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1、第38章,抗恶性肿瘤药物Antineoplastic drugs,基础医学院药理学系 章国良 电话：82801421,一、概 述,手术治疗放射治疗 化学治疗（药物治疗）中医药治疗,恶性肿瘤传统治疗方法,恶性肿瘤治疗的新进展,生物治疗：细胞因子，肿瘤疫苗基因治疗：将目的基因、抑癌基因 导入靶细胞,二、抗肿瘤药物的分类,1.根据化学结构和来源分类,二、抗肿瘤药物的分类,2.根据抗肿瘤作用机制分类,干扰核酸生物合成:,影响DNA结构与功能:,干扰转录过程和阻止RNA合成:,干扰蛋白质合成与功能:,调节激素平衡:,抗代谢药,烷化剂,抗肿瘤抗生素,拓扑酶抑制剂,铂类,抗肿瘤抗生素,抗肿瘤植物药,激素类,
2、细胞增殖周期动力学机制,三、抗肿瘤药物的基本作用机制,干扰核酸生物合成影响DNA结构与功能干扰转录过程和阻止RNA合成干扰蛋白质合成与功能调节激素平衡,四、常用的抗恶性肿瘤药物,1.干扰核酸生物合成（抗代谢药）,1.二氢叶酸还原酶抑制剂,绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。,2.胸苷酸合成酶抑制剂,氟尿嘧啶(5-FU)：S-期；消化道癌,乳腺癌,3.嘌呤核苷酸合成抑制剂,巯嘌呤(6-MP):S-期；,4.核苷酸还原酶抑制剂,羟基脲(hydroxycarbamide,HU):S-期；慢粒；黑色素瘤。,5.DNA多聚酶抑制剂,阿糖胞苷(Ara-C
3、):S-期；急非淋(急粒、单核细胞白血病)。,甲氨蝶呤(MTX):儿童急性白血病;,宫颈癌,卵巢癌,绒癌,膀胱癌,鼻咽癌,前列腺癌。卡培他滨(capecitabine),儿童急淋(维持治疗),绒癌。硫鸟嘌呤,四、常用的抗恶性肿瘤药物,2.影响DNA结构与功能的药物,特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能 损害/细胞死亡,1）烷化剂,2.影响DNA结构与功能的药物,烷化剂分类及代表药,环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)：高效，速效，
4、广谱。CYPP450 醛磷酰胺磷酰胺氮芥 DNA烷化；恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、,塞替哌(Thiotepa,TSPA)：乙撑亚胺类，乳腺癌,卵巢癌,肝癌;可注射和腔内给药。骨髓抑制。,骨髓抑制，消化道，脱发；代谢物丙烯醛 化学性膀胱炎。,2.影响DNA结构与功能的药物,烷化剂分类及代表药,白消安(busulfan;马利兰,myleran):慢粒,原发性血小板增多症,真性红细胞增多症;久用肺纤维化(马利兰肺),闭经,睾丸萎缩。,亚硝脲类 卡莫司汀(carmustine),洛莫司汀(lomustine),司莫司汀(semustine);脂溶性高易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤
5、、胃肠道肿瘤。骨髓抑制，肝毒性,2）破坏DNA的抗生素类,博来霉素(bleomycin):DNA结合DNA链断裂复制受阻；G2和M期；鳞状上皮癌，淋巴瘤,睾丸癌,卵巢癌；间质性肺炎 纤维化。,2.影响DNA结构与功能的药物,丝裂霉素(mitomycin)：生物还原烷化作用(与DNA双链交叉联结,抑制其复制;使DNA断裂);周期非特异性;广谱；消化系癌、肺癌、子宫颈癌、慢性白血病。毒性大.,2.影响DNA结构与功能的药物,依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)II；S和G1期；(鬼臼毒素半合成衍生物)睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）,4）拓朴异构酶（I或II）抑制
6、药,喜树碱(camptothecine)和羟喜树碱:I;S期,G2 M;胃肠癌、绒癌、急慢粒。,3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物,放线菌素D(dactinomycin)：G1期;G1C;拓扑酶II;肾母细胞瘤、绒癌、恶性葡萄胎。“放射召回”.柔红霉素(daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin):S和M期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒性。普卡霉素(plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。低钙血症,肝毒性.,嵌入DNA碱基对,干扰转录过程,阻止RNA合成；,共性：抗癌抗生素,周期非特异性。,4.干扰蛋白质合成与功能的药物,微管装配和纺锤丝形成 有丝分裂停止
7、(M期),1）微管蛋白活性抑制药,长春碱(vinblatine)、长春新碱(vincristine)急性白血病,恶性淋巴瘤,绒癌;外周神经炎.,紫杉醇(paclitaxel)：紫杉烷二萜；转移性卵巢癌、乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。,2）干扰核蛋白体功能的药物,4.干扰蛋白质合成与功能的药物,三尖杉酯碱(harringtonine)：抑制蛋白质合成起始阶段 核蛋白体分解释出新生肽链有丝分裂；急粒,急单(急非淋),淋巴肉瘤,肺癌;心肌损害。,3）影响氨基酸供应的药物,门冬酰胺酶(asparaginase):急淋；过敏反应、精神症状。,5.调节体内激素平衡的药物,补充或拮抗调节平衡 糖皮质激素：
8、急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌 选择性雌激素受体调节药:他莫昔芬(tamoxifen)乳腺癌,五、抗恶性肿瘤药的用药原则,（1）序贯抑制:使用周期特异和非特异性药物；（2）同步化抑制:序贯使用周期特异性药物。,1.细胞增殖动力学机制：,2.生化机制(互补抑制):核酸合成(Doxorubicin)+细胞毒(cyclophosphamide)DNA修复,3.毒性反应:合用激素,长春新碱,博来霉素骨髓抑制,4.抗癌谱：消化道腺癌5-FU;鳞癌MTX:骨肉瘤Doxo,六、抗肿瘤药的毒性反应和耐药性,骨髓抑制：除外激素类,博来霉素,门冬酰胺酶;消化道反应：恶心、呕吐 脱发,一、毒性反应,1.共有反应,心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇,六、抗肿瘤药的毒性反应和耐药性,（2）特有反应,六、抗肿瘤药的毒性反应和耐药性,二、耐药性,天然耐药性(natural resistance)：G0期 获得性耐药性(acquired resistance)多药耐药性(Multidrug resistance),
