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1、心房颤动药物治疗进展,复旦大学附属中山医院,上海市心血管病研究所,陈灏珠,CHEN HZ,流行病学（一）,最常见的持续性快速心律失常,?,人群中的患病率,2,?,美国共约有,220,万患者，每年新增,16,万以上,?,患病率随年龄而增加，,50,59,岁为,0.5,，,80,89,岁为,9,Kannel WB et al,：,Am J Cardiol 1998,；,82,：,2N,9N,流行病学（二）,?,Framingham,研究随访,38,年，女性17.1，,男性21.5 发生心房颤动,?,占内科住院病人的,6,7,?,心脏手术后发生率平均,26.7,?,也是最常见的心律失常急诊,Kann
2、el WB et al:N Engl J Med 1982;306:10181022,Connors S et al:Can J Cardiol 1997:13(Suppl A):19A24A,Andrews TC et al:Circulation 1991;84(Suppl III):III236,流行病学（三）,?,复旦大学附属中山医院和华山医院住院心脏病病人中，,因心律失常入院的病人数由,50,年代的占,0.63,（第,11,位）,增至,90,年代的,18.84,（第,2,位）,9.74,3.56,2.35,0.63,18.84,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,
3、1948-1957,1958-1968,1969-1979,1980-1989,1990-1999,%,构成比,陈灏珠等：中华内科杂志，,2003,；,42,：,829,832,心房颤动在心律失常的病人中占,12.5,至,13.0,陈灏珠等：中华内科杂志，,2003,；,42,：,829,832,14%,病态,窦房结综,合征,13%,心房颤动,8%,房,室传导,阻滞,7%,预激综合征,8%,室上,性心动,过速,39%,期前收缩,11%,其它,58.3%,室上,性心动过速,20.8%,期前收,缩,12.5%,心房颤动,4.2%,室性,心动过速,4.2%,其它,50,年代,90,年代,病因（一）,
4、传统基本心脏病依次排列常为：,风心病、甲亢、高心病、冠心病、心,肌病、先心病、肺心病、缩窄性心包,炎、病窦、原因不明（特发性）,病因（二）,老年,58.1,平均年龄,65.5,岁,高血压病,40.3,男,:,女,13:12,冠心病,34.8,占住院病人,7.9,心力衰竭,33.1,风心病,23.9,阵发性房颤,33.7,特发性房颤,7.4,持续性房颤,16.7,心肌病,5.4,永久性房颤,49.5,糖尿病,4.1,1999,2001,年我国,41,家医院,9297,例房颤住院病人基本病,因回顾性分析（单项）,中国医学论坛报,2003,年,7,月,3,日,第,2,版,病因（三）,全国,13,个省
5、,14,个自然人群,29079,人的调查（抽样调查）,房颤总患病率,0.77,（标化为,0.61,）,男性,0.9,，女性,0.7,80,岁,7.5,瓣膜病性,12.9,非瓣膜病性,65.2,特发性,21.9,发生脑卒中者,13.0,（非房颤人群为,2.4,）,健康报,2004,年,解剖生理病变基础,?,心房扩大，压力增高（高血压、冠心病、风心病、心肌,病、甲亢，左房为主；先心病、肺心病，右房常见）,?,心房肌缺血、梗死、纤维化（高血压、冠心病、风心病）,?,心房肌炎症、坏死、纤维化（风心病、心肌病、甲亢）,?,心房各部分割成小岛电活动不一致,特发性房颤,?,可能有导致折返的异常旁道,?,可能
