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1、,2011.11.03,2010版药品GMP定义,无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。,无菌药品特性,无菌无热原或细菌内毒素无不溶性微粒高纯度,无菌药品：一般指没有活体微生物存在的药品,无菌药品生产管理原则,2010版GMP附录1中：无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法
2、及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。,无菌药品剂型分类：,无 菌 药 品,无菌注射剂,其他制剂,液态,膏剂、眼用制剂、鼻用制剂、用于烧伤和严重创伤的气雾剂、喷雾剂、搽剂、洗剂与涂膜剂,固态,可最终灭菌,不可最终灭菌,无菌原料药,铝盖清洗灭菌干燥,标签、外包装材料,以冻干制剂为例：生产工艺流程,各个操作均在相应的洁净级别中完成,滤器清洗、灭菌、检漏,分析无菌药品生产质量影响因素,冻干产品无菌保证,除菌过滤前微生物污染控制,人员,物料,灭菌前微生物监测,过滤系统,过滤、灌装、冻干、内包装工艺,设备,过程控制,验证状态保持,内包材、物品灭菌
3、过程和灭菌后混淆、污染,控制方法,二次污染,无菌检查,取样,培养基,异常状况处理,菌种,OOS,料液贮存期限,人员、环境控制,内包材清洗灭菌效果,包装密封性,无菌生产影响因素主要包括：,清洁、清洗等管理,消毒剂管理,设备、设施管理（包括工艺用水、气等）,物料、物品、器具管理,人员管理,SOP与工艺管理,无菌生产影响因素控制,SOP与工艺：内容应详细描述，可操作性强（特别是无菌操作、清洗清洁、生产 工艺描述）生产过程中最大限度控制微生物和内毒素的引入（原料、料液微生 物负载的控制，各种直接接触药品的包材、器具清洗效果的评估等）应由控制异物引入的措施（记录材质、更衣后外表面检查、更衣间 检查）生产
4、操作应在相应的洁净级别完成 工艺验证（包括培养基模拟灌装、灭菌工艺控制）生产时限（应经过验证确认）产品密封性检查（微生物挑战试验、仪器检测真空度）防尘措施（分装、压盖的扑尘设备的利用）清洁卫生管理（清洁方式、清洁溶剂等）,无菌生产影响因素控制,SOP与工艺：产品浓度与装量 包装材料（容器、胶塞）冻干机装量与装载方式（批次量固定）冻干机的性能（漏油故障）冻干曲线（涵盖冻干参数，关注共熔点）冻干机的清洁与灭菌 制品进出柜方式（自动进出柜控制的利用）使用气体的处理方式 关键的工艺参数范围，应分别记录开始和终止时间（例配料反应时间等）,无菌生产影响因素控制,人员（包括维修人员）：培训（微生物、无菌操作
5、、特殊防护 知识、卫生等）体检（传染病、灯检人员视力等）进入洁净区人员数量的控制（经验证）进入洁净区人员资质的确认（关键人 员必须参加模拟灌装）规范的无菌操作 严格的更衣程序 人员着装微生物检测（包括手套）外来人员控制（官方或客户审计人员、严禁设备厂家检修人员和参观人员进入）,无菌生产影响因素控制,进入洁净区人员更衣确认：,取样点如下：1.头部2.眼罩3.胸部4.肘部5.腰部6.双手十指7.膝部,频率：1.初次进入者必须经过3次确认合格才可以进入无菌区2.试验不合格者，需重复培训后再试验3.每天对无菌服、手套进行抽检,无菌生产影响因素控制,规范的无菌操作包括，但不限于：当一个表面被消毒剂消毒了
