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1、左右半结肠癌的区别,何为精准医疗?,Francis S.Collins,M.D.,Ph.D.,and Harold Varmus,M.D.,Similar disease,different mechanism and treatment相同的疾病，不同的机制，不同的治疗,基于每个个体的基因差异而进行的个体化治疗才是有效的，也更有效率，因而称为精准医学,ROS-1,精准治疗时代，同一肿瘤已不能简单地作同一疾病处理,EGFR,ALK,上段,中段,下段,胃体,远端,全胃,近端,食管鳞癌,胃癌,MET,肺癌,早在1990年Bufill就提出近端和远端结直肠癌（左右半结直肠癌）是两种截然不同的肿瘤,左
2、右半结直肠癌是否也应为“两脏器疾病”？,Bufill JA.Ann Intern Med.1990;113(10):779-788.,“Differences were noted in the epidemiologic,pathologic,cytogenetic,and molecular features of proximal and distal colorectal cancer.”“近端和远端结直肠癌在流行病学、病理、细胞遗传学及分子特征方面均存在明显的差异。”,Dr.Jose A.Bufill内科肿瘤学专家圣约瑟区域医疗中心癌症遗传学项目主任,左右半结肠虽同为结肠但为两个脏器
3、,Carethers JM.Gastroenterology.2011;141(2):411-442.Lee GH,et al.Eur J Surg Oncol.2015;41(3):300-308.,如何划分左右半结/直肠癌？,1.Benedix F,et al.Dis Colon Rectum.2010;53(1):57-64.2.Bufill JA.Ann Intern Med.1990;113(10):779-788.3.Cheng L,et al.Am J Clin Oncol.2011;34(6):573-580.4.Wang F,et al.Chin J Cancer.2015;
4、34(9):384-393.5.CALGB/SWOG 80405.updated data present at 2016 ASCO meeting.6.Missiaglia E,et al.Ann Oncol.2014;25(10):1995-2001.,右半结肠癌：盲肠、升结肠、横结肠近端2/3左半结直肠癌：横结肠远端1/3、降结肠、乙状结肠、直肠1,2,右半结肠癌：盲肠、升结肠、横结肠左半结直肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠 1-4,右半结肠癌：盲肠、升结肠、肝曲左半结直肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠5,6,目前左右半结直肠癌尚无绝对统一的分界,START,START,左右半结直肠
5、癌有何区别？,左半结直肠癌,右半结肠癌,左右半结直肠癌的发病率不同,1.Price TJ,et al.Cancer.2015;121(6):830-835.2.Benedix F,et al.Dis Colon Rectum.2010;53(1):57-64.3.Lee GH,et al.Eur J Surg Oncol.2015;41(3):300-308.,盲肠14.6%,升结肠9.2%,肝曲3.1%,横结肠6.2%,脾曲2.8%,降结肠3.9%,乙状结肠21.9%,直肠乙状结肠结合部6.8%,直肠26.7%,注：4%原发部位未知,本研究数据来源于南澳大利亚的登记数据库，该数据库是一项于2
6、006年2月开始对转移性结直肠癌人群进行登记的数据，包括所有诊断为癌转移的患者，不管是否在治疗和接受何种疗法。研究采集数据截止日期为2013年2月12日，共对2972例患者进行了分析。研究中右半结肠癌包括盲肠至横结肠，左半结直肠癌包括脾曲至直肠1,右半结肠癌（33.5%）,左半结直肠癌（61.7%）,左半结直肠癌在CRC中所占比例更高1-3,左半结直肠癌的发病率逐渐下降，而右半结肠逐渐上升,Cheng L,et al.Am J Clin Oncol.2011;34(6):573-580.,1976-2005年间，左右半结直肠癌的发病率均随着时间而显著下降，但左半结肠癌的下降幅度最大(-37.7
