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1、第一节 概 述第二节 步骤和方法第三节 Meta分析常用统计方法第四节 偏倚及其检查,本章要点,第一节 概 述,简 史基本概念为什么要进行系统综述和Meta分析目前发表的系统综述和Meta分析存在问题,A STUDY THAT SHAKED THE ENTIRE MEDICAL WORLD1989年一项震惊整个医学界的研究,Of 226 maneuvers in obstetrics&childbirth(在产科使用的226种方法中,临床试验或系统综述证明):20%were beneficial(有效:疗效大于副作用)30%were harmful or of doubtful value(有
2、害或疗效可疑)50%had no RCT evidence available(缺乏随机试验证据)Iain Chalmers et al.Effective Care in Pregnancy and Childbirth.Oxford:Oxford University Press,1989,THE IMPLICATIONS OF THIS STUDY该项研究的重要启示,Experience is not reliable.Medical interventions,old or new,should all be scientifically evaluated.经验是不可靠的.医学干预,
3、不管新旧,都应接受严格的科学评估.Ineffective therapies must be stopped and new ineffective innovations must not be allowed to start.应停止使用无效的干预措施,预防新的无效措施引入医学实践.Medical practice should all be based on effective interventions.所有医学干预都应基于严格的研究证据之上.,The buzzword in medicine in the 21st century:Where is the evidence?二十一世
4、纪医学界最流行的一句话:证据在哪里?,第一节 概 述,FROM STUDING INFETIOUS DISEASE TO EBM流行病学:从研究传染病到后现代流行病学,Started from studying communicable diseases起源于传染病研究的方法Studying chronic disease用于慢性非传染病研究:疾病分布学Modern epidemiology:Studying causes of disease现代流行病学:病因研究Clinical epidemiology临床流行病学(病因、诊断、治疗、预后等)Post-modern epidemiology
5、 后现代流行病学,WORLD COCHRANE COLLABORATION世界考可兰协作,In 1992,the very first Cochrane centre was established in Oxford.1992世界第一个考可兰中心在英国牛津成立Mission:Collecting,summarizing and disseminating evidence from organized research.世界考可兰协作的宗旨是收集总结和传播临床研究的证据.Today there is a total of 15 national or regional Cochrane ce
6、ntres and over 40 review groups world wide.至今全世界已有15个国家和地区建立了考可兰中心Chinese national Cochrane/EBM Centre 四川成都中国国家考可兰及循证医学中心,Evidence Based Medicine EBM 遵循科学依据的医学 循证医学是有意识地、明确地、审慎地利用现有最好的证据制定病人的诊治方案。实施循证医学意味着医生要参照最好的研究证据、临床经验和病人的意见。David L.Sackett,中国Cochrane中心于1999年3月成立，中心位于四川成都华西医科大学第一附属医院。,第一节 概 述,循证
