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1、桥接试验桥接试验 疫苗临床试验技术指导原则 桥接试验：是指在支持某产品从一种组份、人群、接种程序等改变为其他类型的，针对其有效性、安全性及免疫原性的研究。 桥接试验 临床桥接试验是用以支持生产工艺变更、产品组成改变、新的免疫剂量、途径或程序的比对研究，一般应随机对照。至少这类研究应能对相关免疫学指标进行比较，并可评价一般不良事件；当改变较大时，如新联合疫苗中抗原组成改变，还需要有其他安全性比较研究的数据以支持这种改变。 用于改变使用人群的临床桥接试验可为非随机性的研究。但要获得正确的结果，应尽量减少相关的易混淆变量。疫苗组份、生产工艺应尽可能与试验组一致，尽可能使用同批产品。 当药学和临床前研
2、究已足以证明生产工艺改变不影响疫苗临床有效性和安全性时，不需进行桥接试验。 适用范围 1用于生产工艺变更 疫苗上市后,无论产品的组成成份或生产的改变,都会对产品的安全和/或有效性产生较大影响。疫苗生产过程中发生的任何改变，生产者均有责任证实该疫苗与未改变的疫苗一致。 但不同情况对方案的要求不同。 2用于新免疫程序 当免疫程序、剂量和/或接种途径改变时，应考虑进行比较研究。绝大多数情况下，这种改变应用临床桥接试验进行评价。 3新的人群 由于不同的群体对疫苗的反应会有所不同，疫苗上市后新增目标人群，需用桥接试验来比较新目标人群与已批准目标人群间安全性、有效性的差别。 4安全性 当对目标人群安全性有
3、特别考虑时，如有其他资料显示有严重不良事件发生时，而又不需要进行有效性桥接试验或有效性桥接试验不能提供安全性信息时，应进行安全性桥接试验以证明严重不良事件的发生率在这一人群中不会高于已报导的发生率。 在美国，一种研究药物要获得上市批准，FDA要求至少通过两项充分且对照良好的临床试验为所研究药物提供疗效和安全性方面的证据。 在所研究药物获得监管机构批准后，申办者可能会在一个新的区域(如欧盟或亚洲)申请注册所批准的药物。但是，研究药物的原区域和新区域的种族、文化和临床实践之间的差异限制了新区域的监管机构对原区域产生的临床数据的接受度。 因此，新区域的监管机构在批准研究药物之前，通常要求申办者重复类
4、似关键试验，从而在新区域获得全部临床数据以确定所研究药物的有效性、安全性和剂量-效应的重复性。为了不浪费研发资源和新区域有需求的患者能尽快获得新药，此时人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)相关指南提出了桥接试验以解决这一困境。 一、桥接试验的概念 桥接试验 (bridging study)，是指在新地域进行的附加试验，以提供与新地域人群有关的药动学或有效性、安全性、适宜剂量以及给药方案的信息，允许原地域的临床数据外推到新地域，这样的研究可能包括附加的药效学研究。 因此，桥接试验是为说明原地域上市的药品能否在新地域上市所进行的一系列试验不是指某一个具体的试验。桥接试验对于外推国外的临床试验数
5、据、判断药品种族差异、减少重复试验、缩短新药审批时间有重要的意义。 二、桥接试验的类型 桥接试验的类型取决于所研究药物的种族敏感性、药物种类的临床经验、外在种族因素以及新区域和原区域之间的种族差异。如下表所示。 药物 不敏感 敏感 敏感 剂量选择 区域 相似 不相似 医疗实践 相似 相似 不同 药物种类 熟悉 不熟悉 临床经验 充分 不充分 桥接试验 不需要 不需要 药效动力学 临床对照试验 因此，桥接试验分为：无需进行桥接试验；使用药理学终点的研究；完全随机对照的临床试验。如果药效学显示有地域差异，那么则有必要采用临床终点的随机对照试验。 三、桥接试验的策略 1、以健康受试者为对象的，独立的
6、药效实验和剂量-反应的临床试验； 2、以健康受试者和患者为对象的，独立的药效实验和II期剂量-反应的临床试验； 3、不进行独立的药效实验，而在临床试验中包含药效实验； 4、进行独立的药效实验，而且在临床试验中也包含药效实验。 四、桥接试验的统计学评价方法 1、桥接试验的必要性评价。进行种族敏感性计算，区分桥接试验的类型。 2、相似性评价。以药理学终点为研究指标，使用图形法和模型法评价不同种族的药效数据相似性。 3、等效性/非劣效性评价。以临床终点为研究指标，使用贝叶斯方法进行桥接试验。 五、小结 “桥接”是一个概念，一个计划，或一个策略，而不是指某一个具体的试验。 “桥接”的概念已逐步和全球药物同步开发、国际多中心临床试验等概念融合。 真正的科学、高效率药物全球同步开发必须满足对本区域内在因素和外在因素有深入的研究和了解，特别是外在因素。 我国对进口药品的注册有专门要求，虽然没有提及“桥接”，但事实上已经包含了部分桥接的理念，原地域的药理和毒理学研究资料也可以作为直接申请上市的资料之一。
