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1、第九章 抗老年性痴呆药,中药学院药理学教研室,广州中医药大学,目的要求：,掌握抗老年性痴呆药物的分类和各类代表药物的作用和机制、应用、不良反应。熟悉其他药物的作用、应用、不良反应。了解抗老年性痴呆产生的病因。,第一节 概 论,痴呆是一种综合症，为一种后天获得性智能障碍。是指意识清晰的病人，由于大脑器质性或代谢性病变造成的持续性、进行性智能衰退。,第一节 概 论,痴呆通常表现为一组症候群，一般具有慢性或进行性的特点，出现多种脑高级皮质功能的紊乱，其中包括：记忆、思维、定向、理解、计算、学习能力、语言和判断功能等。偶尔以情绪控制失常和社会行为异常为前驱症状。,第一节 概 论,老年性痴呆：65岁以上
2、老年人患有的痴呆主要有阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）。AD病程3-20年，确诊后平均存活10年，先有精神死亡，继之肉体死亡。,全球各地区痴呆的患病率,美国前总统里根因患老年性痴呆而死亡。预计到2015年，一对夫妻赡养的4位80岁以上老人中，可能就有一位是老年性痴呆患者。,AD的概念和历史,AD是一种伴有认知，行为和功能失常的进行性的神经变性疾病,是老年痴呆的一种最常见的形式。1906年由德国神经病理学家AloisAlzheimer最先描述的。,AD的症状,早期症状常因轻微，易被轻视，贻误最佳治疗时间A.记忆：记忆力减退；时间和定向力减退；思维和判断力减退。B.行为：丧失主动性，缺乏
3、生活和工作热情；情绪淡漠或变得易于紧张和激动C.日常生活能力：需要更长的时间完成以前能胜任的工作和家务,AD的症状,晚期表现早期没有得到有效治疗和护理，病情将很快进展至晚期A.记忆：记不清家人和镜子中的自己；不能写出自己的名字，不会简单的加减法；不能用语言进行沟通。B.行为：身体出现抽搐，伴有吞咽困难及肢体僵硬，最后将卧床不起；穿衣吃饭等行为十分异常。C.日常生活能力：几乎完全丧失生活自理能力：自己不能控制大小便。,AD的形态学特征,头颅大小 头部较大的老年人患老年痴呆症的可能性要小于头部较小的老年人。大脑皮层变化 通常认为，皮层萎缩是AD患者的主要特征，可能导致AD患者的脑重量有所减轻，皮层
4、萎缩主要发生在学习和记忆处理区，这种萎缩主要是由皮层突触减少和神经元死亡所引起的。,AD的形态学特征,另外，AD 患者皮层中发生退行性病变的神经元往往显示出升高的氧化损伤，降低的能量代谢水平和紊乱的细胞钙稳态，如图 1-6所示，正子断层扫描（PET scan）显示正常人较 AD 患者具有较高水平的葡萄糖吸收（红色，黄色表示）。,PET scan 扫描对照图,AD的其它形态变化,从AD患者的脑组织中分离出的染色质有“异染色质化”，而且对神经元内片断和神经胶质细胞的研究显示，这种异染色质在神经元和胶质细胞内部都可以发生。另外AD患者中还出现树突皱缩，包括树突侧棘减少和轴索体、树突顶端的开始部分及较
5、大树突分枝处的不规则变化等现象。,AD病理生理,1、AD的神经病理淀粉斑和神经纤维缠结 AD的两个主要的神经病理特征是血管及细胞外的淀粉斑（senile plaque,SP）和神经元内神经纤维缠结（neurofibril tangles,NET）。脑重减轻，可有脑萎缩、脑沟回增宽和脑室扩充。SP和NET大量出现于大脑皮层中，是诊断AD的两个主要依据。,AD的病理生理,淀粉斑的中央核心是由40-42/43个氨基酸组成的淀粉样肽（A）,外围是星形胶质细胞、小胶质细胞和包含双股螺旋纤维的轴索。淀粉斑沉积可引起淀粉样血管病变。神经纤维缠结是由tau蛋白异常磷酸化产生的双股螺旋纤维所组成的。这些纤维的存
6、在扰乱了细胞内正常的物质转运并导致细胞死亡。,淀粉样级联假说,尽管AD的病因至今仍然不是特别清楚，但“淀粉样级联假说”在AD发病机理中占据着重要地位。该假说认为A在启动AD的病原级联反应方面处于中心地位，由于A在大脑内的清除速率小于其产生速率而导致其在大脑内的沉积是AD相关病理，包括神经纤维缠结，突触缺失和神经细胞死亡的主要发病机制。,AD的病理生理,2、神经化学 AD患者脑部乙酰胆碱酯酶胆碱乙酰转移酶和 Ach的合成、释放、摄取等功能有不同程度损害。此外，AD患者脑中亦有其他神经递质的减少，包括NE、5-HT、Glu等。病人出现记忆损害的一个原因是他们大脑中的乙酰胆碱水平显著降低，而这种化学