6、自律神经失调，心房对其介质敏感,如迷走兴奋,释出,Ach,作用于,M,受体,激活,I,kAch,增加钾,离子外流,加速细胞复极化,APD,缩短，,ERP,离散度增加,如交感兴奋,激活,I,ks,和,I,kur,APD,、,ERP,缩短（心房肌,ERP,）,?,可能为家族性基因突变,染色体,10,q,22,24,（,Brugada 1997,）,11,P,15.5,的,KCNQ1,（陈义汉,2003,）,6,q,14,16,（,Ellinor 2003,）,发病机理（一）,1.,多发微波折返学说（,Moe 1962,年，,Multiple wavelet,re-entry,）,?,多发微波以紊乱
7、方式经过心房,?,互相碰撞、再激动和再形成,?,有足够的心房组织块来维持此,多发微波折返,Moe GK,：,Arch Intern Pharm Ther 1962;140:183188,?,Allessie 1984,年：核心微波折返环概念。,至少需要,5,6,个折返环，少于,3,个房颤不能维持。,?,Winfree 1989,年：自旋波概念。,心肌兴奋波旋涡形成自旋波,?,Kecskemeti,等,1985,年：心房易感性概念,心房内有传导减慢区域和多种不应性，使心房异位,搏动在“易感期”造成多发微折返,Allessie MA et al:Circulation 1984;70:123,发病
8、机理（二）,2.,快速发放冲动灶学说（,Haissaguerre,等,1997,年，,Rapid,firing focus,）,?,左、右心房，肺静脉，冠状静脉,窦和腔静脉口或其内一定距离处,肌袖，有快速发放冲动灶，,驱使周围心房组织产生房颤，然,后由多发微波折返机制维持。快,速发放冲动停止后房颤得以继续。,Haissaguerre,M et al:N Engl J Med,1998;339:659666,15,郭继鸿：新概念心电图,2002,发病机理（三）,3.,其他学说,?,自律性学说：心房内有多个自律灶，其兴奋性增加,(Scherf 1947),?,环行运动学说：环行中“母环”不断发放冲
9、动激动环外心房肌,“子环”（,Mines 1913,，,Lewis 1920,）,“,母环”逆钟向运行，依,托三尖瓣峡部和右心房界嵴等。,Scherf,D.:Proc Soc Exp Bio Med,1947;64:233239,Mines,G.R.:J Physiol,1913;46:349383,Lewis,T.et,al:Heart,1920;7:191245,维持机制（一）,1.,电生理重构。房颤一旦启动，引起电生理改变,?,心房肌不应期缩短，离散度增加，动作电位时程缩短，,使房颤更易维持或终止后再启动，房颤发作间期延长,直至持久性（房颤连缀现象，,AF begets AF,）,?,窦
10、房结功能不全。房颤发作之间出现窦缓和窦性静止，,进一步增加异位搏动发生和再启动房颤的能力,?,房颤终止后电重构约在一周后消失。,Allessie MA et al:Am J Cardiol 1996;77:10A23A,维持机制（二）,2.,组织结构重构,?,房颤中左心房增大有助于房颤的维持（转复窦性并,维持窦律后左心房增大减轻，情况可好转）,?,心房肌萎缩、纤维化等,?,心房肌局部,RAS,激活，促进间质纤维化,Grant AO:Am J Cardiol,1998;82:43N49N,维持机制（三）,3.,离子通道重构,?,房颤时心房肌细胞离子通道发生功能性变化，主要,成为维持房颤的功能性基
11、质，但也可能是启动机制,?,钠离子通道密度下降，有关的,mRNA,表达减低，,I,Na,内流减少，使传导速度减慢，缩短折返波长，增加,房颤的易感性。也有认为,I,Na,的失活电压提高。,?,钙离子通道,早期心肌细胞钙超负荷，,并使,I,Na,内流减少，其后（,1,2,周后）钙离,子通道密度下降，有关,mRNA,表达减低，,I,Ca,内流减少，使,ERP,缩短，,APD,缩短且其,对频率的适应性降低，心房肌接受高频激,动的能力增强。,?,钾离子通道种类多，变化较复杂，意见未一致，,一般认为,I,Kr,、,I,Ks,、,I,Kur,、,I,Kach,、,I,KATP,的激活增,加钾外流，会导致,A