7、医学典范,1987年，Cochrane根据对妊娠和分娩后随访的大样本随机对照试验结果进行系统评价研究，获得了令人信服的证据。过去有关氢化可的松治疗可能早产的孕妇的试验结果不一致，而根据单个的临床试验结果难以确定该疗法是否利大于弊。Cochrane的系统评价明确肯定：氢化可的松可以降低新生儿死于早产并发症的危险，使早产儿死亡率下降3050。由于此前没有进行相关的系统评价分析和报道，多数产科医师并未认识到该项治疗措施的效果，不仅导致成千上万早产儿可能因其母亲未接受相应治疗而死亡，还耗费更多不必要的治疗费用。推广这一科学结论将挽救千分之十早产婴儿的生命。,系统综述（systematic review
8、）被公认为客观地评价和综合针对某一特定问题的研究证据的最佳手段。Meta分析（Meta-analysis）作为系统综述中使用的一种统计方法，过去20年间在医学研究领域也得到了广泛的应用。,第一节 概 述,系统综述 针对某个主题进行的二次研究 在复习、分析、整理和综合针对该主题的全部原始文献的基础上进行 综述过程依照一定的标准化方法 是循证决策的良好依据,二、基本概念,第一节 概 述,系统综述的主要特征,第一节 概 述,全面收集所有有关研究对所有纳入的研究逐个进行严格评价联合所有研究结果进行综合分析和评价必要时进行 Meta-分析(定量合成的统计方法)得出综合结论（有效、无效、应进一步研究)提供
9、尽可能减少偏倚，接近真实的科学证据,叙述性综述 系统综述 研究问题：涉及范围较广 常集中于某一问题文献来源：不全面 明确，常为多渠道检索方法：常未说明 有明确检索策略 文献选择：有潜在偏倚 有明确选择标准文献评价：方法不统一 有严格评价方法结果合成：定性研究 定量研究结论推断：有时遵循研究依据 大多遵循研究依据结果更新：不定期更新 依据新试验定期更新,与传统文献综述的区别,什么是Cochrane 系统评价？,是Cochrane协作网协作者在Cochrane统一工作手册指导下完成的系统评价，其结果发表在Cochrane图书馆(The Cochrane Library 光盘和因特网)上。,Coch
10、rane系统评价的特点,特点 Cochrane系统评价 一般系统评价资料收集 较全面不一定全面质量控制措施 较完善不一定完善方法学 较规范不一定规范不断更新 是否反馈意见及修正 及时不一定及时,Meta分析,Meta(after,more comprehensive,secondary)希腊词是在系统性综述时为了合并多个独立的研究结果，所使用的统计方法。可以将针对同一问题的，多个独立的研究结果进行定量分析。目前，国外文献常常将系统评价与Meta-分析交叉使用。,第一节 概 述,狭义：只是一种定量合成的统计处理方法。,系统评价与Meta分析的关系,系统评价并非必须对纳入研究进行统计学合并（Met
11、a分析）是否做Meta分析需要视纳入研究是否有足够的相似性Meta分析也并非一定要做系统评价，因为其本质是一种统计学方法包含有对具同质性的多个研究进行Meta分析的系统评价称为定量系统评价如果纳入研究不具有同质性，则不进行Meta分析，而仅进行描述性的系统评价，此类系统评价称为定性系统评价,综述,Meta-分析,系统综述,Meta analysis原理和基本思想,在用样本信息推断总体参数时，是存在抽样误差的，并且抽样误差的大小与样本量的大小有关。统计学用抽样分布的理论来描述样本统计量的变化规律。,从一个均数为1.5，标准差为0.7的正态总体中进行随机抽样，样本量分别为20，50，100，200
12、，300，500，1000，不同的样本量均进行20次抽样，共得到140个样本。分别计算每个样本的均数，标准差和标准误。,由于抽样过程存在抽样误差，样本量较大时抽样误差较小。用方差分析的方法对不同的样本所对应的总体均数是否相等进行检验，方差分析的结果为F=0.862,P=0.878。用这140个样本的信息来估计总体的均数和标准差，=1.501,=0.699。这样做的结果是提高了估计的精度。,理想状态,我们把不同作者对相同问题进行的研究可以看作从同一总体中进行抽样得到的一个随机样本，如果他们都是按照相同的设计得到的研究结果，并且我们可以找到每一项研究的结果，这样就可以根据上面的原理得到一个更为可靠
13、的结果。,实际情况,不同作者：所使用的设计方案会有一定的差别，选择的实验对象有所不同，研究结果不一定都能发表到专业杂志上。因此实际能够得到的资料可能是不完整的，甚至是有偏性的，如阳性结果的文章，以及和目前大家普遍能够接受的观点一致的文章可能更容易发表在专业杂志上。重复发表。认为修改数据。,海量信息需要整合避免“只见树木不见森林”克服传统文献综述的缺陷连接新旧知识的桥梁,三、为什么要进行系统综述和Meta分析,第一节 概 述,学习系统评价方法的意义,有助于：做系统评价/Meta-分析 会看懂和使用系统评价/Meta-分析结果会鉴别证据和研究结果的真伪及可靠性会设计临床试验会做卫生技术评估(HTA
