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1、*工艺参数关键性质量风险评估报告编码： 页码：文件类型：生效日期： 年 月 日*工艺参数关键性质量风险评估文件责任部门/职务姓 名签 名日 期起草 年 月 日审核年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日批准年 月 日年 月 日 1 目的通过对*工艺参数关键性进行评估，查找其可能存在的质量风险，并采取相应的措施予以控制，保证产品质量。2 范围 适用于本公司固体车间*工艺参数关键性的质量风险评估。3 责任3.1 质量风险管理小组负责从不同角度对*工艺参数关键性质量风险进行识别评价，定期对风险管理活动的结果进行评审，并对其正确性和有效性负责。3.2 车间工艺员负责形成风险分析、风险评价、风险控制分析
2、评价的有关记录，并编制风险管理报告。3.3 车间工艺员负责对风险管理文档的整理、归档工作。4 术语4.1 质量风险管理：用于评估，控制，沟通和评审药物(医疗)产品贯穿整个产品生命周期质量风险的一个系统化过程。4.2 风险评估：在一个风险管理过程中用于支持所做的风险决策的组织信息的系统过程。其包含对危险因素辨识，对暴露在这些危险因素相关风险的分析，评价。4.3 风险辨识：系统地运用信息来辨识风险问题或问题描述的伤害(危险因素)潜在来源。4.4 风险评价：用一个定性或定量尺度对已经估计风险与给定的风险标准进行比较以确定风险显著性。4.5 风险沟通：在决策者和其它风险涉众之间分享有关风险以及风险管理
3、的信息。4.6 风险控制：实施风险管理决策的行动。4.7 风险接受：接受风险的决定。4.8 关键质量属性：API的关键质量特性是指一种质量特性，如果它与已建立的既定的标准发生偏差的话，将会导致形成的药品在保证其质量、安全性或药品功效方面大大降低。4.9 工艺参数：在某个工艺下定义单个条件的单个参数。比如工艺参数有温度，压力，时间，搅拌，pH，数量等等。4.10 可接受范围：在确认过的范围内的工艺参数下进行操作，同时保持其他参数不变，能生产出符合其相应质量特性的物料。5 风险评估小组及职责组织机构部门及岗位负责人职责组长组织风险评估会议，管理风险评估过程；从法规与质量的角度识别评价风险组员负责形
4、成风险分析、风险评价、风险控制分析评价的有关记录，并编制风险管理报告组员从配制岗位操作的角度识别评价风险组员从充填岗位操作的角度识别评价风险组员从分装岗位操作的角度识别评价风险组员从包装岗位操作的角度识别评价风险6 内容6.1 概述*为固体车间生产的硬胶囊剂，执行的批准文号为*，处方由*、淀粉以及硬脂酸镁等原辅料组成，原辅料制得颗粒后以*号空心胶囊充填，充填规格为*，以固体药用塑料瓶分装，目前仅生产60粒/瓶规格。*制剂生产工艺分为配制、充填、分装、包装等四个工序，其工艺参数分布在以上各工序中，具体的在后面工艺参数检查清单中阐述、分析。我公司生产*已多年，在此期间，该产品生产工艺稳定，质量均符
5、合标准规定，未出现重大的质量事故或较大偏差。根据新版GMP的要求及公司相关管理制度，我们将根据质量风险评估的方法及要求，以回顾性的方式对*生产工艺流程对工艺参数的关键性进行一一评估，寻找风险源，并进行风险评级，对发现的风险采取控制措施，确保生产工艺的稳定执行，保证产品质量。6.2 评估流程6.2.1 列出生产历史中已知质量缺陷和偏差。6.2.2 列出生产过程中的工艺参数，根据历史数据、生产经验或科学判断其对质量的影响程度。6.2.3 对6.2.2中筛选出的对质量影响程度高和中的参数进行质量风险评估，评估出关键工艺参数。6.2.4 按照质量风险评估的结果列出关键工艺参数。6.3 风险评估工具本次