12、PD,和,ERP,的缩短。但房颤病,人中见,I,to,、,I,Kr,、,I,Ks,、,I,kur,密度下降，也见上述,变化，可能是对其他离子通道产生影响所致。,临床分类,分类,临床特点,发作情况,治疗选择,初发房颤,（,recent onset,AF,）,有症状,可复发或不,复发,不需预防性抗心律失,常药治疗，除非症状,严重,无症状,发生时间不明,阵发性房颤,（,paroxysmal,AF,）,持续时间,7,日,反复发作,预防复发，控制心室,率，必要时抗凝,最常见为,48,小时,能自行终止,持续性房颤,（,persistent AF,）,持续时间,7,日,反复发作,控制心室率，必要时,抗凝或转
13、复和预防性,抗心律失常药治疗,或以前转复过,非自限,永久性房颤,（,permanent AF,）,不能终止,发作,控制心室率，必要时,抗凝,终止后又复发,无转复愿望,引自,ESC,和,NASPE,资料,临床主要表现,?,快速不规则心搏，病人不适、焦虑,?,房室传导不协调，影响心脏舒缩功能，心搏量,减少，心力衰竭,?,心房内血液停滞，引起血栓栓塞,临床特殊表现,?,从窦性突发房颤，心室率很快时引起头昏、黑矇,或晕厥,?,从房颤突转窦律，有较长间歇时亦可发生头昏、,黑矇或晕厥,?,原有器质性心脏病者引发心衰甚至肺水肿，心绞,痛,?,可有尿频、尿量也多，尿色淡，比重低,药物治疗目标,?,控制心室率,
14、?,转复窦性心律,?,维持窦性心律，预防复发,?,防治血栓栓塞并发症,控制心室率,指征：,?,心室率,100,120,次,/,分，尤其有器质性心,脏病者,?,房颤并发心衰者,?,不拟转复或转复不成功者,目标：,?,维持心室率在,60,80,次,/,分（静息时）和,90,100,次,/,分（日常活动时）,?,改善心衰症状,?,初发或阵发者心室率控制后可能自行转复窦性,治疗措施,?,洋地黄类（尤适用于有心衰者）,西地兰,0.4mg i.v.4,6,小时后再给,0.2,0.4mg,地高辛,0.25mg,0.375mg q.d.7,日后,0.125mg,0.25mg q.d.,?,阻滞剂（有心衰或低血
15、压者不用或慎用）,艾司洛尔,300g/kg,于,1,分钟内滴注，然后,50 g/kg?min,维持（,15,分钟可见效）,美多洛尔,5mg i.v.,（,1,2mg/min,），如需要,5,分钟后再注,射,5mg,。口服,50mg t.i.d.,阿替洛尔,25mg b.i.d.,普萘洛尔,10mg t.i.d.,?,钙拮抗剂（有心衰或低血压者慎用或不用）,地尔硫卓,0.15mg,0.35mg/kg,，,2,分钟以上,i.v.,，,5,10,分钟后可再给（,4,分钟可见效）。,30mg,60mg t.i.d.p.o.,维拉帕米,5mg,10mg,缓慢,i.v.,（,5,分钟可见效）。,40mg,
16、80mg t.i.d.,，维持量,40mg t.i.d.,?,胺碘酮,150mg i.v.gtt 10,分钟滴完，维持量,0.5mg,1.0mg/min,200mg t.i.d.,维持量,200mg q.d.,?,同时给予抗血栓治疗,?,甲亢伴发房颤,治疗甲亢，用,阻滞剂或钙拮抗剂，,慎用洋地黄,?,预激综合征伴房颤,普罗帕酮,75mg i.v.,，,10,20,分钟,可重复，,100mg,200mg t.i.d.p.o.,胺碘酮,i.v.,，口服。禁用洋地黄类，,维拉帕米，地尔硫卓，,阻滞剂,?,迷走神经介导的房颤,氟卡尼，双异丙吡胺,禁用洋地黄类，,阻滞剂，普,罗帕酮,?,交感神经介导的房
