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1、1,第 十 九 章 免疫缺陷病,2,免疫缺陷病（IDD）：是指免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、增殖、分化和代谢异常并导致免疫功能不全所出现的临床综合征。免疫系统中任何成分缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病。涉及免疫器官、免疫细胞、免疫分子和信号转导分子的缺陷。,3,免疫缺陷病的分类,1、按其发病原因不同分为：原发性（先天性）免疫缺陷病（PIDD)和继发性（获得性）免疫缺陷病（SIDD)PIDD：T细胞免疫缺陷；B细胞免疫缺陷；Mo/M和neutrophil免疫缺陷；补体免疫缺陷。SIDD:AIDS。,4,2、按主要累及的免疫系统成分不同分为：体液免疫缺陷、细胞免疫缺
2、陷、联合免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷。,5,IDD的主要临床特点 1、感染：患者对各种病原体的易感性增加，易发生反复感染且难以控制，往往是造成死亡的主要原因。2、肿瘤：原发性免疫缺陷病尤其是细胞免疫缺陷者，恶性肿瘤的发病率高于同龄正常人群。3、自身免疫病：原发性免疫缺陷病有高度伴发自身免疫病的倾向。4、遗传倾向：多数原发性免疫缺陷病有遗传倾向性。,6,髓红系干细胞,淋巴干细胞,7,第一节 原发性免疫缺陷病,原发性免疫缺陷病又称为先天性免疫缺陷病，是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病。根据所累及的免疫细胞或免疫分子分为适应性免疫缺陷和固有免疫缺陷。,8
3、,一、原发性B细胞缺陷,原发性B细胞缺陷是B细胞发育受阻或活化障碍，体液免疫应答缺陷，不能针对胞外菌、病毒和寄生虫等产生抗体。该病以体内Ig水平降低或缺失为特征，患者外周血B细胞减少或缺失，T细胞数目正常，临床表现为反复化脓性细菌感染及对某些病毒的易感性增加。,9,1、X性联无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia,XLA),Bruton病,特点：血循环和淋巴组织中B细胞数目减少或缺失；血清中各类Ig水平明显降低或消失。T细胞数量基本正常，细胞免疫基本正常。以反复化脓性细菌感染为特征，某些伴有自身免疫病；多见于男性婴幼儿。病因：位于X染色体上的B细胞信号转导分子
4、Bruton酪氨酸激酶（Btk）基因缺陷，祖B、前B细胞基本正常，但不能向成熟B细胞分化。,10,ABC,a1,a2,b,g,Bruton 病,X-linked agammaglobulinemia,XLA,11,2、选择性IgA缺陷,选择性IgA缺陷是一种最常见的选择性Ig缺陷。特征：血清IgA50 mg/L，SIgA含量极低；IgM和 IgG水平正常或略高；细胞免疫功能正常，多无明显症状，或仅表现为发生呼吸道及消化道感染；少数伴有自身免疫病或超敏反应性疾病。,12,3、X性连锁高IgM综合征（XHM）,特征：IgM增高；其它Ig明显减低或缺乏；外周血和淋巴组织中有大量分泌IgM的浆细胞；易
5、发生胞外菌感染和机会感染，尤其是呼吸道感染。病因：X染色体上CD40L gene 突变，T细胞不表达CD40L；B无法活化、类别转换受阻IgMIgG、A、E）。,13,14,二、原发性T细胞缺陷,原发性T细胞缺陷是涉及T细胞发生、分化和功能障碍的遗传性缺陷病。T细胞缺陷不仅影响效应T细胞，也间接影响单核/巨噬细胞和B细胞，故常伴有体液免疫缺陷。患者反复发生致命性病毒、霉菌、分枝杆菌感染。,15,1、DiGeorge综合征（先天性胸腺发育不全）,特征：胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不良；T细胞数目降低，缺乏T细胞应答；B细胞数目正常，但用TD-Ag刺激后不产生相应抗体；易反复感染病毒、真