6、，不要擦它，让它自然凉干 更衣前后应有有效的防交叉污染的措施 不允许没有经过手部消毒，就从B级进入A级的任何操作）不允许有疾病或外伤的人员进入无菌区 不允许过多的活动 不允许过多的讲话 不允许摸脸、无菌服、周围设备及其它人员 不允许斜靠在墙上、柜子或设备上 不允许开着门 不允许消毒剂滴到敞口的产品上 不允许从地上捡东西 不允许人员身体一部分穿过/遮盖敞口的产品和其它无菌的物品等 当离开无菌室的时候，不允许将废弃物（如袋子等）放在产品上,无菌生产影响因素控制,物料（包括内包材）：物料质量的控制：供应商审计（包括外包装的 要求）、包装完好性检查（包括密封性）、取样、检验与贮存等 进入洁净区物料的控
7、制：消毒或灭菌 洁净区物料：数量的控制、物料的转移（密封、层流）、物料的存放位置、效期规定等 清洗灭菌（清洗灭菌效果、处理参数、灭菌装载 方式等）剩余物料的处理（胶塞等）,清洗效果：化学（氯化钠）、微粒（聚苯乙烯粒子）、内毒素,无菌生产影响因素控制,物品、器具（包括环境监测平皿）：进入无菌室的传递（气闸、灭菌设备）熏蒸、灭菌（装载方式经过验证，SOP 规定 照片、示意图、文字说明相结合）存放（效期、密闭或层流保护）转移（密封或层流、呼吸袋的使用）使用（完好性检查、状态的确认）,总图,局部图,示意图,无菌生产影响因素控制,设备（包括灭菌设备、冻干机、分装机等）：验证状态 在线或离线清洗灭菌情况
8、真空泄漏率检测及频率 日常指示探头的布点位置 设备外观质量 设备传送带跨级别（压盖A/B级）设备自动密闭控制系统（手套箱的使用等）辅助设备（呼吸器）：灭菌、检漏,无菌生产影响因素控制,过滤系统：滤芯供应商选择滤芯材质选择（与注册资料一致）滤芯相容性试验（包括吸附试验）滤芯微生物挑战试验滤芯完整性检测滤器系统的在线或离线清洗灭菌、安装（防止二次污染）过滤器安防的位置要求滤芯使用次数的确认（最后一级 建议一次使用，除非经过验证）滤芯的保存方式滤芯的更换记录（QA确认）,完整性试验失败注意事项：浸润不良和排气不良，导致介质 中出现“干区”压力超调，造成大部分通道干 燥，使气体呈块状流动 平衡补偿不足
9、，造成扩散流量不 适时的提前，结果值高，常不为 接受 定期校准压力表 支撑部分及垫圈损坏 介质损坏(滤膜在灭菌或使用过 程中损坏),无菌生产影响因素控制,洁净厂房：厂房布局的合理性（例人员进出分开，尽可能涉及观察窗监控 设施，称量区域防尘要求、特殊药品布局要求以及排风尾气的 处理措施等）厂房密封性（特别是与灭菌设备相连处）及SOP规定 厂房表面的完好性（包括门）人物进出口的管理（物料气闸、传递窗等互锁延时装置、门禁）温湿度适合产品生产 地漏的设置和清洁消毒 洁净厂房材质要求（熏蒸消毒的影响）洁净室灯具安装要求,无菌生产影响因素控制,环境洁净度：一定的换气次数和风速 动态的粒子数和微生物数（在线
10、监测装置的应用，检测时 间、采样量、频率、采样位置等）高效的检漏（DOP或PAO）环境的消毒（消毒效果确认、周期、消毒方式等），注意对 产品和设备内表面的保护，消毒残留的检测 压差的控制（绝对压差的控制、压差流向的控制、压差报警）恢复性试验（发烟材料）流型测试（干冰、发烟笔，录像）,无菌生产影响因素控制,工艺用水、气：系统的验证 经过除菌过滤（检漏、贮存等）按照规定检测其质量（微生物、油水等）控制标准和相关SOP 质量指标的趋势分析 取样方式和检测频率（关键用点的控制）水系统紫外灯的使用问题（死角）水系统的消毒或灭菌（制水预处理系统、呼吸器等）,无菌生产影响因素控制,洁净服：清洗、灭菌SOP规