17、颤,阻滞剂，洋地黄类，普罗帕,酮，胺碘酮,?,AFFIRM,多中心随机，,4060,例，,65,岁,心室率控制,2027,例（,阻滞剂、钙拮抗剂、,洋地黄类或其联合）,维持窦律,2033,例,（胺、双、氟、莫、普、,普、奎、索、多或其联合）,5,年随访：,累计病死率,21.3,对,23.8,，,P,0.08,，无显著差异,再入院率,73.0,对,80.1,，,P0.001,，心室率控制者优,Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management,The AFFIRM Investigation:N Engl J Med
18、2002;847:18251833,?,PIAF,随机，前瞻性，,252,例,心室率控制，,125,例,维持窦律，,127,例,1,年随访,:,病情改善,61,对,55,，,P=0.317,6,分钟步行,维持窦律者优，,P=0.008,再入院率,24,对,69,，心室率控制者优，,P=0.001,Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation,Hohnolser SH et al:Lancet 2000;356:17891794,?,STAF,多中心,随机,200,例,持续房颤,心室率控制,100,例,维持窦律,100,例,随访,19.6
19、,8.9,个月,:,终点率,6.09%/,年,对,5.54%/,年,P=0.99,再入院率,26%,对,54%,(,终点包括死亡、中风、,TIA,、周围栓塞、心肺复苏,),The Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation,Carlsson J.et al,：,J Am Coll Cardiol 2003;41:16901696,转复窦性心律,指征：,?,房颤并发心衰，心室率已控制，心功能已改善,?,心室率,100,120,次,/,分，得不到控制（尤其合并预激,综合征）,?,房颤持续时间,6,12,个月,?,心脏手术后房颤持续,1,3,个月,?
20、,基本病因已去除，仍有房颤。年轻特发性房颤病人。,?,心房内有血栓或既往有栓塞史者，抗凝治疗,3,周以上,再复率,目标：,?,转复窦性，恢复心房功能,?,改善血流动力情况，消除症状（尤其是心衰）,?,减少血栓栓塞发生率,?,避免长期抗凝引起出血的危险,禁忌：,?,心脏明显增大（心胸比,55,），巨大左心房,?,心室率自然缓慢（病态窦房结），或有高度至完,全性房室传导阻滞,?,已数次转复但不能维持窦性心律,?,房颤持续,1,年以上,?,有风湿活动、急性心肌炎症时，或感染未控制,?,洋地黄中毒、低血钾,治疗措施,直流电同步转复,?,成功率,80,88,，加上药物几乎达到,100,?,术前用奎尼丁、
21、胺碘酮、索他洛尔、或普罗帕酮,?,能量与房颤颤动波周期的长度和有效不应期均呈,反比，与,V,1,导联,f,波振幅呈负相关，,100J,200J,?,停用洋地黄,2,天，纠正低血钾（使血钾,4mmol/L,）,?,及时处理心律失常、心衰、低血压等并发症,药物转复,1.,奎尼丁,p.o.(I,a,类药,),?,传统用法,0.2g q.2.h.,共,5,次，翌日,0.3g q.2.h.,共,5,次，第,3,日,0.4g,q.2.h.,共,5,次,用药前测血压，观察,QT,间期,转复成功率（回顾性研究）,75,85,?,15,系列（,1966,1999,）,0.15,0.2g q.2.h.,或,q.3
22、.h.,直至转复或总量，,24,小时达,1.6g,转复成功率：,阵发房颤（前瞻随机）,79,92,（,240,648min,）,持续房颤（前瞻随机）,32,60,（,3.9,日）,持续房颤（回顾性）,62,Slavik RS et al:Curr Probl Cardial,2003;28:349412,2.,双异丙吡胺,p.o.200mg q.4.h.,q.6.h.,(I,a,类药,),（,1,系列,1999,）,前瞻队列研究成功率：,阵发房颤终点,4,小时,56,8,小时,76,12,小时,84,24,小时,92,Kishikawa T et al:Int J Cardiol 1999;6