6、菌、原虫及胞内寄生菌；对移植器官不发生排斥反应。病因：是因第22号染色体某区域缺失，胚胎早期第、对咽囊发育不全所致。,16,1、DiGeorge 综合症（DiGeorge syndrome）,耳朵位置偏低 Fish mouth 眼间距宽,17,2、T细胞活化和功能缺陷,T细胞膜分子表达异常或缺失可导致T细胞活化和功能缺陷。CD3或链基因变异引起TCR-CD3复合物表达或功能受损；ZAP-70基因变异，导致TCR信号转导障碍，导致IL-2、IFN-合成减少及IL-2R表达降低等。,18,1、CD3或缺失引起T细胞活化缺陷,T细胞应答缺陷。2、ZAP-70缺陷，T细胞不能活化。,fyn,PLC,C
7、a+,ZAP-70,激酶链的信号整合,转录因子被活化,早期基因,IL-2基因,IL-2Ra基因,CD4,TCR,LCK,PI-3k,CD45,CD28,CD3,TCR信号转导TCR signal transduction,19,3、HLA表达障碍,HLA-II基因调控子突变导致HLA-II类分子表达障碍，患者M、B细胞不表达HLA-II类分子，也称裸淋巴细胞综合征。CD4+T细胞发育障碍和功能缺失。如果HLA-I类分子表达障碍，CD8+T细胞发育障碍和功能缺失。,20,三、原发性联合免疫缺陷(Combined Immunodeficiency Disease,CID）,联合免疫缺陷病是一类因T
8、、B细胞均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用所致的疾病。,21,1、重症联合免疫缺陷病（SCID),特点：细胞和体液免疫联合缺陷；遗传方式：性联或常染色体隐性遗传；症状：婴幼儿期无法控制的反复感染；治疗：早期的骨髓移植。,22,（1）X性连锁重症联合免疫缺陷病（XSCID）,特征：约占SCID 46%，外周血T、NK细胞减少；B细胞数量正常但功能缺陷，Ig 水平降低。机制：IL-2R链基因突变，T细胞发育停滞于pro-T阶段。,23,X-linked SCID,XSCID（IL-2R g链缺失）,IL-2、IL4、IL7、IL9、IL15因子不能发挥生物学功能,胸腺细胞 NK细胞,24,（2）常
9、染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病,1）腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷引起的SCIDADA或PNP缺失导致dATP或dGTP在细胞内积蓄，对早 期T、B细胞发育有毒性作用，使之停滞于pro-T/pro-B阶段。特征：ADA缺陷占SCID15%，PNP缺陷 占SCID4%；T、B细胞受损；反复出现病毒、细菌和真菌感染。,25,ADA：腺苷脱氨酶PNP：嘌呤核苷磷酸化酶,26,医学免疫学,青海大学医学院免疫教研室,27,2）MHC类分子或MHC类分子缺陷引起的SCID特征：细胞免疫应答缺乏，表现为慢性 呼吸道病毒感染；迟发型超敏反应及对TD抗原的抗 体应答缺陷，对病毒易感性增加
10、。病因：MHC I缺陷是由于TAP 基因突变使CD8+Tc功能；MHC II缺陷是由于II类反式活化子基因缺陷使CD4+Th功能。,28,2、其他SCID,（1）伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病T细胞、B细胞和血小板减少；以反复细菌感染、血小板减少症和皮肤湿疹为特征。,29,（2）毛细血管扩张性共济失调综合征（ATS）特征：进行性小脑共济失调；眼结膜和面部毛细血管扩张；反复呼吸道感染。机制：TCR和Ig重链基因缺陷。,30,四、补体系统缺陷,（1）补体成分缺陷如C3主要表现为单纯抗感染能力低下，易发生化脓性细菌感染。（2）CR缺陷如CR3、CR4表现为白细胞粘附缺陷。,31,（3）补体调节蛋白缺陷