7、“信使”的减少阻碍了信息的传递如ACHEI，它能减少Ache的分解，保持足够数量的Ache参与大脑的记忆和学习等认知功能的活动，从而改善病的临床症状、行为障碍和整体功能。,AD的病理生理,3、AD的分子遗传学已发现AD发病与遗传因素有关。有痴呆家族史者，其患病率为普通人群的3倍。近年发现，三种早发型家族性常染色体显著性遗传（FAD）的AD致病基因，分别位于21号染色体、14号染色体和1号染色体，此外，ApoE基因是老年型AD的重要危险基因。,AD的病理生理：,传染学说：朊病毒感染铝中毒学说：流行病学调查显示，长期接触或高铝饮食者，AD发病率明显提高自由基学说：活性氧簇的产生可导致线粒体功能障碍
8、，激活细胞死亡程序、脂质氧化，并可扰乱细胞膜。这种氧化损伤机制为AD病人中抗氧化剂的应用奠定了基础。,AD的病理生理：,炎症学说：-淀粉样蛋白同时能激活补体、小胶质细胞，通过炎性机制加速细胞死亡 钙超载学说：细胞内Ca2+浓度升高，导致神经细胞功能紊乱。代谢紊乱：可能与胆固醇代谢紊乱有关。流行病学调查研究发现高胆固醇血症是老年性痴呆发病的早期危险因子，服用降胆固醇药物可降低老年性痴呆的发病。,AD可以治疗吗？,预防为主非药物治疗药物治疗,在中国，一个老年性痴呆病人一个月仅药费的支出达900元，在美、欧国家每个病人每年的费用高达1万多美金。,AD的治疗,非药物治疗 患者、照料者、看护人员的医药常
9、识教育。对患者进行心理治疗和认知行为治疗。尽可能针对病因进行治疗、积极识别和控制各种危险因素 脑血管病、脑外伤、炎症、脑积水及系统疾病等。精神、行为异常的干预治疗合并症和伴随疾病康复训练,AD的治疗,药物治疗（一）胆碱能系统功能改善药:AchE抑制药（多奈哌齐、加兰他敏、石杉碱甲）脑代谢改善药：麦角碱类脑细胞保护药：吡拉西坦（脑复康）抗炎药：非甾体类、糖皮质激素钙通道拮抗药：尼莫地平,AD的治疗,药物治疗（二）抗氧化剂：维生素E、SOD激素替代药物：雌激素神经营养因子：神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）其他：胞磷胆碱、脑活素中药：何首乌、人参、枸杞子,血管性痴呆（VD）,各
10、种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的获得性智能损害综合征。血管因素：血管本身病变：脑内血管（颈A、椎基底A）颅外大血管及心脏病变：间接影响脑内血管供 血不足,血管性痴呆（VD）,病理改变：A梗死、皮质下白质脑病、腔隙性脑梗死、层性坏死、颗粒性萎缩、海马梗死等。治疗：控制血管性危险因素：高血压、高血糖、脂质异常、肥胖等。防治再发生缺血性梗死,2023/3/13,AD动物模型,AD主要表现为认知功能障碍（学习、记忆、思维）把学习和记忆障碍的动物模型作为AD模型,2023/3/13,AD动物模型,一、前脑胆碱能系统损害模型：1、穹窿海马伞损害实验：手术损伤基底前脑-海马胆碱能投射，模拟AD的前脑胆碱
11、能体统的损害。基底前脑组织切片显示Ach能神经元，海马内Ach能纤维，迷宫测试显示大鼠获取和记忆能力。,2023/3/13,AD动物模型,一、前脑胆碱能系统损害模型：2、免疫毒素切除基底前脑胆碱能细胞实验：免疫毒素192-IgG-SAP选择性破坏基底前脑胆碱细胞，留下其他细胞。基底前脑组织切片显示基底前脑胆碱能细胞绝大多数丢失，迷宫测试显示大鼠学习记忆能力。,2023/3/13,AD动物模型,一、前脑胆碱能系统损害模型：3、-淀粉样多肽或-淀粉样蛋白诱发AD-淀粉样蛋白是AD患者老年斑的组成成分之一，与AD病理形成关系密切。皮层和海马中有-淀粉样蛋白沉积，海马神经元坏死和缺失。,2023/3/
12、13,AD动物模型,二、铝复制AD模型：大鼠喂食氯化铝饲料，小鼠腹腔注射氯化铝，出现学习记忆障碍和AD病理改变。家兔脑内注射铝可产生神经纤维缠结和学习障碍。猫脑内注射铝可产生记忆缺失和行为异常。,2023/3/13,AD动物模型,三、转基因动物模型：遗传易感性是AD主要病因之一，与遗传易感性有关的基因位点-APP、ApoE、S182基因。该模型模拟了AD样神经病理学特征：细胞外A沉积、神经胶质增生、脑区特异性突触密度丧失。,2023/3/13,AD动物模型,四、自然衰老动物模型：自然衰老认知障碍大鼠模型：平均寿命30M大鼠。衰老的非灵长类（猴）：罗猴平均寿命35岁，10岁以上的罗猴开始出现认知