23、8:5762,3.,普鲁卡因胺,i.v.,（,9,系列，,1980,2000,）,(I,a,类药,),1000mg i.v.gtt 30min,（,33mg/min,）以上，继,而,2mg/min i.v.gtt,转复成功率：,阵发房颤（回顾性）,75,阵发房颤（前瞻队列）,43,66,阵发房颤（前瞻随机）,65,（,31min,）,混合房颤（前瞻随机）,51,69.5,（,4.1h,）,Slavik RS et al,4.,氟卡尼,p.o.,（,7,系列，,1988,2000,）,(I,c,类药,),300mg,或,200mg,即服，继而每,1,小时,100mg,至转复或,日总量达,400m
24、g,也用,2mg/kg,（最多,150mg,）,i.v.gtt,，,15,分钟滴完,转复成功率：,阵发房颤（回顾性）,59,阵发房颤（前瞻不随机）,50,（,104min,）,阵发房颤（前瞻随机）,59,95,（,158,234min,）,混合房颤（前瞻不随机）,52,Slavik RS et al,5.,普罗帕酮,p.o.,（,18,系列，,1989,1999,）,(I,c,类药,),单剂,450mg,，,600mg,或,750mg,150mg q.4.h.,48h,300mg q.8.h.,48h,450mg/d,4w,转复成功率：,阵发房颤（回顾性）,60,阵发房颤（前瞻不随机）,65,
25、（,2,6h,）,阵发房颤（前瞻随机）,37,87,（,163,267min,）,持续房颤（前瞻不随机）,65,混合房颤（前瞻不随机）,24,Slavik RS et al,6.,索他洛尔,p.o.,（,6,系列,1990,2000,）（类药物）,80,120mg b.i.d.,48h,最大用到,960mg/d,转复成功率：,阵发房颤（前瞻随机）,52,（,10.2h,）,持续房颤（前瞻随机）,8,20,（,3.6d,）,混合房颤（前瞻不随机）,27,Slavik RS et al,7.,胺碘酮,i.v.,（,32,系列，,1983,2000,）,（类药物）,3mg,7mg/kg,弹丸式,i.
26、v.,900mg,3000mg/d i.v.gtt,，,1500mg/d,为大剂量,转复成功率：,房颤病危（回顾性）,47,86,（,27min,）,阵发房颤（前瞻不随机）,55,86,（,0.5,22h,）,阵发房颤（前瞻随机）,68,100,（,328,571min,）,阵发房颤（前瞻不随机）,25%66%(20330min),持续房颤（前瞻随机）,44,48.5,混合房颤（前瞻不随机）,20,64,8.,胺碘酮,p.o.,?,传统用法,0.2g q.i.d.1,天，然后,0.2g t.i.d.2,3,周，一旦转复改为,0.2g q.d.,维持,观察心率，心电图,QT,间期,转复成功率,7
27、0,（加维拉帕米,40mg b.i.d.,可增加效果）,?,16,系列（,1979,2000,）,单剂,30mg/kg,口服（约,1800mg,），,1600mg/d,为大剂量,800mg t.i.d.,1d,，,b.i.d.,1d,，,400mg b.i.d.,1d,，然后,400mg q.d.,20mg/kg i.v.gtt 1,日后,200mg q.8.h.,7d,口服,然后,200mg b.i.d,3w,口服,转复成功率：,阵发房颤（前瞻不随机）,64,阵发房颤（前瞻随机）,63,87,（,6.9,7.9h,）,持续房颤（回顾性）,31,47,持续房颤（前瞻不随机）,18,86,（平均