11、 如C1INH：遗传性血管神经性水肿（C2a过多，血管通透性）DAF、CD59：阵发性夜间血红蛋白尿,32,1、遗传性血管神经性水肿C1INH基因缺陷所致。表现为反复发作的皮肤粘膜水肿。2、阵发性夜间血红蛋白尿红细胞膜因缺乏衰变加速因子（DAF）和膜反应性溶解抑制物（MILR）而发生补体介导的溶血。表现为慢性溶血性贫血、全血细胞减少和静脉血栓形成，晨尿中出现血红蛋白。,33,补体成分 临床表现 补体调节蛋白 C1INH 遗传性血管神经性水肿（补体持续活化与消耗）DAF（CD55）阵发性夜间血红蛋白尿（溶血）补体固有成分 C1、C2、C4 免疫复和物病，C2缺陷与SLE相关 C3 反复化脓性细菌
12、感染 MACs（C5-8）脑膜炎球菌感染,34,遗传性血管神经性水肿,35,五、吞噬细胞缺陷,吞噬细胞缺陷包括吞噬细胞数量减少和功能异常，临床表现为化脓性细菌或真菌反复感染，轻者仅累及皮肤，重者则感染重要器官而危及生命。,36,1、中性粒细胞数量减少中性粒细胞减少症中性粒细胞缺乏症病因：髓样干细胞分化发育障碍。表现：严重咽炎、败血症和脑膜炎。,37,2、吞噬细胞功能缺陷病因：吞噬细胞趋化作用、粘附能力和杀菌活性等发生障碍。,38,1、白细胞粘附障碍（LAD）,病因：CD18基因突变，LFA-1、CR3和CR4缺陷。表现：部分调理作用缺陷；免疫细胞穿过血管进入炎症部位缺陷；Th与APC、CTL/
13、NK与靶细胞间的作用缺陷；反复感染。,39,2、白细胞趋化障碍,又称为懒惰白细胞综合症病因：趋化因子受体基因突变或缺失。表现：中性粒细胞对C5a等无反应；反复发生化脓性细菌感染。,40,3、慢性肉芽肿病（CGD）,病因：还原型辅酶II氧化酶（NADPH)系统基因缺 陷，细胞呼吸暴发受阻。表现：吞噬细胞内杀菌功能减弱，反复慢性感染，大量吞噬细胞浸润、聚集，形成肉芽肿。,41,42,43,获得性免疫缺陷病（Acquired Immunodeficiency Disease，AIDD）,第二节 获得性免疫缺陷病,44,一、诱发获得性免疫缺陷病的因素,1、非感染性因素恶性肿瘤 营养不良 医源性免疫缺陷
14、：没有抑制药物 和放射性损伤2、感染：某些病原微生物的感染可继发免疫缺陷病。如获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS）艾滋病,45,获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS）,一种由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的疾病。HIV侵入机体，引起细胞免疫严重缺陷，导致以机会性感染、恶性肿瘤和神经系统病变为特征的临床综合症。,46,（一）HIV的分子生物学特征,47,医学免疫学,青海大学医学院免疫教研室,48,AIDS是一种传染病传染源：HIV携带者和AIDS患者传播途径：（1
15、）性接触（2）血液（3）母婴垂直传播（4）其他：如医源性感染临床表现 免疫抑制 机会性感染 Hodgkins 淋巴瘤,概述,49,性接触传播,无论是同性、异性、还是两性之间的性接触都会导致艾滋病的传播。全世界约有3/4的艾滋病毒传播是通过性接触；而其中又约有3/4是通过异性性接触传播；1/4通过男性同性性接触传播。,50,血液传播,血液传播是感染最直接的途径了。输入被病毒污染的血液，使用了被血液污染而又未经严格消毒的注射器、针灸针、拔牙工具，都是十分危险的。另外，如果与艾滋病病毒感染者共用一只未消毒的注射器，也会被留在针头中的病毒所感染。在我国，HIV病毒感染者80是因为在吸毒中共用注射针头而