13、记忆能力减退。,2023/3/13,AD动物模型,五、衰老加速小鼠模型：SAMP系列在青年期就出现老化现象，而且寿命明显缩短。SAMP8广泛用于学习记忆功能及促智药物的研究。,2023/3/13,AD动物模型,六、自身免疫痴呆模型：免疫反应参与AD的发病。从动物胆碱能神经组织中提取高分子量神经丝蛋白（NF-H）作为抗原对动物免疫，致神经元损伤，建立模型。,2023/3/13,VD动物模型,1、自发血管性痴呆模型：高血压脑中风自发大鼠可形成多发性血栓性脑梗塞。病检存在脑梗塞灶。,VD动物模型,2、慢性缺血痴呆模型：老年大鼠（14-16M）电凝器烧灼闭塞一侧椎动脉和结扎颈总动脉，致脑供血不足。研究
14、混合性老年痴呆的发病机制和药物治疗研究。,灌注成像仪监测的大鼠脑缺血,2023/3/13,VD动物模型,3、脑缺血再灌注模型：小鼠双侧颈总动脉缺血再灌注。大鼠全脑反复缺血再灌注。,2023/3/13,VD动物模型,4、凝闭大脑中动脉模型：5、多发性脑梗塞模型：左心室注射液体石蜡,染色,2023/3/13,第二节 治疗老年性痴呆症药,胆碱能系统功能改善药补充Ach前体药物：胆碱、卵磷脂胆碱酯酶抑制药：毒扁豆碱、加兰他敏、多奈哌齐M受体激动药：占诺美林,胆碱能系统功能改善药,补充Ach前体药物胆碱卵磷脂临床试验显示只对部分患者有效,+乙酰辅酶A,AchE,Ach,胆碱酯酶:真性胆碱酯酶也称乙酰胆碱
15、酯酶（AChE)胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和某些组织 水解Ach所必需的酶 假性胆碱酯酶 血浆、肝、肾、肠、和神经胶质细胞 水解其他的酯类，如琥珀胆碱,胆碱酯酶抑制药,胆碱酯酶抑制药,毒扁豆碱（依色林,eserine）从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，疗效减弱 刺激性大,胆碱酯酶抑制药,毒扁豆碱（依色林,eserine）【体内过程】口服和注射均易吸收，口服首过效应明显体内分布广泛，易透过血脑屏障大部分被胆碱酯酶水解，小部分经尿液排泄,胆碱酯酶抑制药,毒扁豆碱（依色林,eserine）【药理作用及机制】易逆性抗胆碱酯酶，Ach水解1、眼睛：类似于毛
16、果芸香碱，但作用强而持久，缩瞳，眼内压降低，调节痉挛。,1.对眼睛的作用(1)缩瞳 虹膜的瞳孔括约肌上的M受体兴奋，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,(2)降低眼内压房水产生及回流,(3)调节痉挛 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。,1.对眼睛的作用,胆碱酯酶抑制药,毒扁豆碱（依色林,eserine）【药理作用】2、吸收作用：可产生类似Ach的M、N样作用。胃肠道、支气管平滑肌：兴奋腺体分泌：增加心血管系统：心率先快后慢，血压先降后升骨骼肌：引起肌束颤动中枢：先兴奋后抑制,毒扁豆碱（依色林,eserine）【临
17、床应用】AD：短期可改善记忆，长期改善行为，副作 用大，不宜长期使用 青光眼：单独或和毛果芸香碱合用 抗胆碱药中毒：可通过血脑屏障,胆碱酯酶抑制药,毒扁豆碱（依色林,eserine）【不良反应】治疗青光眼时局部刺激性大，引起睫状肌收缩 头痛 对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大 易通过血脑屏障，小剂量兴奋，大剂量抑制,胆碱酯酶抑制药,胆碱酯酶抑制药,他克林（tacrine),体内过程：口服或注射，口服首过效应明显，脂溶性高，易通过血脑屏障，主要在肝脏代谢。,药理作用及临床应用：目前最有效的AD治疗药，多与卵磷脂合用。作用特点：同时抑制血浆和组织中的AChE（可逆性）而增加ACh含量；促进脑对
