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1、抗病毒药 Antivirus Drugs,1,抗病毒药 治疗流感病毒药物 治疗疱疹病毒药物 治疗艾滋病的抗HIV药 治疗肝炎病毒的药物,内容提要,2,学习重点 掌握：抗流感、疱疹、HIV和HBV代表药物的特点。熟悉：其他药物的作用特点。,教学基本要求,3,人感染病毒疫情回顾,4,病毒包括DNA及RNA病毒 病毒侵入人体的过程：病毒吸附(attachment)并侵入(penetration)至宿主细胞内，病毒脱壳(uncoating)后利用宿主细胞代谢系统进行增殖复制，按病毒基因组提供的遗传信息进行病毒的核酸与蛋白质的生物合成(biosynthesis)，然后病毒颗粒装配(assembly)成熟
2、并从细胞内释放(release)出来。,病毒及其复制繁殖,5,病毒侵入人体的过程,合成病毒核酸蛋白质,病毒颗粒装配成熟(assembly),合成核酸多聚酶,病毒脱壳(uncoating),病毒吸附侵入(attachment&penetration),从细胞内释放(release),6,一、抗流感病毒药,利巴韦林,神经氨酸酶,血凝素,7,可特异性结合M2蛋白阻止病毒脱壳及其RNA的释放，抑制甲型流感病毒。金刚乙胺抗甲型流感病毒的作用优于金刚烷胺，抗病毒谱也较广。主要用于预防甲型流感病毒的感染。不良反应包括紧张、焦虑、失眠及注意力分散，有时可在老年病人出现幻觉、癫痫。,金刚烷胺和金刚乙胺,8,药物
3、或活性代谢产物高度选择性与甲型或乙型流感病毒的NA结合，抑制病毒脱颗粒和扩散。通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。预防和治疗病毒性流感。最多见不良反应为恶心和呕吐。,奥司米韦（oseltamivir）扎那米韦（zanamivir）,9,利巴韦林是一种人工合成的鸟苷类衍生物，为广谱抗病毒药。对多种RNA和DNA病毒有效，甲型和乙型流感病毒、腺病毒、疱疹病毒和呼吸道合胞病毒等。以多种机制抑制病毒核苷酸的合成。治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果较佳。,利巴韦林（ribavirin）,10,二、治疗疱疹病毒药物,人类疱疹病毒（herpessimplexvirus，HS
4、V）为具有包膜的DNA病毒。,11,碘苷又名疱疹净，竞争性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒的生长，对RNA病毒无效。本品全身应用毒性大，临床仅限于局部用药，治疗眼部或皮肤疱疹病毒感染。,碘苷(idoxuridine),12,是目前常用的抗单纯疱疹病毒药物，对乙型肝炎病毒也有一定作用。作用机制是被病毒编码的特异性胸苷激酶磷酸化，从而竞争性抑制病毒DNA多聚酶；并可掺入病毒DNA分子中，阻断病毒的DNA合成。为单纯疱疹病毒感染的首选药，也可用于乙型肝炎。,阿昔洛韦（acyclovir）,13,伐昔洛韦为阿昔洛韦二异戊酰胺酯，口服后可迅速转化为阿昔洛韦，所达
5、血浓度为口服阿昔洛韦后的5倍。抗病毒活性、作用机制及耐药性与阿昔洛韦相同。可治疗原发性或复发性生殖器疱疹、带状疱疹及频发性生殖器疱疹。偶见恶心、腹泻和头痛。,伐昔洛韦(valacyclovir),14,更昔洛韦对HSV和VZV抑制作用与阿昔洛韦相似，但对巨细胞病毒抑制作用较强，约为阿昔洛韦的100倍。骨髓抑制等不良反应发生率较高。只用于艾滋病、器官移植、恶性肿瘤时严重CMV感染性肺炎、肠炎及视网膜炎等。,更昔洛韦(ganciclovir),15,阿糖腺苷(vidarabine),阿糖腺苷在体内转化成三磷酸阿糖腺苷 与dATP竞争DNA聚合酶病毒DNA合成受阻广谱抗DNA病毒：用于HSV、VZV