16、感染的。,静脉注射毒品是我国艾滋病传播的主要途径,51,母婴传播,如果母亲是HIV感染者，那么她很有可能会在怀孕、分娩过程或是通过母乳喂养使她的孩子受到感染。,52,全世界每天大约有16,000名新的HIV感染者，其中90%以上出现在发展中国家约2000名是15岁以下的儿童。在成人感染者中,40%是女性，15%是年龄在15-25岁。全球每年200万人因艾滋病死亡，其中170万在撒哈拉以南非洲地区。1988年1月，WHO将每年的12月1日确定为世界艾滋病日。,AIDS 统计,1981年在美国发现首例艾滋病患者中国在1985年报告首例艾滋病患者,53,54,HIV病毒携带者,艾滋病病人是指艾滋病毒
17、抗体阳性，临床上出现条件性感染或恶性肿瘤者。HIV感染者是指艾滋病病毒抗体阳性，无症状或尚不能诊断为艾滋病病人者。,55,（二）AIDS的发病机制,1、HIV侵入免疫细胞的机制：CD4+T细胞是HIV攻击的主要靶细胞。2、HIV损伤免疫细胞的机制：,HIV gp120 结合 CD4+cells,HIV 进入 CD4+cells,56,为什么CD4+T 细胞在消失?,1)病毒出芽导致细胞被破坏,CD4+T cells,直接杀伤,57,Un-infected CD4+TGp120-,2)Cell fusion,Infected CD4+Tcell Gp120+,为什么CD4+T细胞在消失？,细胞融
18、合形成多核巨细胞，加速细胞死亡,58,3)CTL介导的细胞毒作用,为什么CD4+T 细胞在消失?,CD4+Cell,病毒抗原,59,4）游离的Gp120结合CD4 抗原，针对GP120产生的抗体与其结合，补体介导溶解,为什么CD4+T 细胞在消失?,60,为什么CD4+T 细胞在消失?,5)ADCC 效应：AIDS 相关的抗体与激活的CD4+T 细胞表面的病毒抗原结合;6）HIV编码的超抗原引起携带某些型别TCRV链的 CD4+T细胞死亡;7)HIV 诱导细胞凋亡，FAS-FASL途径;8)自身免疫:Gp120 结合CD4 抗原。CD4抗原结合MHC-II分子:MHC与Gp120有类似的序列。
19、抗gp120 抗体可以结合MHC，对于AIDS疫苗来讲也是一个问题。,61,HIV 和自身免疫,CD4 抗原,gp120,MHC II分子,Gp120 和 MHC II 都结合CD4 抗原，都有CD4 的结合位点,抗-HIV(gp120)也能结合MHC II,62,巨噬细胞可通过两种途径被感染,CD4,Fc 受体,HIV gp120 结合巨噬细胞表面的CD4 抗原,巨噬细胞通过Fc受体与抗gp120 抗体病毒复合物中的抗体的Fc段结合，发挥调理吞噬作用将病毒摄取,HIV,63,HIV感染的其他细胞,B细胞、DC、NK肠道和阴道的上皮细胞，大脑的内皮细胞星形胶质细胞,少突胶质细胞,64,3、HI
20、V逃逸免疫攻击的机制,1）表位序列变异与免疫逃逸：HIV抗原表位可频繁发生变异，影响CTL对其识别，产生没有逃逸的病毒株。2）DC与免疫逃逸：DC成为庇护所。3）潜伏感染与免疫逃逸：HIV感染细胞后也可进入潜伏状态。,65,（三）HIV诱导的机体免疫应答,HIV感染机体后，进行性破坏机体的免疫系统，但在病程的不同阶段，机体免疫系统可通过不同应答机制以阻止病毒的复制。,66,1、体液免疫应答,中和抗体：针对病毒包膜蛋白（CD4结合部位）；效价低；具有毒株特异性（无广泛交叉反应性）。抗P24壳蛋白抗体：与疾病进展有关。抗gp120和gp41抗体：主要为IgG，可通过ADCC杀伤靶细胞。,67,2、
