、C 纤维伤害性感受器,2、伤害性感受器的特征：反复刺激感受器敏感性 3、伤害性感受器分布密度 内脏比皮肤低,4、感受野：1根纤维末端分支所占的区域，即该纤维对外周刺激发生反应的部位。,理论-临床：指尖痛觉比其他部位敏感，为什么？内脏痛定位不准确而躯体痛则相反？,沉默性伤害感受器,生理状态下对常规的伤害性刺激不反应，仅在炎症状态下才被激活。组织炎症或损伤，沉默性伤害感受器被激活，痛阈降低，可产生强烈的疼痛。,沉默性伤害感受器被激活，痛阈,沉默性伤害感受器被激活后，在炎症前不反应的传入纤维，变得对各类机械刺激敏感。这种变化在
4、炎症刺激后几小时发生。多为C 纤维伤害性感受器。,A纤维：有髓、快、局 C 纤维：无髓、慢、泛 理论-临床：刺痛（快痛）、灼痛（慢痛）和酸痛临床表现差异？,（二）伤害性感觉传入纤维A和C纤维,（三）背根神经节：一级神经元胞体 脊髓背角：二级神经元胞体,从前至后观,（四）丘脑：各种感觉通路的最后中转站,（五）中脑导水管周围灰质：脑干下行性抑制系统主要起点,三、病理性疼痛的周围机制,外周致痛因子致敏初级传入神经初级传入神经纤维的离子通道异常表达神经损伤后长芽,1、组织损伤后产生多种的致痛物质,.受损组织释放：缓激肽、5-HT、组织胺、ATP、K+、H+、酸性产物.伤害性感受器释放：P物质、降钙素基
5、因相关肽.免疫细胞产生：TNF、IL、生长因子、趋化因子.受损局部合成：前列腺素、白三烯,（一）、外周致痛因子致敏初级传入神经,背根节的神经胞体,感受器,ATP K+H+,缓激肽,蛋白水解酶降解血浆蛋白,炎症细胞,TNF、IL,组胺、5-HT,PGE,肥大细胞或中性粒细胞,P物质,P物质、CCRP,COX-2花生四烯酸,伤害性刺激,血管,2、致痛因子致敏初级传入神经可能机理,伤害性感受器致敏,PGE2,神经生长因子,缓激肽,蛋白激酶A/C,花生四烯酸,COX-2,Na+通道1.8/1.9,TRPV1,致痛因子,Na+通道磷酸化,感受器兴奋,酪氨酸激酶A受体,前列腺素E受体,缓激肽B受体,低阈值
6、机械感受器的损伤 低阈值机械感受器的同时激活，使伤害感受器所产生的疼痛在中枢受到抑制。低阈值机械感受器的损伤后，经该种感受器传入中枢的信号减少，上述抑制减弱，痛阈降低。,某些沉默性伤害感受器的激活 痛阈降低,背根节的神经胞体,感受器,ATP K+H+,缓激肽,炎症细胞,TNF、IL,组胺、5-HT,PG,肥大细胞或中性粒细胞,P物质,P物质,COX-2花生四烯酸,伤害性刺激,3、非甾体抗炎药和病灶注射镇痛机制,注射液：生理盐水、局麻药、糖皮质激素,血管,非甾体抗炎药镇痛机制,损伤/炎症组织中环氧化酶被激活，促进前列腺素的产生，前列腺素提高伤害性感受器的敏感性。非甾体抗炎药:抑制局部环氧化酶，阻
7、断前列腺素的产生，发挥镇痛作用。,病灶注射消炎镇痛药的镇痛机制,消炎镇痛药：生理盐水、局麻药、皮质醇激素。镇痛机制主要为：稀释局部致痛物质。局麻药止痛，解除血管痉挛，改善血循环，带走致痛物质。皮质醇激素抑制多种致痛物质的产生。,（二）、初级传入神经纤维的离子通道异常表达,外周神经损伤后Na+/K+/Ca2+通道异常表达神经兴奋性,Ca2+通道在慢性疼痛状态下表现过度活动,伤害性刺激,脊髓丘脑束,Ca2+通道,局麻药,DRG神经元Nav1.3Nav1.8,疼痛受体Nav1.8,脊髓Nav1.3,抗癫痫药,（三）、神经损伤后长芽,损伤的轴突发芽成“神经瘤”,正常,受损,损伤的外周神经纤维成“假突触
8、”,交感纤维或低阈值A纤维,高值阈C纤维,受损的外周神经纤维,假突触,交感纤维或低阈值A纤维能激活高值阈C纤维机械的异常疼痛,外周敏感化结果,外周敏感化指伤害性感觉神经元对传入的刺激敏感性增加。,痛觉超敏(allodynia),痛觉过敏(hyperalgesia),外周敏感化出现,痛觉过敏 和痛觉超敏,刺 激 强 度,反 应 强 度,损伤前,损伤后,H,A痛觉超敏：原先的非伤害性刺激此时可感知的疼痛刺激,H 痛觉过敏：对原先的伤害性刺激会感到更加疼痛,A,四、病理性疼痛的中枢机制,1.背角神经元敏化；2.背角抑制性中间神经元活动减弱。3.下行调制通路功能失调4.背角结构重组,兴奋性/抑制性神经
