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1、混合均匀混 合 制药工业中，为了获得成分均一的体系，使剂量准确，用药安全有效，广泛使用各种混合设备以制备各种固体制剂，液体制剂以及半固体制剂等。本章主要讨论与片剂有关的固体间的混合，固液间的混合以及均化操作的机制与有关的设备。 一、固体间的混合 固体间的混合是片剂、冲剂、散剂、胶囊剂、丸剂等固体制剂生产中的一个重要单元操作。由于被混合物料的种类几乎是无限的，因此混合的机制比较复杂，有关的影响因素也是多方位的，混合可认为是在一个体系内引起不同质点随机分布的过程。团体间的混合不同于气体间的混合，后者混合过程的机制是分子扩散，即是气体分子运动的结果，到最后可自动达到完全混合，而固体间的混合因固体粒子
2、不具布朗运动，故需靠外加的机做作用才得以进行，此外，只有对任一个固体粒子的混合作用完全相同时，才有可能实现完全混合，实际应用中，由于固体粒子的形状、粒度、密度等各不相同，受此影响，固体各成份间混合的同时亦伴随着离析现象，故固体间的混合不能达到完全的均匀排列，只能达到宏观的均匀性而不能达到微观的绝对均匀性，因此，常规定一些指标来表示混合均匀的程度。 固体混合的机制 固体的混合比较复杂，对于其机制方面的研究目前仍处于探讨阶段。固体粉粒混合时，一般认为伴有一种或多种机制。 1.扩散混合 系指混合容器内粉末的紊乱运动改变其彼此间的相对位置而发生混合现象。这是由于一些单个粉粒发生的位移，使其分离程度降低
3、。如粒子间的粒子形状、充填状态或流动速度不同量，即可发生扩散混合。 2.对流混合 系指药物在混合容器内翻转，使大量的药物从一处转移到另一处，对流混合可用叶片、桨叶、或用旋转的螺旋推进器在搅动、翻转中使大量的物料发生部位移动。对流混合的效果取决于所用混合器的种类。 3.剪切混合 系指在不同组成的界面发生剪切，如剪切力平等于其界面时，可使不相似层进一步稀释而降低其分离的程度。在方向上与这些层垂直的界面上发生的剪切也是有效的，因为它同样起到降低程度的作用。剪切混合是依靠物料内部的滑移面进行的。由于粒子群内的速度分布不均匀，产生了一些滑动平面。根据粉粒的流动特性，这些滑动平面可以单独出现或者以引起层流
4、的方式出现。在平面间受外来切变应力的作用，使粒子间发相互滑动和撞击产生混合作用。 混合均匀程度的指标 混合均匀程度的指标常用混合度来表示。以前判断物料是否混合的均匀常有被混合物料中其中之一加入适量的颜料着色，经混合当达到色泽一致后即可认为物料整个被混合均匀。这是一种经验的方法。而混合度则是从方差、均方差或混合系数来说明物料混合均匀的程度。 1.方差或均方差 数种固体粒子经混合后的状态，是一种随机排列。对间歇操作的混合机，一般采用的方法是从混合物中抽取若干试样进行检测，分析其中一个组分在各试样中所占的浓度，由此计算出该组分在这些试样中浓度的方差。2或均方差，如下式： 1n s=(xi-x)2 n
5、-1i=1212 s= (x-x)in-1i=1 式中：n：抽样次数 xi：某一组分在第n次抽样中的浓度； n121n x：某一组分的平均浓度x=xi ni=1 按式1-1或1-2，从混合设备中取样可计算混合物中某一成分的方差或均方差，由此可2知混合物的混合状态。2或值越小，说明混合越均匀。 2.混合系数 混合系数M代表混合操作的均一程度。由于从一混合物取样，只能取得有限数目的粒子，试样中的浓度有可能与实际混合物中的浓度相差较大，故利用式计算有较大的随机误差。因此，常用混合系数M表示混合状态。在混合的间歇操作中，表示在任何时间内，混合机空间上的浓度分布。该数值在物料完全均匀混合时为1，而在完全
6、分离状态时为0。没混合到时间t时的混合系数记为Mt。 如果以20代表混合前两种成分分离状态的方差，以s2代表完全混合时的方差，并且2以下式表示： s0=x(1-x) x(1-x) n式中，n：试样中固体粒子总数。 s=2s02-st2 则混合系数Mt=2 (1-5) 2s0-s式中，Mt：混合到时间t时的混合系数； st：混合到时间t时的方差。 由式1-5计算的混合系数能很好地代表混合均匀程度因为： 2s02-st2s02-s02 M0=lim2 =222s0-st0s0-ss02-st2s02-s2 M=lim2 =222s0-sts0-s表示混合度、方差、均方差或混合时间可平均滞留时间的关