21、细胞免疫应答,CD8+T细胞应答：激活的CD8+T细胞杀伤HIV感染的靶细胞(细胞凋亡机制），抑制HIV在CD4+T细胞中复制。在急性期，机体不断产生特异性抗体和CTL，抑制HIV复制。在疾病晚期，CD4+T细胞数目不断下降，HIV特异性CTL也下降，对HIV复制的作用减弱，病毒数目大幅增加。,68,CD4+T细胞应答：HIV刺激的CD4+T细胞可以分泌各种细胞因子，辅助体液免疫应答和细胞免疫应答。在无症状期，患者血液中以分泌IL-2、IFN-为主。临床症状后期，IL-4和IL-10为主。,69,（四）临床分期及免疫学特征,从感染艾滋病病毒到发病有一个完整的自然过程，临床上将这个过程分为四期：
22、急性感染期、潜伏期、艾滋病前期、典型艾滋病期不是每个感染者都会完整的出现四期表现，但每个疾病阶段的患者在临床上都可以见到。四个时期不同的临床表现是一个渐进的和连贯的病程发展过程。,70,HIV感染急性期（窗口期）,HIV侵袭人体后对机体的刺激所引起的反应。病人发热、皮疹、淋巴结肿大、还会发生乏力、出汗、恶心、呕吐、腹泻、咽炎等。有的还出现急性无菌性脑膜炎，表现为头痛、神经性症状和脑膜刺激症。末梢血检查，白细胞总数正常，或淋巴细胞减少，单核细胞增加。急性感染期时，症状常较轻微，容易被忽略。在被感染26周后，血清HIV抗体可呈现阳性反应。此后，临床上出现一个长短不等的、相对健康的、无症状的潜伏期。
23、,71,潜伏期,潜伏期感染者可以没有任何临床症状症但潜伏期不是静止期，更不是安全期，病毒在持续繁殖，具有强烈的破坏作用。潜伏期指的是从感染HIV开始，到出现艾滋病临床症状和体征的时间。艾滋病的平均潜伏期，现在认为是2-10年。这对早期发现病人及预防都造成很大困难。,72,症状期,艾滋病前期是潜伏期后开始出现与艾滋病有关的症状和体征，直至发展成典型的艾滋病的一段时间。这个时期，有很多命名，包括“艾滋病相关综合症”、“淋巴结病相关综合症”、“持续性泛发性淋巴结病”、“艾滋病前综合症”等。这时，病人已具备了艾滋病的最基本特点，即细胞免疫缺陷，只是症状较轻而已。主要的临床表现有：A.淋巴结肿大 B.全
24、身症状病人常有病毒性疾病的全身不适，肌肉疼痛 等症状。C.患者经常出现各种特殊性或复发性的非致命性感染。D.口腔可出现毛状白斑，毛状白斑的存在是早期诊断 艾滋病的重要线索。,73,典型AIDS发病期,典型的艾滋病期有的学者称其为致死性艾滋病，是艾滋病病毒感染的最终阶段。此期具有三个基本特点：严重的细胞免疫缺陷发生各种致命性机会性感染。发生各种恶性肿瘤。艾滋病的终期，免疫功能全面崩溃，病人出现各种严重的神经系统异常，直至死亡。,74,卡氏肺囊虫在肺的外部产生隆起性钙化，形状象粗糙的肾脏,75,在AIDS患者中念珠菌属感染是很常见的,象鹅口疮（上图）尽管不危及生命但十分讨厌.播散性感染是少见的,左
25、图为念珠菌性肺炎，其类似于细菌性支气管肺炎.,AIDS,76,（五）AIDS的免疫学诊断,1、HIV抗原检测检测HIV的核心抗原p24.2、抗HIV抗体检测借助ELISA法进行初筛，再借助免疫印迹法检测不同结构蛋白的抗体，以进行确认。,77,3、CD4+T细胞计数,CD4+/mm3,CD4+/CD8+,78,（六）预防和治疗,预防：宣传教育 疫苗治疗：抗HIV药物：抗HIV药物的应用方法一直在变,何时用何药开始治疗,何时改变用药方案,如何减少耐药和交叉耐药等问题一直在被不断地重新评价,已确知的是,由于极高的病毒载量,较短的病毒半衰期和变异倾向,单药治疗会导致耐药而失效，一般都是联合用药。,79,第三节 免疫缺陷病的治疗原则,1、抗感染：应用抗生素治疗反复发作的细菌感染。2、免疫重建：借助造血干细胞移植以补充免疫细胞，重建机体免疫功能。3、基因治疗：4、免疫制剂：补充各种免疫分子（免疫球蛋白、细胞因子）以增强机体免疫功能。,80,本 章 小 结,1.掌握免疫缺陷病的概念、类型及主要临床特点；2.理解主要的免疫缺陷病及治疗原则。,