14、),系统综述和Meta分析的功能定量综合提供系统的、可重复的、客观的综合方法通过对同一主题多个小样本研究结果的综合，提高原结果的统计效能，解决研究结果的不一致性，改善效应估计值回答原各研究未提出的问题,引 言,四.目前发表的系统综述和Meta分析存在问题,1没用纳入全部的相关研究2不能提取全部相关数据3发表偏性（Publication bias）only studies with positive findings published/accepted4用于合并统计的临床终点定义不明确,注意：,Meta-分析只是一个统计工具。它不可能将那些本身有问题的研究结果，合成一个好的结果Meta-分析仅
15、仅是系统综述中一个部分,第二节 步骤和方法,拟定研究计划收集资料根据入选标准选择合格的研究复习每个研究并进行质量评估提取信息，填写过录表，建立数据库计算各独立研究的效应大小异质性检验敏感性分析总结报告,明确研究目的 提出检验假设 特殊注意的亚组 确定和选择研究的方法和标准 提取和分析资料的方法和标准,第二节 步骤和方法,一、拟定研究计划,原则 多途径、多渠道、最大限度 途径 利用多途径广泛收集资料 多种电子资源数据库 参考文献的追溯 注意 未正式发表“灰色文献”（grey literature）这些文献中可能包含阴性研究结果 会议专题论文 未发表的学位论文,二、收集资料,第二节 步骤和方法,专
16、著内的章节,制药工业的报告,临床试验注册登记系统,手工检索,检索大量的文献根据入选和排除标准进行仔细的筛选挑出合格的研究进行系统综述和Meta分析,三、根据入选标准选择合格的研究,第二节 步骤和方法,方法学质量研究设计和实施过程中避免或减小偏倚的程度精确度（随机误差的程度）一般用可信限的宽度来表示外部真实性研究结果外推的程度,四、复习每个研究并进行质量评估,第二节 步骤和方法,随机对照试验(RCT)的方法学质量考察:受试者分组是否真正随机随机方案是否隐藏是否详细说明入选标准组间基线是否可比研究过程中是否使用了盲法对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细录，是否报告失访原因是否采用意向分析法（i
17、ntention-to-treat,ITT）分析结果患者的依从性（compliance）如何,第二节 步骤和方法,记分为15分（1或2分：低质量，35分：高质量）：随机化方法恰当如计算机产生的随机数字或类似的方法(2分)不清楚试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法(1分)不恰当如采用交替分配或类似方法的半随机化(0分),RCT质量评价的Jadad 量表,第二节 步骤和方法,盲法：恰当使用完全一致的安慰剂或类似的方法(2分)不详试验称为双盲法，但未交代具体的方法(1分)非盲法未采用双盲法或盲的方法不恰当(0分),失访与退出：具体描述了撤除与退出的数量和理由(1分)未报告撤除或退出的数目
18、或理由(0分),按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表用meta分析软件MetaView或SPSS、SAS、EXCEL等建立数据库注意对计量资料必须注明单位比较的两组有 x 和S；计数资料要使用相同的率来表示双重录入,五、提取信息，填写过录表，建立数据库,第二节 步骤和方法,通用统计软件中有Meta-analysis的程序：STATA SAS WinBUGS NCSS,通常两组间比较时 连续变量 平均差值(Difference between means,DBM)率差（rate difference）二分变量 比值比（OR）相对危险度（RR）,六、计算各独立研究的效应大小,第二节 步骤和
19、方法,例：6个研究的死亡相对危险度(relative risk,RR)和95%CI,1.0(0.08,11.93)0.96(0.44,2.10)0.67(0.24,1.83)0.45(0.21,0.96)0.97(0.44,2.13)1.08(0.27,4.37),恰当分配各研究的权重,将较多的权重分配给能使我们获得较多信息的研究，这些研究具有：较多的研究对象较多的临床事件较低的变异权重与变异呈反变关系,例：,图示结果：常用森林图,重要性 Meta分析重要的环节目 的检查各个独立研究的结果是否具有可合并性 产生异质性的原因 研究设计不同 试验条件不同 试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同 协