11、定 贮存（效期、保存方式等）材质要求（防静电、不脱落纤维等）清洗灭菌次数（经过专业部门的验证确认，建议不 超过100次，最好不超过60次）清洗效果的确认（微粒、内毒素）清洗用水的要求（微粒控制检测）清洗剂的使用要求（固定清洗剂的类型，例白猫）洁净服检查（异物、完好性等）,无菌生产影响因素控制,消毒剂的管理：消毒剂灭菌、保存方式（除菌过滤 系统、密闭、层流）消毒剂消毒效果的验证 消毒剂的相容性 使用消毒剂（轮换、使用后残留处理）消毒剂配制的SOPs 消毒剂使用频率 消毒剂检测频率 消毒程序的培训（包括人员手部消毒）消毒剂供应商的评估 消毒剂的种类 把环境分离菌列入周期性的挑战性试 验的范畴,不锈
12、钢储罐,喷头,硅胶管,平板呼吸器,无菌生产影响因素控制,醇类,过氧化物类,季铵盐类,酚类,消毒剂,常用消毒剂的种类,无菌生产影响因素控制,醇类：75%乙醇，70%异丙醇 过氧化物类：0.3%双氧水，3%双氧水，过氧 乙酸溶液，杀孢子剂 季铵盐类：0.2%新洁尔灭溶液，3%-5%新洁尔 灭溶液 酚类：3%甲酚皂溶液,无菌生产影响因素控制,洁净区清洁及清洁用具：清洗、灭菌SOP规定（灭菌装载方式）贮存（效期、保存方式等）材质要求（不锈钢、无尘布）完好性检查（锈斑、脱落物）清洁方式（顺方向、擦拭面积、清洁剂用量控制等）清洁剂的使用（无菌水+消毒剂，必要时使用一定浓度的酸或碱，避免使用家用清洁剂，特别
13、是设备内表面）清洁频率、位置（特别是联动线传送带、甲醛熏蒸后、生产过程 后），生产过程中如必须清洁，应采取相应的预防措施,无菌生产影响因素控制,清洗：清洗验证（清洗的程度根据是否有同品种连续的批次进 行生产或是生产不同的产品,确定最难清洗物、取样点、取样方式、接受残留标准、检测方法)清洗SOP要详细描述（离线或在线、压力控制、时间）如果可能，单独使用热水进行清洗（例口服制剂）最终尽可能使用纯化水或注射用水进行漂洗 清洗效果的评估（产品残留、清洁或消毒剂残留、微生 物和内毒素残留）,无菌药品质量检验,关注点：取样程序SOP，取样方式、取样量、取样位置（前、中、后等）生产异常偏差样品的标注和检验（
14、样品单独检验，避免污染样品潜在 的稀释微生物、内毒素的检测结果）取样包装（与市售包装一致或类似）抽取样品在实验室贮存的条件（按照产品贮存条件或更好的贮存条件）严格按照注册的质量标准检测，除非经过合理方法验证确认 实验室原始数据审计追踪系统的应用 无菌检验的数量（按照药典要求，必要时加严控制）无菌方法验证（包括培养基灵敏度及无菌性检查），特别注意环境监测菌的使用,药品质量,药品质量的维护，贯穿整个生命周期 与药品质量相关的属性始终与临床试验所 用样品相一致，与国家批准的注册工艺一致 建立并维护一种受控状态以保证产品质量，确保药品质量安全,如何保持?,受控状态一致性,供应商管理；监控工艺性能(趋势