28、,4d,）,混合房颤（前瞻不随机）,29,Slavik RS et al,9.,依布利特（,Ibutilide,新类药物，钾通道阻滞剂）,i.v.,（,8,系列,1996,2001,）,1.0mg i.v.,缓慢注射,10min,以上,需要时再,0.5,1.0mg i.v.,转复成功率：,阵发房颤（回顾性）,60,75,阵发房颤（前瞻随机）,20,51,（,31.2min,）,房颤,90,日内（前瞻随机）,26.9,29,（,19.0,32.5min,）,Slavik RS et al,10.,多非利特（,Dofetilide,新类，钾通道阻滞剂）,p.o.,（,2,系列,1999,，,200
29、0,）,125g,，,250 g,，,500 g,，,b.i.d.,转复成功率（有症状，左心功能不全）,前瞻随机,125 g b.i.d.6.1,（,24h,）,250 g b.i.d.9.8,44.0,（,36h,）,500 g b.i.d.22.0,29.9,?,对阵发房颤,7,日（平均,24,小时）,奎尼丁、普鲁卡因胺,i.v.,、氟卡尼、普罗帕酮、胺碘,酮大剂量,i.v.,、胺碘酮,i.v.+p.o.,、胺碘酮大剂量,p.o.,复,律有效。索他洛尔和常规剂量胺碘酮转复率则与安慰,剂相似，大剂量胺碘酮使代谢产物,DEA,（脱乙基胺碘,酮）增多因而有效。,如选,i.v.,途径，宜用普鲁卡因
30、胺，亦可选依布利特或,大剂量胺碘酮；如选口服，宜用,600mg,普罗帕酮单剂，,均因其作用快。,Slavik RS et al,?,对持续房颤,普罗帕酮，胺碘酮和多非利特,p.o.,有效,前两者治疗后,30,日的效果才优于安慰剂,其中胺碘酮与,DEA,累积有关,多非利特疗效可在,72,小时即达到，并适于有,心衰者,Slavik RS et al,ACC/AHA/ESC,指南建议用药：,胺碘酮（口服或,i.v.,）,多非利特（口服）,氟卡尼（口服或,i.v.,）,依布利特（,i.v.,）,普罗帕酮（口服或,i.v.,）,奎尼丁（口服）,维持窦性心律，预防复发,?,用原来转复心律的有效药物,?,电
31、复律后用奎尼丁、双异丙吡胺、氟卡尼、索他洛,尔、普罗帕酮、胺碘酮，也可用,阻滞剂,?,维持窦律,1,年,10,56,（胺碘酮可达,83,），,2,年,以上,10,20,。但病死率,1,年达,2.9,（奎尼丁），,0.4,（胺碘酮）,?,新近认为,AT,的,I,型（,AT,1,）受体拮抗剂氯沙坦、缬,沙坦、依贝沙坦有减少房颤复发作用。,ACEI,赖诺普,利，群多普利也有减少房颤发生的作用,ACC/AHA/ESC,指南建议用药：,胺碘酮,双异丙吡胺,多非利特,氟卡尼,普鲁卡因胺,普罗帕酮,奎尼丁,索他洛尔,防治血栓栓塞并发症,?,房颤,72,小时后可能房内有血栓形成，食管超声,心动图发现,14,左
32、心耳有血栓。,?,准备复律的病人有血栓者复律前给华法林,5,10mg/d,，使凝血酶原时间为正常的,1.3,倍,1.8,倍，,国际正常化比率（,INR,）达,2.0,3.0,，,3,周后复律，,复律后继续服药,3,4,周（防心房顿抑而再形成血,栓的可能）,?,风心病、冠心病、高血压、糖尿病、中风,史、,65,岁、左房大、心衰为发生血栓栓塞,的高危人群，也宜用华法林治疗。,?,INR2.0,无效，,3.5,有出血危险（有建议,我国病人以,1.8,2.2,为好）。,?,75,岁、高血压未能控制、肝功能不佳、,有出血倾向或出血史、嗜酒等增加出血危,险性。,?,阿司匹林的作用有争议,AFASAK,、,SPAF,、,EAFT,等试验认为小剂,量阿司匹林（,75mg/d,）在非风心病房颤预,防血栓栓塞的作用远不及华法林，但,325mg/d,的阿司匹林有效，且出血并发症,少，也无需查凝血指标。,?,新制剂,Ximelagatran,直接抑制凝血酶,?,系列,SPORTIF,试验，从,I,到,V,，例数已,达,8000,，,36mg b.i.d.,效果与华法林相同，,但无需监测血凝情况，有望取代华法林,谢谢！,此课件下载可自行编辑修改，供参考！,部分内容来源于网络，如有侵权请与我联系删除！,