20、变量的存在注 意 资料的“可合并性”,第二节 步骤和方法,七、异质性检验（heterogeneity）,同质性的检验是Meta分析过程中必要进行的工作。异质性与合并效应评价同样重要。同质性评价需回答两个问题:是否存在异质性?如何解释和处理异质性?,图-1 Meta分析中异质性资料处理的方法,第二节 步骤和方法,检查一定假设条件下结果稳定性的方法目的 发现影响meta分析研究结果的主要因素解决不同研究结果的矛盾性发现产生不同结论的原因分层分析按不同研究特征，将各独立研究分为不同组按Mental-Haenszel法进行合并分析比较各组及其与合并效应间有无显著性差异,八、敏感性分析,第二节 步骤和方
21、法,可以用直观的图示方法表示,九、总结报告,第二节 步骤和方法,研究结果(线宽表示其95%CI),研究结果点估计值,其大小代表该研究在Meta分析中的权重,无效应线,各个研究合并后的效应估计,),),第二节 步骤和方法,观察性研究的Meta分析（Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology，MOOSE）随机对照试验的Meta分析报告质量（the quality of reporting of Meta-analyses of randomized controlled trials,QUOROM）,进行总结报告,第四节 偏倚及其检
22、查,偏倚的种类 偏倚的检查,发表偏倚（publication bias）定位偏倚（location biases）引用偏倚（citation bias）多次发表偏（multiplepublication bias）有偏倚的入选标准（biased inclusion criteria）,第四节 偏倚及其检查,一、偏倚的种类,定义 具有统计学显著性意义的研究结果较无显著性意义和无效的结果被报告和发表的可能性更大。产生原因医学文献中发表偏倚的问题相当严重如果meta分析只是基于已经发表的研究结果，可能会夸大疗效，甚至得到一个虚假的疗效,（一）发表偏倚,第四节 偏倚及其检查,解决办法好的meta分析应
23、包括所有与课题有关的可获得的资料，但应尽最大可能收集未发表的研究先行将所有的RCT进行登记，通过这一系统随访并获得所有研究的结果是解决发表偏倚的根本途径应用统计学方法，计算拒绝结论所需的未发表研究数量的大小，评估发表偏倚对研究结果的影响,第四节 偏倚及其检查,定 义 在已发表的研究中，阳性结果的文章更容易以英文发表在国际性杂志，被引用的次数可能更多，重复发表的可能性更大，从而带来文献定位中的偏倚。产生原因 英语偏倚（English language bias）文献库偏倚（Database bias）,（二）定位偏倚,第四节 偏倚及其检查,产生原因支持阳性结果的研究比不支持的研究可能更多地被作为
24、参考文献加以引用杂志的知名度对文章的引用也会产生影响,（三）引用偏倚,第四节 偏倚及其检查,产生原因阳性结果的研究更容易多次发表或作为会议报告，这就使得这些文章更容易被查到并纳入Meta分析中Meta分析中如果包括重复数据会高估疗效,（四）多次发表偏倚,第四节 偏倚及其检查,产生原因通常文献入选标准由熟悉所研究领域的调查者来制定，那么这个标准就可能受调查者知识的影响对入选标准的处理可能导致某些阳性结果的研究被选择，而阴性结果的研究被排除,（五）有偏倚的入选标准,第四节 偏倚及其检查,Meta分析检查上述偏倚的最佳途径 先根据一个基本的入选标准收集全部的研究再考虑不同的入选标准进行彻底的敏感性分
25、析检查偏倚的程度漏斗图分析（funnel plots）计算失效安全数（fail-safe number，Nfs）,二、偏倚的检查,第四节 偏倚及其检查,漏斗图 相对于样本量的效应值，是以研究的效应估计值作为横坐标，样本量作为纵坐标画出的散点图漏斗图分析 1.根据图形的不对称程度判断Meta分析中偏倚有无 2.基于治疗效应的精确度随样本量增大而增加这一事实,（一）漏斗图分析,第四节 偏倚及其检查,图8-3 针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析（Tang TL,1999）,第四节 偏倚及其检查,如果Meta分析中没有偏倚，图形构成一个对称的倒置“漏斗”；如果图形呈现明显的不对称，表明偏倚可能存在(见右图),样本量小的研究结果通常分散在图形底部很宽的范围内,样本量大的研究结果集中在图形上部一个较窄的范围内,定义 Meta分析中计算需多少阴性研究结果的报告才 能使结论逆转用途 估计发表偏移的程度P为0.05和0.01时计算公式如下,（二）失安全数,第四节 偏倚及其检查,意义 失安全数,说明Meta分析的结果越稳定,结论被,研究个数,各个独立研究的值,推翻的可能性,