6、风险评估针对*各工艺参数，筛选出对质量影响程度高和中的参数进行质量风险评估，从严重性、可能性及可检测性等方面展开，使用失效模式与影响分析（FMEA）工具进行分析，并制定了纠正和预防措施（CAPA），最终评估出*关键工艺参数，加强生产过程控制，降低产品的质量风险。6.4 风险评估6.4.1 本次风险评估按照质量风险管理制度规定的流程进行，从严重性、可能性及可检测性等方面进行分析，在评估过程中充分考虑了*各工艺参数关键性对产品质量的影响程度。6.4.2 风险等级与风险矩阵a) 风险等级等级严重性（发生质量风险后对产品质量的影响程度）可能性（发生偏差或缺陷等风险的可能性）可检测性（风险发生及有发生趋
7、势时发现的可能性）高对关键质量属性有影响，必须严格控制才能保证质量，参数偏离范围为关键性偏差。操作范围接近于设计空间或注册范围，或参数范围比较窄，参数本身较难控制。正常情况下也可能会偏离范围。风险发生及有发生趋势时可以立即被发现中对关键质量属性可能有影响。不严格控制会出现重大偏差。操作范围接近于设计空间或注册范围，或参数范围比较宽，参数本身比较容易控制。异常情况下才会偏离范围。风险发生后稍后才能被发现低对关键质量属性影响很小，参数偏离范围为小偏差或微小偏差。操作范围远比设计空间或注册范围窄，或参数范围比较宽，紧急情况下才会偏离设计空间。风险发生很久后才能被发现。b) 严重性和可能性矩阵（风险等
8、级）风险等级严重性高高高高中低中高低低低中低中高可能性严重性内在关键性高潜在潜在关键中非关键潜在潜在低非关键非关键非关键低中高可能性c) 可检测性和内在关键性矩阵（风险优先级和关键性判断）可检测性风险优先级高低低中中低中高低中高高低中高风险等级可检测性最终关键性高非关键非关键关键中非关键非关键关键低非关键关键关键非关键潜在关键关键内在关键性6.5 已知质量缺陷和偏差序号缺陷/偏差原因纠正/预防措施发生时间段涉及的批次1微小偏差2微小偏差3微小偏差4微小偏差5微小偏差6微小偏差789106.6 工艺参数检查清单工序生产操作工艺参数发生偏差对质量的影响程度影响描述（影响程度为低或无时需要描述）配料
9、中间产品（颗粒）制备称量、复核高原辅料预混合（*）中颗粒干燥温度（*）高干燥时间（*）中颗粒水分（*）高总混时间（*）高颗粒性状高筛网完好性中含量测定高充填颗粒充填装量差异（*）高胶囊外观高崩解时限高分装胶囊分装装量（*）高瓶封口中包装半成品包装贴标高批号打印高装小盒高装中盒高装箱高打包低打包带是否垂直、仅影响产品美观度，不对产品质量造成影响中间站中间产品/待包装产品存放周期颗粒常温存放周期（*）中充填品常温存放周期（*）中待包装产品常温存放周期（*）低中间产品已装入塑料瓶内，并密闭，存放周期超限不对产品质量造成影响6.7 工艺参数关键性评估对6.6中筛选出的对质量影响程度高和中的参数进行质量
10、风险评估，运用FMEA从严重性、可能性及可检测性进行了风险分析，结合近期生产的*、*、*等三个批次产品的实测数据，评估出关键工艺参数，具体如下：序号工艺步骤关键性评估1关键性评估2工艺参数/操作最佳操作点/控制点严重性描述实际控制的范围（近期生产的3批产品检查数据）发生可能性描述严重性可能性内在关键性参数管理和控制措施可检测性描述可检测性风险优先级最终关键性1称量、复核双人称量、复核投料差错，造成原辅料浪费双人称量、复核未执行一人称量，另一人复核高低非关键双人称量、复核风险发生即可发现高低非关键2原辅料预混合*颗粒不均匀，或中间产品不合格*min预混合时间不足中低非关键加强现场巡查及监控风险发