6、、HBV、CMV等感染的治疗不良反应较多:神经毒性如幻觉、震颤等，常有脑电图异常；胃肠道反应等,16,目前，选择性抗HIV药主要有四类：1.入胞抑制药2.逆转录酶抑制药核苷类(NRTIs)非核苷类(N NRTIs)3.整合酶抑制药4.蛋白酶抑制药(protease inhibitors，PIs),三、抗HIV 药,17,（一）入胞抑制药(entryinhibitors),包括膜融合抑制药恩夫韦地、西夫韦肽和CCR5受体拮抗药马拉韦罗。,马拉韦罗,西夫韦肽,恩夫韦地,18,恩夫韦地（enfuvrtide）,能与HIV-1病毒转膜糖蛋白gp41亚单位的HR1相结合，阻止病毒膜和宿主靶细胞膜融合，阻
7、断病毒入侵宿主细胞而阻止感染。【临床应用】用于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，推荐用于抢救治疗。【不良反应】可有失眠、焦虑、周围神经病变、疲 乏，也可产生抑郁。皮肤注射部位反应 的患者高达98%,19,西夫韦肽（sifuvirtide）,中国研制的抑制HIV膜蛋白gp41的入胞抑制药，西夫韦肽和恩夫韦地具有相同的药理，但其药效比恩夫韦地高20倍，并具有低耐药性和低毒副作用的特点，是一个值得关注的国产抗HIV新药物。西夫韦肽2006年获得美国专利授权，按研究进度，预期可望在2010年在中国上市。,20,马拉韦罗（maraviroc）,【作用机制】阻断HIV-1的gp120与T细胞的CCR5受体结
8、合，阻止病毒膜与细胞膜融合，使病毒不能进入CD4细胞，防止感染。【临床应用】马拉韦罗作为抗HIV-1联合化疗的搭配药物之一，适用于对其他抗HIV药物耐受，而且是以CCR5作为入侵靶细胞的辅助受体的病毒株感染。【不良反应】常见的副作用有咳嗽、发烧、上呼吸道感染，腹痛、腹泻，头晕和皮疹等。偶有肝功能异常。,21,（二）逆转录酶抑制药,22,NRTI类是第一类临床用于治疗HIV阳性患者的药物，包括嘧啶衍生物如齐多夫定(zidovudine，AZT)、扎西他宾(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)和拉米夫定(lamivudine，3TC)等和嘌呤衍生物如去羟肌苷(d
9、idanosine，ddI)和阿巴卡韦(abacavir，ABC),核苷逆转录酶抑制剂,23,ZDV是第一个获准治疗艾滋病的药物。为治疗HIV感染的首选药，可减轻或缓解AIDS相关症状，为增强疗效、防止或延缓耐药性产生，临床上须与其他抗HIV药合用。引起骨髓抑制，表现为白细胞或红细胞减少；还有一定骨骼肌和心肌毒性。,齐多夫定（ZDV）,24,是第三个HIV逆转录酶抑制剂，为胞嘧啶核苷类似物，有对抗HIV-I和HIV-2的活性,竞争性地抑制HIV逆转录酶，从而终止病毒DNA的延伸。用于对齐多夫定无效的艾滋病病人的治疗。或与齐多夫定合用治疗晚期HIV感染，临床显示比单用其中任何一种疗效都好且不增加