18、葡萄糖的利用，改善学习记忆能力。,胆碱酯酶抑制药,他克林（tacrine),不良反应：一般不良反应：胃肠道、多汗、眩晕、共济失调，与剂量有关。常见肝毒性：定期检查肝功能 大剂量胆碱综合症,胆碱酯酶抑制药,他克林（tacrine),药物相互作用：香烟中的主要成分（肝药酶诱导剂）血浆 浓度 西米替丁(肝药酶抑制剂)血浆浓度 与磷脂类合用增效,胆碱酯酶抑制药,他克林（tacrine),胆碱酯酶抑制药,加兰他敏（galanthamine）,特点：易透过血脑屏障 对RBC和脑组织中的AchE抑制作用有很好的相关性，为其临床用药提供了监测手段。,胆碱酯酶抑制药,加兰他敏,【药理作用及机制】选择性抑制神经元
19、和RBC中的AchE，使Ach水解,胆碱酯酶抑制药,多奈哌齐（donepezil,安理申）第二代抗AchE药,体内过程：口服易吸收 与血浆蛋白结合率高 肝脏代谢，约15%可被肠道重吸收,胆碱酯酶抑制药,多奈哌齐（donepezil,安理申）,作用及机制：可逆性抑制AchE，使Ach水解 对中枢AchE的抑制较他克林的特异性高，毒性较之低,胆碱酯酶抑制药,多奈哌齐（donepezil,安理申）,应用：AD：轻中度，可改善认知功能 脑外伤所致的记忆障碍,胆碱酯酶抑制药,多奈哌齐（donepezil,安理申）,不良反应及注意事项 迷走神经样作用：缓慢性心律失常者注意 胃液分泌，有溃疡病史、合用非甾体
20、抗炎药注意 拟胆碱作用：哮喘、阻塞性肺病史慎用,石杉碱甲（huperzine A，哈伯因）从天然植物千层塔中提取的一种生物碱,胆碱酯酶抑制药,【体内过程】口服吸收快而完全 血浆蛋白结合率低，主要分布肝肾脑中 肾脏排泄原形和代谢产物,石杉碱甲（huperzine A，哈伯因）,胆碱酯酶抑制药,【作用及机制】可逆性、高选择性抑制真性AchE，使Ach水解，改善记忆及精神状态 减轻自由基对局部神经的损害改善中枢神经的传导功能,石杉碱甲（huperzine A，哈伯因）,胆碱酯酶抑制药,【特点】胃肠吸收良好，安全、稳定 对真性AchE选择性高，兼具有中枢和外周治疗作 用，有效时间长 作用较毒扁豆碱强，
21、毒性较之低,石杉碱甲（huperzine A，哈伯因）,胆碱酯酶抑制药,【应用】AD：改善记忆和认知能力 其他：脑血管病、外周血管阻塞性疾病、器质性精神障碍、糖尿病神经病变等。,石杉碱甲（huperzine A，哈伯因）,胆碱酯酶抑制药,【不良反应】较低：少数出现耳鸣、出汗、肌束震颤、腹痛，个别出现缩瞳、呕吐、心率改变、嗜睡等过量：胃肠道症状、头晕、出汗等。减少剂量,胆碱酯酶抑制药,黄皮酰胺（clausenamide）从芸香科植物黄皮的叶中分离提取,【作用】抗急性脑缺氧脑内Ach含量 提高突触效能、增强新突触形成 增加苔状神经纤维末梢发芽数和脑内蛋白质合成 清除氧自由基，抗神经细胞凋亡,M受体
22、激动药：选择性M1受体激动药治疗AD最有前途的途径之一,原因：AD的重要发病机制之一A在脑内的沉积及产生的毒性作用 A使突触前Ach神经退变，反过来促进A产生和tau蛋白的过度磷酸化，形成恶性循环。拟胆碱药补充脑内Ach神经功能打破这一恶性循环 病变过程中M1受体的数目变化不大,M受体激动药,作用：补偿胆碱能神经功能 调节淀粉样前体蛋白代谢 降低tau蛋白的过度磷酸化 缓慢下调AD病人大脑神经元的变性过程 对A的神经毒性有保护作用 阻止由A所诱导的细胞凋亡,M受体激动药,M1受体选择性激动剂 口服易吸收，易通过血脑屏障，大脑皮层和纹状体摄取率较高 临床实验表明可明显改善AD患者的认知功能和行为
23、功能,占诺美林（xanomeline）,M受体激动药,M受体部分激动剂，M1=M2 口服易吸收，易通过血脑屏障，作用时间长 增强中枢胆碱能活性，改善AD患者认知功能 外周胆碱能副作用,盐酸米诺美林（Ru35926）,脑代谢改善药,【作用】促进脑细胞对氨基酸、磷脂、GS的利用：各种原因致脑缺血缺氧时，出现代谢障碍，引起细胞损伤，神经元变性、坏死。增强记忆力 增强AD病人的反应性和兴奋性,脑代谢改善药,麦角溴烟脂（nicergoline，脑通）麦角碱的四氢衍生物,【作用及应用】抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，增加脑血流量、脑供氧和能量代谢 促进脑细胞内蛋白质合成，恢复神经元正常功能，改善学习、记忆