11、生即可发现高低非关键3颗粒干燥温度*水分超内控或中间产品不合格*参数设置出现差错，或仪表故障未及时发现高中潜在风险发生后才可能被发现中高非关键4干燥时间*水分超内控或中间产品不合格-*分未及时计时或出现误差高中潜在风险发生即可发现高中非关键5颗粒水分*水分超内控或中间产品不合格*%水分测量者操作不当高中潜在风险发生后即可发现中高非关键6总混时间*颗粒不均匀或中间产品不合格*min混合时间不足高中潜在风险发生即可发现高中非关键7颗粒性状*颗粒不均匀或中间产品不合格*投料差错，或混合不均匀高低非关键风险发生即可发现高低非关键8筛网完好性筛网完好颗粒不均匀完好无破损未及时发现筛网穿孔高低非关键风险发
12、生即可发现高低非关键9颗粒含量*mg/g中间产品不合格*mg/g原辅料含量测定数据有误或投料差错高中潜在风险发生后即可发现中高非关键10装量差异8%中间产品不合格符合规定衡器未及时校正或操作误差高高关键风险发生后即可发现中高关键11胶囊外观符合规定中间产品不合格符合规定设备性能出现波动操作误差高中潜在风险发生即可发现高中非关键12崩解时限*min崩解超限或中间产品不合格*min空胶囊质量出现波动高低非关键风险发生后即可发现中低非关键13装量*粒/瓶中间产品不合格*粒/瓶设备性能出现波动或静电引起缺粒高高关键风险发生后即可发现中高关键14瓶封口符合规定产品吸潮或加快，导致产品不合格符合规定设备性
13、能出现波动中中潜在风险发生后即可发现中中非关键15贴标符合规定待包装产品不美观或不合格符合规定设备性能出现波动中低非关键风险发生即可发现高低非关键16批号打印符合规定标签浪费或产品不合格符合规定批号未核对准或操作失误高低非关键风险发生即可发高低非关键17装小盒符合规定待包装产品不合格符合规定操作过程出现偏差中低非关键风险发生后才能发现中低非关键18装中盒符合规定待包装产品不合符合规定操作过程出现偏差高低非关键*风险发生即可发现高低非关键19装箱符合规定待包装产品不合符合规定操作过程出现偏差高低非关键*风险发生即可发现高低非关键20颗粒存放周期*中间产品水分超限或不合格*天生产周期延长高低非关键
14、*风险发生即可发现高低非关键21充填品存放周期*中间产品水分超限或不合格*天生产周期延长高低非关键*风险发生即可发现高低非关键6.8 评估后的关键工艺参数及风险优先级为高和中的非关键工艺参数序号工序工艺参数参数范围关键/非关键风险优先级1充填装量差异（胶囊）*关键高2分装装量（瓶分装）*关键高3配制颗粒干燥温度*非关键高4配制颗粒水分*非关键高5配制颗粒含量*非关键高6配制干燥时间*非关键中7配制总混时间*非关键中8分装胶囊外观*非关键中9分装瓶封口*非关键中6.9 质量风险评估结果经以上风险评估，评出*充填工序的装量差异和分装工序的装量（瓶分装）等2个关键工艺参数，配制工序的颗粒干燥温度等3
15、个风险优先级为高级的非关键工艺参数以及配制工序的颗粒干燥时间等4个风险优先级为中级的非关键工艺参数，其余的12个为风险优先级为低级的非关键工艺参数。7 结论7.1 根据以上风险评估结果，为确保产品质量，我们建议对评估出来的2个关键工艺参数进行重点监控，对高风险优先级的3个非关键工艺参数列为严格监控对象，对4个中等风险优先级的参数也列入日常的检查范围。7.2 评估生效后，车间工艺员负责对评估报告的实施进行跟踪，收集数据、整理并分析，定期进行回顾小结。7.3 关于微小质量偏差*，该存放周期为风险优先级为低级的非关键工艺参数，发生质量风险的可能性较低，可能是该参数设计的范围比较窄，建议可择期重新对其进行验证，以制定更加合理的参数范围。7.4 建议暂时关闭*工艺参数关键性质量风险管理，如产品工艺参数发生异常性的偏差或发生关键工艺变更，则需再次启动风险评估，对发生异常的参数进行评估，以确认其关键性。