9、递质,兴奋性神经递质：兴奋性氨基酸：谷氨酸、天冬氨酸；P物质（SP）；ATP。,抑制性神经递质：抑制性氨基酸：GABA、甘氨酸；阿片肽。,两性神经递质（作用不同亚型的受体发挥不同作用）:5-HT,（一）、背角神经元敏化,脊髓水平的中枢伤害感觉神经元异常高反应性,胶质神经,SP,SP,谷,谷,TNF,PG,PG,NO,第二级神经元,初级传入神经元 中枢端末梢,谷氨酸受体,脊髓内抑制性 中间神经元,脑干下行抑制系统,神经免疫细胞胶质神经转化来）,初级传入神经元中枢端释放神经递质（P物质、兴奋性氨基酸等）,激活背角神经元,背角神经元反应性升高（即敏化）,胶质细胞被激活,神经免疫细胞,产生炎性细胞因子
10、（TNF、NGF）,产生神经活性物质（NO、PG、ATP等）,（其中PG）,外周组织损伤,长期、强烈刺激致持续传入冲动,膜受体和通道磷酸化,膜持续去极化,脊髓背角内阿片类药和钙通道阻滞剂镇痛机制,（普瑞巴林/加巴喷丁）,钙离子内流,兴奋性神经递质的释放,二级神经元的兴奋性,阻滞疼痛信号的传递,钙通道阻滞剂与传入纤维突触前膜钙离子通道结合,阿片受体激动剂与传入纤维突触前膜阿片受体结合,阻断钙离子通道,神经免疫细胞,SP,SP,谷,谷,TNF,PG,PG,NO,第二级神经元,谷氨酸受体,钙离子通道,阿片受体,阿片受体激动剂,钙通道阻滞剂,胶质神经,初级传入神经元中枢端末梢,脑干下行抑制系统,抑制性
11、中间神经元,脊髓背角内环氧化酶拮抗剂（非甾体抗炎药）镇痛机制,环氧化酶拮抗剂抑制脊髓胶质细胞内的环氧化酶,前列腺素的释放,C纤维末梢释放神经递质,二级神经元的兴奋性,脊髓的伤害性反应 疼痛信号减弱,神经免疫细胞,SP,SP,谷,谷,TNF,PG,PG,NO,第二级神经元,谷氨酸受体,钙离子通道,阿片受体,环氧化酶拮抗剂,抑制性中间神经元,脑干下行抑制系统,胶质神经,初级传入神经元 中枢端末梢,（二）、脊髓内抑制性中间神经元活动减弱：脱抑制,脊髓节段性和脑干下行性抑制,抑制性中间神经元：作用于背角初级传入神经末梢和伤害神经元突触后膜，对感觉信号起抑制作用。,组 织 损 伤,脊髓背角初级传入神经末
12、梢释放,胶质细胞释放,初级传入神经末梢,抑制性中间神经元凋亡,伤害性神经元兴奋性增强,痛觉过敏,大量谷氨酸,细胞诱导死亡因子,神经营养因子减少,兴奋性毒性,抑制性中间神经元凋亡,脊髓初级传入神经元末梢第二级神经元脑干下行抑制系统抑制性中间神经元胶质神经,（三）、脑干下行性调制功能失调 扩大的易化（加强）,脑干下行抑制调制系统和易化调制系统,主要递质:阿片肽（阿片类镇痛药）5-羟色胺（抗抑郁药）去甲肾上腺素（可乐定）,易化,抑制,脑干,下行抑制结构的强度与身体状态、应激状态等有关。阿片肽下行调控中最重要的激活和调节因子。理论-临床：华佗给关羽疗伤时止痛方法是什么？在搏斗、逃避和求助中受伤而不觉疼
13、痛？针刺镇痛原理？,（四）、脊髓背角结构重建,脊髓背角结构重建新的异常突触形成：1.机械感受与伤害感受传入纤维之间形成异常触突；2.大有髓A传入纤维长入板层。A传入纤维为低阈机械感受器的传入纤维。正常情况下，主要为伤害性感受器的无髓纤维（C纤维）投射到背角板层。,机械性刺激变为伤害性刺激，出现触诱发痛（痛觉超敏）,小结,伤害性感受器和传入A/C 纤 维伤害性感受器。疼痛外周机制：1.外周致痛因子致敏初级传入神经 2.初级传入神经纤维的离子通道异常表达 3.神经损伤后长芽神经瘤和假突触 作用于外周的镇痛药机制,疼痛中枢机制：1.背角神经元敏化:；2.背角抑制性中间神经元活动减弱。3.下行调制通路
14、功能失调 4.背角结构重组,外周敏感化：指伤害性感觉神经元对传入的刺激敏感性增加。中枢敏感化：脊髓背角伤害性感觉神经元兴奋性增强。临床表现：自发性疼痛、痛觉过敏、痛觉超敏,外周敏感化和中枢敏感化,提问,1.伤害性感受器特点？2.A和C纤维主要差异是什么？3.那些致痛物质由受损局部合成（缓激肽、5-羟色胺、乙酰胆碱、组织胺、前列腺素、钾离子）4.外周处病灶注射消炎镇痛药的镇痛机制？5.痛觉调控中起抑制作用的主要有那两个系统 6.外周敏感化主要可能机制？,7.形成中枢敏感化机制？8.背角中阿片类药和非甾体抗炎药镇痛机制？9.兴奋性/抑制性神经递质主要有那些？10.什么是痛觉过敏、痛觉超敏，机理？11.致痛因子致敏初级传入神经可能机理？,理论-临床：皮肤轻度烧伤，轻摸则可引起剧痛？带状疱疹后神经痛为什么皮疹已愈但疼痛仍在？且疼痛非常顽固，难以治愈？,预习,脊柱和四肢检查的特殊试验腰椎影像学,