24、等能力,脑代谢改善药,麦角溴烟脂（nicergoline，脑通）麦角碱的四氢衍生物,【作用及应用】刺激DA的传递功能，改善精神和情绪异常 改善血流动力学，促进脑循环 脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等,脑细胞保护药,吡拉西坦（Piracetam，脑复康、酰氨吡酮）GABA同类物,【体内过程】口服易吸收 分布到大部分组织器官，易透过血脑屏障和胎盘屏障 几乎以原形经肾排泄,脑细胞保护药,吡拉西坦（Piracetam，脑复康、酰氨吡酮）GABA同类物,【作用及机制】直接作用于大脑皮层，GABA，改善神经传递功能，促进信息传递 促进脑组织蛋白质合成，ATP/ADP比值，脑血管阻力，保护缺氧 促胆碱合成
25、、促多巴胺释放,脑细胞保护药,吡拉西坦（Piracetam，脑复康、酰氨吡酮）GABA同类物,【应用】用于AD：改善轻中度AD患者的认知能力，提高智能。用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精药物或CO中毒引起的记忆障碍。试用于镰刀状红细胞贫血、肌痉挛,脑细胞保护药,吡拉西坦（Piracetam，脑复康、酰氨吡酮）GABA同类物,【不良反应及注意事项】毒性低，副作用较少，个别出现口干、食欲，记忆思维，停药后可消失 孕妇、新生儿、肾功能不良者禁用：易透过胎盘屏障，原形经肾排泄。,脑细胞保护药,茴拉西坦（aniracetam）-内酰胺类脑功能改善药,【体内过程】口服吸收快，维持时间短 易透过血脑屏障
26、肝脏代谢，肾排泄,脑细胞保护药,【作用及机制】选择性作用于大脑系统，促进改善大脑记忆功能 拟胆碱作用，使对Ach合成释放过程的抑制得到恢复，促进脑代谢，提高记忆功能 改善突触传递,茴拉西坦（aniracetam）-内酰胺类脑功能改善药,脑细胞保护药,【应用】AD、脑血管后遗症所致行为和功能障碍 中老年基础记忆减退、焦虑不安及抑郁情绪 脑梗塞后遗症所致的痴呆,茴拉西坦（aniracetam）-内酰胺类脑功能改善药,脑细胞保护药,【作用及应用】改善学习、记忆能力大脑皮质和海马部位Ach的运转，有利于对胆碱摄取的亲和力 应用于思维、记忆减退，与年龄有关的轻中度思维障碍，AD疗效显著,奥拉西坦（oxi
27、racetam）-内酰胺类脑功能改善药,抗炎药,炎症学说：-淀粉样蛋白同时能激活补体、小胶质细胞，通过炎性机制加速细胞死亡，AD的主要病理变化之一是老年斑，老年斑的形成有炎症反应的参与。药物：非甾体类抗炎药、糖皮质激素,非甾体类抗炎药,通过抑制环加氧酶（COX)而抑制前列腺素(PGs)的合成,从而缓解或消除PGs的致痛、致热和致炎作用。,Cox-1(结构型)和Cox-2(诱导型),非甾体类抗炎药,阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸）非选择性COX抑制剂,【作用及应用】解热镇痛：有较强的解热、镇痛作用（常用剂量0.5g）用于感冒发热，增强散热过程、使发热者体温降低到正常，而对正常体温没有影响。
28、用于轻、中度疼痛，尤其是炎性疼痛，如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经等。,非甾体类抗炎药,阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸）非选择性COX抑制剂,【作用及应用】抗风湿：大剂量有较强的抗炎、抗风湿作用，可使急性风湿热患者1-2天内退热，关节红肿疼痛缓解。能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎的炎症和疼痛。亦可用于鉴别诊断急性风湿热。,非甾体类抗炎药,阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸）非选择性COX抑制剂,【作用及应用】抗血栓形成：抗血小板聚集影响血栓形成(小剂量)，主要是抑制TXA2的生成-临床用于血栓的预防。小剂量(40mg/日)即显著减少TXA2而对PGI2没有影响。用以防治冠心病及
29、术后血栓形成等血小板高聚集性疾病。,非甾体类抗炎药,阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸）非选择性COX抑制剂,【作用及应用】其他：脑内COX-2过表达与AD有关，可试用100mg/日治疗。血中TXA2/PGI2比值增高与妊娠高血压和先兆子痫有关，亦可试用40100mg/日防治。,非甾体类抗炎药,阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸）非选择性COX抑制剂,【不良反应】胃肠道反应：恶心、呕吐，胃溃疡、无痛性胃出血。凝血障碍：小剂量抑制血小板聚集，大剂量抑制肝脏合成凝血酶原。过敏反应:荨麻疹和血管神经性水肿，罕见“阿司匹林哮喘”：白三烯相对升高。,非甾体类抗炎药,阿司匹林（aspirin，乙酰水杨