15、分析)监控产品质量(年度产品回顾APR),偏差、变更管理系统；企业内部自查,纠正措施和预防措施(CAPA)系统；质量控制系统,培训,培养基模拟灌装以冻干原料药为例,培养基模拟灌装试验是评价一个无菌工艺操作能 力的最有用方法之一。通过模拟灌装试验，可以证明：采用无菌工艺生产无菌药品的能力 无菌工艺人员的资格 符合现行的GMP要求,无菌工艺模拟,整个工艺验证一部分,挑战无菌工艺生产无菌药品的能力对无菌操 作进行评价 它是工艺的模拟，始自灭菌至容器密封,以促进微生物生长培养基 替代产品 对可能影响最终产品无菌的无菌工艺中的变更评估.鉴别无菌 工艺中可能影响微生物污染的薄弱环节 评估无菌操作人员的技能
16、 符合cGMP的要求 证明无菌工艺支持系统的适用性,无菌工艺模拟并非,只单独验证无菌工艺 测定无菌保证水平 确认洁净区的操作人员的资质 确保工艺控制 对支持系统及工艺进行确认 对差的无菌操作技术或做法进行确认 培训人员 适应灌装操作的环境,无菌工艺模拟应考虑的关键,模拟不应提高或干扰生产工艺；不应人为提高或降低污 染的风险，除非设计中有此内容 不要用无菌工艺模拟来”验证“一个”不良“的工艺 无菌工艺必须正常运行后，才能对它验证 无菌工艺模拟不是一种培训方法只有经培训的人员才 能参与此项活动 保护生产线需特别关注的问题 在灌装后，去除残留的培养基（需要验证）培养基接触过的不易清洁的物品不建议再次
17、使用（例：料液软管、滤芯等）模拟生产过程在QA监督下完成，并做好干扰等操作记录（建议摄像保存）,明确无菌工艺模拟的目标,符合法规的要求?确立无菌工艺的信心?鉴别出工艺的薄弱环节?确认操作人员及培训?适应灌装操作的环境?确认无菌工艺?,无菌工艺模拟实施的先决条件,气流,HEPA 过滤器,温湿度均有控制（厂房系统验证）灌装及整个生产系统通过确认（设备验证）消毒剂经过确认，厂房设施有清洁消毒计划（厂房熏蒸验证）人员无菌培训及更衣通过资质审核（人员资质确认）产品,容器/密封件,以及设备灭菌通过确认（密封性验证、灭菌 工艺验证）有微粒及微生物的环境监控(包括对人员,接触产品的气体,表 面)（压缩空气验证
18、）水系统验证 人、物流及设备流向 工艺设计,模拟验证中最差条件的考虑,环境变差（消毒周期末）设备清洁周期末、滤芯使用最多次数 无菌分装生产的时间（大于正常生产时间，考虑员工疲劳，生产前、中、末均涵盖）模拟分装的数量（足以保证模拟验证评估的有效性，确保物料或培 养基能充分接触到容器内表面，并且留有一定的空间，以促进微生 物生长）分装的速度（最小装量，最大速度，最大装量，最小速度）分装瓶子或桶的尺寸（基于生产暴露时间和操作偏差考虑）分装时生产用具的效期挑战（包材，生产工具近效期使用）模拟验证的人数（无菌室内规定的最大人数，至少包括正常生产人 数+维修人员+QA检查人员）过程中的干扰（人员维修，加塞
19、，调试频率增多，要考虑换班、人 员变更等）大清场周期末,干预,人员对无菌的风险最大难以预见，因此用干预来测试人员的行为。干预 在关键区发生的活动或操作工艺设计中，应使人员的干预最大在无菌工艺模拟中，应确定包括哪些干预？先清除容器再干预的操作步骤，应予考虑 人员的干预的频率，应与实际生产工艺相一致 可根据生产记录或生产日记来决定干预的频率 在无菌工艺模拟中包括的干预应与生产相似系在无菌灌装中发生 的活动，即设备调试、重量调节、容器及胶圈的供给、容器的补 充和环境取样等 干预的频率或位置应与灌装操作一致 在批记录中，可能不会将这类必不可少的活动作为干预来专门记录。,纠正性干预,干预是为了应对所发生