10、副作用。,扎西他滨,25,为脱氧胸苷衍生物，对HIV-1和HIV-2均有抗病毒活性。与其它抗病毒药物联合使用，用于治疗HIV感染，可用于不能耐受齐多夫定或对齐多夫定反应不佳的患者。,司他夫定,26,是一种胞嘧啶核苷衍生物，能抑制乙肝病毒和人类免疫缺陷病毒的逆转录酶的活性，而不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢。用于艾滋病的治疗。常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。,拉米夫定,27,能抑制HIV的复制。其作用机制与ZDV相似。应在用餐30min以前或在用餐2h以后，空腹服用。与其他抗病毒药物联合使用，用于HIV-1感染的治疗。严重毒性是胰腺炎，
11、其他的毒性反应还有乳酸性酸中毒，脂肪变性，重度肝肿大，视网膜病变和和视神经炎。,去羟肌苷,28,NNRTI类包括地拉韦定(delavirdine)、奈韦拉平(nevirapine)和依法韦恩茨(efavirenz)。NNRTI类可有效预防HIV从感染孕妇到胎儿的子宫转移发生率，也可治疗分娩后3天内的新生儿HIV感染。但从不单独应用于HIV感染，因单独应用时HW可迅速产生耐药性。,非核苷逆转录酶抑制剂,29,（三）HIV整合酶抑制药,雷特格韦（raltegravir）抑制的HIV整合酶为HIV病毒复制的关键酶，抑制整合酶的催化活性，防止未整合的单链HIV-DNA共价插入宿主细胞的基因内，阻止前病
12、毒的产生，从而抑制病毒复制。适用于对其他抗HIV高效联合治疗有多重耐药性的成年患者，必须与其他HIV敏感的药物联合应用。可能出现腹泻、恶心、疲倦、头痛和皮肤瘙痒，也有报道便秘、气胀、出汗和发热。,30,利托那韦(ritonavir)奈非那韦(nelfinavir)沙奎那韦(saquinavir)英地那韦(indinavir)安谱那韦(amprenavir),（四）蛋白酶抑制剂(PIs),31,（五）抗HIV复方制剂,治疗HIV经常长期联合用药，复方制剂可每次一片，用药12次/天，给药方便，病人依从性好。目前复方制剂药物：两药复方制剂：可比韦（Combivir）、克拉曲拉（kaletra）和依帕
13、徐康（Epzicom）三药复方制剂：三协唯（Trizivir）、曲凡达（truvada）和阿曲派拉（atripla）,32,干扰素 是机体细胞在病毒感染或受刺激后，体内产生的一类抗病毒的糖蛋白物质。干扰素有三种（，），分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生，目前使用基因工程制得的干扰素作为治疗药物。干扰素是美国食品与药品管理局批准的第一个抗肝炎病毒药物，干扰素是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药。,四、抗肝炎病毒药物,33,干扰素在病毒感染的各个阶段都发挥一定的作用。在防止再感染和持续性病毒感染中也有一定作用。干扰素能激活宿主细胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻译和装配。
14、与利巴韦林联合应用较单用效果更好。,干扰素,34,核苷类抗肝炎病毒药,本类药有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定在细胞内由细胞激酶磷酸化为活性三磷酸，选择性抑制HBV DNA聚合酶，抑制HBV DNA复制和终止DNA链的延长。药物的作用强度依赖于活性三磷酸代谢产物与HBV DNA 聚合酶的亲和力及其细胞内半衰期长短。,35,拉米夫定（lamivuding，3TC）,在细胞内由细胞激酶磷酸化为活性三磷酸，选择性抑制HBV DNA聚合酶，抑制HBV DNA复制和终止DNA链的延长。对HBV和HIV病毒感染治疗较好的效果。适用于慢性乙型肝炎患者，年龄16岁或以上，HBV DNA阳性，ALT增高，