30、酸）非选择性COX抑制剂,【不良反应】水杨酸反应：过量（5g/d)可致中毒：头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，严重者可出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。需立即停药，并施行各种对症治疗，输氧、给维生素K、静滴碳酸氢钠。瑞夷综合征：严重肝损害和脑病。罕见（患病毒感染性发热的儿童和青少年）,非甾体类抗炎药,美洛昔康（meloxicam，麦安）选择性COX-2抑制剂,【特点】口服易吸收，T1/2长，qd。选择性抑制COX-2，胃肠反应小，无肾毒性,非甾体类抗炎药,美洛昔康（meloxicam，麦安）选择性COX-2抑制剂,【作用及应用】选择性抑制COX-2过表达预防AD抗炎：风湿、类
31、风湿关节炎解热镇痛,糖皮质激素,肾上腺皮质：球状带：盐皮质激素 束状带：糖皮质激素 网状带：性激素,【生理效应】,糖代谢（carbohydrate metabolism）1）促进糖原异生 2）减慢GS分解为CO2的氧化过程，3）减少外周组织对gs的摄取和利用 从而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。,【生理效应】,蛋白质代谢：促进分解，抑制合成皮肤薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢脂肪代谢：1)促进分解，抑制合成 2)使脂肪重新分布向心性肥胖,【生理效应】,水盐代谢：弱(1)保钠排钾高血压、水肿(2)排钙增加、肠钙吸收减少骨质疏松循环系统：增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感
32、性提高血 管张力、维持血压应激反应：各种刺激ACTH和GC各种生理效应,【药理作用】,1.抗炎作用：作用强大，对各种原因引起的炎症，对炎症的各个时期均有明显抑制作用 早期：红肿热痛 晚期：肉芽组织，疤痕注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低。,【药理作用】,2.抗过敏、免疫抑制作用 抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原 减少参与免疫活动的淋巴细胞 小剂量时抑制细胞免疫 大剂量抑制体液免疫,【药理作用】,3.抗毒作用 提高机体对内毒素的耐受力1)稳定溶酶体膜减少内热原的释放2)抑制体温调节中枢对内热原的反应但 不能防止内毒素的产生，不能中和内毒素,【药理作用】,4.抗休克
33、作用：各种严重休克 中毒性休克1)加强心肌收缩力 2)解除血管痉孪，改善微循环3)稳定溶酶体膜，减少MDF的形成,【药理作用】,5.血液、造血系统：刺激骨髓造血机能*增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞(功能低下）*降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱白细胞6.中枢神经：兴奋性提高，可诱发精神失常 其他作用：增加胃酸与胃蛋白酶分泌*大剂量诱发或加重溃疡。,【临床应用】,替代疗法1）慢性肾上腺皮质功能不全 原发性皮质功能不全（addison病）：继发性皮质功能不全：小剂量替代疗法2）急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）,【临床应用】,2.严重感染或炎症1）严重急性感染：足量有效的抗生素控制感染为主