20、的事件 纠正性干预应包括应对事件的各种措施 如容器破损、倒翻、堵塞；更换灌装针(或灌装枪）、调节装量/取样等。但它不要用它去确认“不良”的操作 罕见或不常见的干预可能要以较高的频率列入方案加以模拟（例停风等）设备的无菌组装（如：在开机、生产过程中）使用培养基完全模拟冻干过程是有所限制的。比如：许多冻干周期在真空状态下持续干燥数天的，将不利于繁殖态菌的繁殖（，不建议预冻，一般在冻干机中存放2-4小时），且温度在常温条件下放置。在室温下一次或多次进行轻微的压力变化或部分抽真空以判定箱体内乱流的影 响。在部分抽真空条件下，简短的滞留时间（如：30分钟）,验证前的准备,分装物料的抑菌性试验 培养基灵敏
21、度试验 物品、物料、培养基的灭菌 物料的无菌性检查,模拟分装物料的选择,生产所用物料的物料性质（粒度，流动性）化学性质稳定 易溶解性 本身没有抑菌性 可选择物料：乳糖、甘露醇、PEG6000等,乳糖 流动性粉末，化学性质稳定，可以使用Co60照射灭菌 溶解性 易容于TSB培养基 抑菌性研究 一定浓度下不抑菌,用什么类型的培养基?,大豆胰蛋白胨肉汤培养基（TSB，美国药典规定)在特殊情况下，应考虑厌氧培养基，如硫乙醇酸盐 液体培养基 必须能支持USP指示菌或/和环境微生物的生长(促 生长实验）污染必须有可见的或可检出的的证据（阳性对照）模拟应与灌装工艺相一致（或包含实际工艺）,惰性气体,缺氧时可
22、能抑制微生物生长 充氮保护对微生物生长影响不大 可用空气来替代氮气,容器及密封件的准备,如可能，可选用生产上用的容器/密封件或污染 风险大的容器/密封件。不透明的的容器难以检查。容器开口的直径最大的时，其面临的风险就大。最小或最大的容器，污染的风险可能比较大。不同类型的胶塞和胶圈以及铝盖，风险也不相同。,生产速度和装量,快些还是慢些 快速：意味着活动水平高；（配合小容量制剂，干扰较多）缓慢：微生物入侵的概率大。（配合大容量规格产品）应选正常生产速度或易导致污染风险大的速度（暴露时间 较长）。装量（可以和实际装量不一致）足以涂在容器的内表面上 足以进行有效的检查 足以模拟灌装及传输的速度/时间,
23、无菌工艺模拟的实施程序,1.确定无菌工艺模拟的实施条件2.编写方案，确定原理、理由及合格标准3.制订批记录，确定操作要求4.实施无菌工艺模拟并加以监控（录像）5.进行容器/密封件完整性检查6.将合格的灌装单元培养（剔除疵品）（监控或录像）7.分装计数8.检查并对任何微生物阳性单元进行鉴别9.调查并确定“阳性”单元的污染源10.对无菌工艺模拟的培养基进行促菌生长试验11.以报告形式记录无菌工艺模拟的结果,评价并得出结论12.鉴别并记录被证实成功的结果,液体模拟部分工艺流程图,非无菌乳糖,备料称量,料液配制,三级除菌过滤,纯化水,四级除菌过滤,模拟冻干,取样、培养,剩余料液除菌过滤,滤芯放入培养基
24、密闭培养,固体模拟部分工艺流程图,整粒,混粉,装桶/取样,称量压盖,包装贮存、培养,Co60照射的无菌乳糖,分装、出箱,包材清洗,灭菌,图例说明：A级 C级,模拟灌装结束后数量的记录,记录所有的模拟分装数量 记录废瓶数量 记录所有培养数量 记录所有完成检查的数量 记录阳性结果数量,培养前的检查,生产的所有瓶子或桶都要检查 检查人员应经过培训，且有书面规程 采用正常生产的检查方法检查 检查中，剔除有完整性缺陷的瓶子或桶，不得剔除与密封性无关 缺陷的灌装样品（如外观缺陷）除常规生产中用于研究且需分开包装的样品外不得丢弃或排除任 何已灌装的瓶子或桶 对于在培养过程中损坏的样品剔除后，必须说明理由和偏