7、系曲线，如图所示。混合初期以对流混合为主，中期以对流混合和剪切混合为主，最后以扩散混合为主，表现出混合与离析同时进行，呈现一种动态平衡，所以曲线沿一轴线作上下波动的变化。加转型混合器第II阶段的曲线持续较长，而搅拌型混合器以第I阶段占主要成分，所以初期的混合速度较快。 物料的混合曲线 混合曲线由实验求得，可以判定混合机内混合操作的控制机制，也可由混合曲线求出在实验条件下的混合速度。 混合曲线的斜率dMt表示混合速度。混合速度与完全混合时的混合系数和时间t时混合dt系数之差成正比，即 dMtA (1-8) dt可得： Mt=1-e-At (1-9) 式1-9表明混合系数与混合时间的关系。由式中可
8、知，混合前物料完全分离时，Mt0，以后随时间的延长，Mt1。系数A称为混合速度系数，单位为1/min。混合速度系数与混合设备的类型、操作条件、固体粒子的物理性质等有关。 实际的混合操作中，因粒子的粒径、形态、密度等各不相同，因而物料混合的同时常伴有离析现象，所以混合特性曲线的形状常受这些因素的影响。 在评价混合物时，必须选用合适的“测定的规模”，测定规模的选择要根据混合物的最终用途确定。例如，测定片剂颗粒时，采集若干个与片重相等的试样较为合适，将许多这样重量的试样进行分析，便可以预测因不完全混合引起的药片与药片之间的偏差。 混合的一般原则 工业生产中，当有多种物料进行混合时，多采用“等量递增”
9、的原则进行。这对于主要成分较少或各组分的比例相差悬殊者更应按此原则进行混合，以利混合均匀。方法是先将小量药物分别研细后，加入等容积的其它药物粉末研匀，如此倍量增加，至全部混合均匀，色泽一致，过筛、混合。此法又称逐级稀释法，习称“配研法”。如果药厂大量生产用机械混合时，可根据设备条件此原则灵活掌握。 对于组分比重相差较大的药物的混合，往往将少量轻质者先放于乳钵内，再加重者，逐渐研合混匀，这样可以避免质轻者浮于上部，而质重者沉于器底。当含有不同色泽的组分混合时一般将色深者先加入混合器中垫底，再逐渐加入浅色组分混匀，直至全部混合均匀。此法常称之为“套色”。 混合的方法与器械 1.混合的方法 目前常用
10、的混合方法有：搅拌混合、研磨混合与过筛混合。 搅拌混合：多是将物料置于容器中，用适当器具搅拌混合，此法简单但不易混匀，多作初步混合之用。大量生产中常用混合机搅拌混合，经过一段时间的混合，能够达到均匀的目的。 研磨混合：系指将被混物料的各组分置于乳钵和球磨机中研磨的混合方法。研磨有两种作用，即一方面将物料研细；另一方面将物料分散混合。此法适用于小量结晶性物料的混合。但不适于具有引湿性及爆炸性成分的混合。 过筛混合：系将各组分的粉末初步混合一起后，移置筛中使通过即得。中草药粉、非结晶性药物及其它轻质的药物都可用本法混合。尤其是含植物性及各组分颜色不同的药料，采用过筛混合能达到混合均匀和色泽一致的要
11、求。过筛混合时由于较细而较重的药粉先通过，故过筛后仍须适当搅拌混合。为使充分混合起见，粉末最好通过两三次筛网。 在实际工作中，除小量药物配制时用搅拌混合或研磨混合外，一般多采用几种方法的联合操作，如研磨混合后再经过筛，或过筛后再经搅拌，以确保混合均匀。 2.混合器械 在药物制剂的大量生产中，物料的混合可采用各种类型的混合机或混合筒，固体混合设备的种类很多，根据机器的构造来分类，可分为容器旋转型；容器固定型。另外，还可根据操作方式的不同进行分类，可分为：间歇式和连续式。间歇式混合设备容易控制混合质量，适用于固体物料的配比及种类经常改变的情况，故在制药工业用得较多。连续混合设备可以显著地缩小固体的有效容积，混合设备有类似于流体混合的过程，但要求少量混合物料有较恒定的组成时，要考虑混合的均一性，在这类设备中的混合效率，最后必须由成品剂型来分析控制。因此连续混合过程是否可行决定于有无快速的分析方法。