34、要措施联用皮质激素以控制症状度过危险期病毒、真菌感染一般不用2）防止某些炎症后遗症：心，眼，关节等,【临床应用】,3、自身免疫性疾病或过敏性疾病 1）自身免疫性疾病系慢性病，因此必需应用时才用 起始剂量要足，后渐减量至最小维持量，并长期治疗 2）过敏性疾病 3）异体器官移植术后排斥反应,【临床应用】,4.抗休克治疗 1）感染中毒性休克：常选用与抗生素联合应用 及早短时间突击大剂量应用 2）过敏性休克次选，与首选药肾上腺素合用 3）心源性休克、低血容量性休克：对因治疗后，可合用大量GCs,【临床应用】,5.血液病:急性淋巴细胞性白血病，再生障碍性贫血，血小板减少症等6.局部应用:病变局限的皮肤病
35、（缓解瘙痒症状）；眼病,【不良反应】,1.长期大量应用引起：(1)类肾上腺皮质功能亢进综合征（柯兴征）水盐代谢紊乱留钾排钠高血压,低血钾脂肪代谢紊乱高脂血症AS 满月脸，水牛背，向心性肥胖糖代谢紊乱血糖升高，糖尿蛋白质代谢紊乱皮肤变薄,紫纹,肌无力,骨质疏松,糖皮质激素长期大量应用所致不良反应,【不良反应】,1.长期大量应用引起：(2)诱发或加重感染(3)诱发或加重溃疡、穿孔(4)高血压、AS(5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合慢，发育障碍，致畸胎(6)精神失常,【不良反应】,2.停药反应(1)医源性肾上腺皮质功能不全 长期应用GCs下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制ACTH分泌肾上腺皮质功能 此
36、时停药：外源性减少、内源性不足医源性肾上腺皮质功能不全 注意：（1）勿突停（2）维持量或隔日疗法（3）应及时补足。,【不良反应】,2.停药反应(2)反跳现象及停药症状 反跳现象：长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重。对激素的依赖性及病情尚未控制。停药症状：出现原来没有的症状肌痛、乏力、发热、情绪低沉等,糖皮质激素甾体类抗炎药,氢化可的松（hydrocortisone)可的松（cortisone）地塞米松（deximethasone）,糖皮质激素甾体类抗炎药,有效抑制急性脑梗早期脂质过氧化，稳定细胞膜，减轻脑缺血损伤。消除水肿、清除氧自由基 辅助治疗AD,褪黑素（melatonin
37、),是松果体分泌的主要激素，化学名：N-乙酰5甲氧色胺,【作用】调节：生物节律、神经内分泌、应激反应 抑制：肾上腺、性腺、甲状腺的分泌 睡眠：缩短入睡时间、改善睡眠质量、延长深睡眠阶段。,褪黑素（melatonin),【作用】抗氧化、清除自由基：对痴呆组织中自由基和炎性因子所致的神经细胞毒性作用有明显保护作用1）抑制小胶质细胞分泌H2O2，防止神经元死亡2）明显抑制A蛋白在脑内的神经毒性，保护神经元不受损伤。抑制NO合成酶的活性，保护神经元不受损伤,褪黑素（melatonin),【应用】睡眠障碍：睡眠节律障碍、时差反常、倒班作业及脑损伤引起的睡眠障碍，主要用于老年人和成年人，未成年者不宜应用。
38、AD的辅助治疗 抗衰老和老年人相关疾病,选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上的Ca2+通道进入细胞内，减少细胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。,钙拮抗药,Ca2+是体内重要的阳离子，具有多种生理功能细胞整合、血液凝固、心脏搏动肌肉收縮、递质释放、腺体分泌 钙拮抗药作用广泛的基础,钙离子,钙拮抗药,抗AD作用：舒张脑血管，改善脑循环和代谢抑制血小板聚集，降低血液黏度对抗钙超载引起的脑细胞损伤,尼莫地平（Nimodipine),【体内过程】口服吸收快，首过效应明显，生物利用度低脂溶性高，易透过血脑屏障。肝脏代谢尿液、胆汁、粪便排泄,钙拮抗药,尼莫地平（Nimodipine),【作用及机制】选择性
39、作用于脑血管平滑肌，阻滞Ca2+内流扩张血管，直接保护神经元保护脑缺血损伤，改善记忆障碍增强CNS的可塑性：促进受伤神经的再生和感觉运动的恢复。,钙拮抗药,尼莫地平（Nimodipine),【应用】脑血管疾病：蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期，缺血性神经元保护和VD，可改善病人的抑郁状态、认知表现、记忆障碍。突发性耳聋,钙拮抗药,尼莫地平（Nimodipine),【不良反应及注意事项】BP，一过性消化不适，头晕、皮肤瘙痒避免与其他钙拮抗剂、受体阻断剂合用，以免BP。严重脑水肿、颅内压患者慎用。,钙拮抗药,尼群地平（Nitrendipine),【作用特点及应用】选择性作用于血管平滑肌心肌耗氧量