15、胆红素低于50mol/L的患者。剂量为100mg/d，疗程至少1年，根据应答情况延长用药，直至完成应答后6个月。,36,大纲要求,1广谱抗病毒药 利巴韦林、干扰素的药理作用及临床应用。2抗RNA病毒药 齐多夫定、金刚烷胺的药理作用及临床应用。3DNA病毒药 阿昔洛韦、阿糖腺苷、拉米夫定的药理作用及 临床应用。,37,A型选择题,1抑制HIV病毒的药物A阿昔洛韦B碘苷C利巴韦林D齐多夫定E阿糖腺苷,2对DNA病毒和RNA病毒均有抑制作用的是A阿昔洛韦B阿糖腺苷C更昔洛韦D利巴韦林E碘苷,答案,答案,38,3主要用于预防A型流感病毒感染的药物是A碘苷B利巴韦林C金刚烷胺D疱疹净E齐多夫定,4竞争性
16、抑制腺苷酸合成酶，阻滞DNA合成的抗病毒药物是A金刚烷胺B干扰素C利巴韦林D阿昔洛韦E阿糖胞苷,答案,答案,39,5对单纯胞疹病毒及带状胞疹病毒有很强抑制作用的药物是A金刚烷胺B扎西他宾C利巴韦林D阿昔洛韦E拉米夫定,6兼有抗震颤麻痹作用的抗病毒药物是A金刚烷胺B阿糖腺苷C更昔洛韦D利巴韦林E碘苷,答案,答案,40,B型题（配伍选择题）,A利巴韦林B齐多夫定C金刚烷胺D阿昔洛韦E 沙奎那韦,7竞争性抑制病毒DNA多聚酶8竞争性抑制RNA逆转录酶的活性9阻止病毒脱壳及其核酸的释出10对多种DNA和RNA病毒均有抑制作用11 抑制HIV蛋白酶,答案,答案,41,A阿糖腺苷B金刚烷胺C齐多夫定D阿昔
17、洛韦E利巴韦林,12与免疫调节剂（-干扰素）联合应用治疗乙型肝炎13用于治疗HSV脑炎14治疗幼儿呼吸道合胞病毒肺炎15用于预防和治疗甲型流感16治疗艾滋病及重症艾滋病相关症候群,答案,答案,42,X型题（多项选择题）,17阿昔洛韦主要用于治疗A单纯疱疹病毒感染B生殖器疱疹病毒感染C带状疱疹病毒感染D乙型肝炎病毒感染 E流感病毒感染,18利巴韦林主要用于A呼吸道合胞病毒肺炎BHIV病毒感染C急性甲型肝炎D麻疹E丙型肝炎,答案,答案,43,19抗HIV的反转录酶抑制剂是A齐多夫定B扎西他宾C司他夫定D去羟肌苷E拉米夫定,20齐多夫定的不良反应是A骨髓抑制B胃肠道反应C头痛D灰婴综合征E外周神经炎
18、,答案,答案,44,简答题,1.简述利巴韦林的药理作用及临床应用2.简述阿昔洛韦的抗病毒作用机制3.简述齐多夫定的作用机制及不良反应,45,选择题答案：,1D,6A,7D,8B,9C,10A,2D,3C,4D,5D,11E,16C,17ABCE,18ACE,19ABCD,20ABC,12D,13A,14E,15B,46,利巴韦林为广谱抗病毒药，对多种RNA和DNA病毒有抑制作用，其机制：在病毒细胞内竞争性抑制肌苷5-单磷酸脱氢酶，阻碍病毒复制。临床用于防治流行性出血热，甲、乙型流感、胞疹、麻疹、腺病毒肺炎及甲型肝炎等。,47,阿昔洛韦在感染细胞内，被HSV病毒基因编码的特异性胸苷激酶磷酸化，生
19、成三磷酸型，抑制疱疹病毒DNA多聚酶和掺入病毒DNA中，抑制病毒的DNA合成。阿昔洛韦与HSV胸苷激酶有高度亲和力，因此对病毒复制有高度选择性抑制作用，而对宿主细胞影响较少。,48,齐多夫定模拟天然的二脱氧核苷底物，进入细胞后，经过磷酸化，成为三磷酸盐，竞争性抑制RNA逆转录酶的活性，作用于HIV病毒复制的早期，抑制病毒DNA的合成并终止病毒DNA链的延伸。主要不良反应为骨髓抑制，可出现巨细胞性贫血、中性粒细胞和血小板减少等；治疗初期常出现头痛、恶心、呕吐、肌痛，继续用药可自行消退。其他不良反应有近端肌病变；动物实验有致突变作用，孕妇慎用。,49,编者：林明栋（中山大学）,50,谢谢！,51,