25、差调查 对整个灌装过程中报废容器数量要在模拟灌装记录中详细说明（物料平衡）所有干扰的样品均应标记,培养,灌装压盖后的符合要求的成品应先倒置30秒，使胶塞/胶圈完全浸润后送质控部门正置培养，并做好交接记录。对样品进行两个温度段的无菌培养，先20-25培养7天，再30-35培养7天。培养14天后，无菌的制品，应做一定数量的滞留试验（3-5天培养）。滞留试验所用的微生物为金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念球菌、枯草芽孢杆菌、黑曲霉、环境分离菌。密封性挑战试验：将灌装培养基样品，倒置在挑战菌液中（浓度不低于106CFU/ml）不少于12小时，再30-35培养14天，再进行增菌和分离培养,培养后的检查
26、,让受过培训，能够识别培养基阳性的人员来检查 质量部门负责观察、监督培养过程（监控摄像）任何污染样品，不管是否符合合格标准，都必须进 行完全的调查、找出原因、制定纠偏措施、跟踪落 实，必要时重新考虑模拟灌装（反复出现污染情况时）要检查混浊和污染的其它迹象,同时采取补救措施,失败结果调查（偏差调查）,1.微生物鉴别（染色镜鉴，菌种鉴定）2.系统性原因调查：检查灭菌原始记录、除菌过滤器的完 好性、洁净区压差、洁净区环境和人员微生物检测记录、灌装和培养过程中是否存在异常情况,首先,1.涉及到在库产品不得放行2.通知制剂生产商，将涉及到的相关批次的未分装的 原料药和已生产的制剂停止使用和放行3.未查明
27、原因之前，本条生产线不得进行生产,所有的失败及不合格运行（阳性结果）均需调查，找到可能或根本的原因，采取整改预防措施，跟踪落实执行情况，程序变更、修订,失败结果调查（偏差调查）,1.设备设施变更情况2.无菌操作是否可以接收3.厂房维护保养情况4.检查从上次模拟至今生产产品批记录中，是否存在无菌生产的偏差、灭菌记录以及除菌过滤器完好性测试情况5.评估期间发生的变更、偏差、OOS调查报告（尤其是无菌检验方面的）6.检查无菌室操作人员培训、资质确认情况7.评估期间空调系统的确认情况（高效检漏、流型、压差等）8.评估无菌验证，包括各种灭菌设备、过滤系统、冻干机等 9.评估期间环境、设备设施、人员无菌取
28、样和检测结果以及厂房消毒情况,生产全过程调查,失败结果调查（偏差调查）,找到失败的原因，发现生产过程中存在污染风险，将已通过无菌检查的产品也判为产品无菌不合格1.将由污染风险的批次召回（未分装的），并将调查结果通知客户2.要求客户召回涉及到已销售的制剂（风险原料药分装的）3.质量部门发布风险控制措施，并跟踪落实整改预防措施的执行情况4.确保整改措施完成后，再连续进行3批模拟灌装，评价合格后，方可进行生产,结果表明：,总结,为了降低微生物、微粒、细菌内毒素或热原的污 染，需要专门的技术 通过技术、培训和员工的态度保证产品质量 全过程的质量控制和质量保证是最重要的 生产过程必须严格按照验证过的方法和程序进行 产品的放行不能仅通过最终的检验合格 无菌药品的生产必须要关注到每一个细节,所有的失败及不合格运行均需调查,谢谢！,人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。,