40、，保护缺血心肌用于心绞痛、高血压、心衰、血管性痴呆改善血管疾病所致的认知、情感障碍,钙拮抗药,氟桂利嗪（flunarizine),【体内过程】口服易吸收，血药浓度有明显个体差异亲脂性，组织浓度血浆浓度与血浆蛋白结合率高主要经肝脏排泄,钙拮抗药,氟桂利嗪（flunarizine),【作用】选择性扩张血管，不影响HR、BP增加脑的供血、供氧：解除血管痉挛收缩，降低血液粘滞度增加脑抗缺氧能力保护氰化钾所致的中枢神经细胞中毒损伤,钙拮抗药,氟桂利嗪（flunarizine),【应用】解除脑血管痉挛缓解基底动脉所致的症状和偏头痛改善老年病人记忆障碍，用于血管性痴呆改善平衡功能障碍、眩晕,钙拮抗药,氟桂利
41、嗪（flunarizine),【不良反应及注意事项】常见胃肠道、中枢症状长期用药出现锥体外系症状及溢乳老年患者出现帕金森综合征颅内压者慎用脑出血急性期禁用抑郁、震颤麻痹、锥体外系疾病患者禁用,钙拮抗药,抗氧化剂,氧化应激在AD病变中起重要作用脑细胞能量代谢异常产生氧自由基，损伤线粒体减少氧自由基生成、保护神经元免受自由基影响可减慢AD病变的发展药物：维生素E、超氧化物歧化酶,维生素E（生育酚）,【作用及应用】脂溶性抗氧化剂，体内不能合成抗老化，预防AD维持、促进生殖，改善脂质代谢，防治AS，血脂,抗氧化剂,超氧化物歧化酶（SOD）,【作用及应用】生理情况下存在于体内的自由基清除酶试用的铜、鎂-
42、SOD不易透过血脑屏障，且具有抗原性药用的SOD从动物体内提取，用于改善AD症状,抗氧化剂,激素替代药,流行病学研究认为，女性AD与雌激素有关ERT减少AD危险，改善症状ERT增强他克林对AD的疗效植物雌激素,神经营养因子（neurotrophic factor,NTF）,NTF的不足是构成神经系统退行性变的基础其选择性作用于外周和中枢的特定神经元，增强其存活、生长和分化。AD发生可能与脑内Ach神经元缺乏NGF的营养有关NGF不易透过血脑屏障，替代品AIT-082,胞磷胆碱（citicoline,尼可林）,【作用及机制】通过促进卵磷脂的合成而改善脑功能促进脑干网状结构上行激活系统和椎体外系作
43、用，改善意识运动功能大剂量增加脑血流量，改善脑循环增加脑对氧的摄入，促进脑代谢,其他改善脑功能药物,胞磷胆碱（citicoline,尼可林）,【作用及机制】通过促进卵磷脂的合成而改善脑功能可增加正常动物脑内DA含量体外可抑制卵磷脂的分解对药物所致睡眠有催醒作用,其他改善脑功能药物,胞磷胆碱（citicoline,尼可林）,【应用】改善中枢疾病所致功能和意识障碍与抗胆碱药合用治疗震颤麻痹与蛋白分解酶拮抗药合用治疗急性胰腺炎,其他改善脑功能药物,脑活素（cerebrolysin）-由游离氨基酸和低分子生物活性肽组成,【作用】具有影响脑代谢、突触传递、支持大脑神经营养作用促进神经蛋白质合成促进GS进
44、入脑内，改善脑能量供应,其他改善脑功能药物,脑活素（cerebrolysin）-由游离氨基酸和低分子生物活性肽组成,【应用】中枢病变所致的神经功能性或器质性损害顽固性抑郁、癫痫,其他改善脑功能药物,第三节 中药,增强神经生长因子的作用：何首乌、淫羊藿、菟丝子、白术、茯苓，可能含有激动神经营养因子受体的成分促进大脑发育、维持和改善记忆功能、延缓大脑衰老和脑萎缩：人参、三七、枸杞子、远志、酸枣仁,关于AD研究的进展,俄罗斯国立莫斯科大学和瑞典于默奥大学的研究人员人工合成了一种名为ABB的蛋白，也会转变成淀粉样原纤维蛋白。在某些动物的器官和组织内不受控制地沉积，从而可能引发AD等疾病。如果能使体液中带电荷的分子增多，改变异常蛋白分子的离子力，控制体温和酸碱度，就有可能抵消某些危险的静电力作用，使淀粉样原纤维蛋白不会演变成异常结构，从而防止AD等疾病的发生。,关于AD研究的进展,有报道，AD能够通过眼中的指示蛋白而被早期检测，哈佛医学院LeeGoldstein和他的同事们发表的一篇文献报道，淀粉样蛋白能够在晶状体和眼睛环境液体中发现，这种蛋白质是AD的标志。日本东京神经科学学院的Yoshio Okura博士所领衔的课题研究组研制出一种可以用来预防AD的A DNA疫苗，并且已在实验鼠模型中得以证实其效果及安全性。,