7、9%)，而右半结肠癌的下降幅度最小(-6.37%)，且局限性右半结肠癌的年发生率增加0.68%，30年间增加25.26%,本研究目的是为了评估在美国人群中各分期各部位CRC发生率的变化趋势。研究数据来自监测、流行病学和最终结果（SEER）9登记系统的数据，该数据是基于2007年11月递交的结果。研究中右半结肠包括盲肠、升结肠、肝曲、横结肠和脾曲；左半结肠包括降结肠和乙状结肠；直肠包括直肠和直肠乙状结肠结合部。1976年-2005年，原位、进展期及无法分期CRC共有378,498例新发病例。,注：按照SEER术语，统计上在给定时间间隔的变化百分比（PC）为（最终值-初始值）/初始值X100，PC
8、为正值意味着增加趋势，PC为负值意味着下降趋势。年PC（APC）用于估量一年内的变化率或趋势。,局限性右半结肠癌,左右半结直肠癌在男女患者中的发生比例不同,1.Price TJ,et al.Cancer.2015;121(6):830-835.2.Benedix F,et al.Dis Colon Rectum.2010;53(1):57-64.3.Lee GH,et al.Eur J Surg Oncol.2015;41(3):300-308.,患者年龄不同,患者百分比,右半结肠癌在女性中更多见，而左半结直肠癌在男性中更多见,组间比较，P0.001,患者中位年龄,右半结肠癌的患者年龄更大1-
9、3,P0.001,START,START,左右半结直肠癌有何区别？,左半结直肠癌,右半结肠癌,左右半结直肠癌的组织学类型不同,Benedix F,et al.Dis Colon Rectum.2010;53(1):57-64.,患者百分比,*,*,*,*,*组间比较，P0.01,右半结肠癌患者中粘液癌、未分化癌、印戒细胞癌比例更高,左右半结直肠癌的组织学分级不同,1.Price TJ,et al.Cancer.2015;121(6):830-835.2.Weiss JM,et al.J Clin Oncol.2011;29(33):4401-4409.3.Meguid RA,et al.Ann
10、 Surg Oncol.2008 Sep;15(9):2388-2394.,患者百分比,*,*,*组间比较，P0.001,右半结肠癌患者中低分化肿瘤比例更高1-3,左右半结直肠癌的肿瘤形状及生长方式不同,Snaebjornsson P,et al.Int J Cancer.2010;127(11):2645-2653.,患者百分比,*,*,左半结肠癌中肿瘤呈息肉状、环形生长的患者比例更高,*组间比较，P0.01,1995年-2004年在所有冰岛结肠癌患者中进行了一项回顾性、以人群为基础的研究。共2293例患者（男1148，女1145）纳入分析，并对所有组织病理学材料进行了重新评估。研究对左右半
11、结肠癌进行了全面的比较。,左右半结直肠癌的肿瘤侵润深度及血管受侵情况不同,Snaebjornsson P,et al.Int J Cancer.2010;127(11):2645-2653.,*组间比较，P0.01,右半结肠癌肿瘤侵润程度更深，血管受侵更常见,*,*,患者百分比,1995年-2004年在所有冰岛结肠癌患者中进行了一项回顾性、以人群为基础的研究。共2293例患者（男1148，女1145）纳入分析，并对所有组织病理学材料进行了重新评估。研究对左右半结肠癌进行了全面的比较。,左右半结直肠癌的淋巴结阳性比例不同,1.Meguid RA,et al.Ann Surg Oncol.2008
12、;15(9):2388-2394.2.Snaebjornsson P,et al.Int J Cancer.2010;127(11):2645-2653.,手术标本中检查到的淋巴结数目（中位数）,淋巴结阳性患者比例,P0.001,P0.001,右半结肠癌中检查到的淋巴结数目更多1,2,右半结肠癌中淋巴结阳性患者比例更高1,2,本研究是一项回顾性生存分析，目的是在一个纵向人群数据库中对比右半和左半结肠癌的生存期。研究数据来自监测、流行病学和最终结果（SEER）前瞻性队列数据库，从中筛选出1988-2003年因病理证实为结肠腺癌而行根治手术的患者，最终共对77987例进行分析。研究中右半结肠癌包括
13、盲肠至横结肠，左半结肠肿瘤包括脾曲至乙状结肠1,左右半结直肠癌各分期所占比例不同,1.Snaebjornsson P,et al.Int J Cancer.2010;127(11):2645-2653.2.Meguid RA,et al.Ann Surg Oncol.2008;15(9):2388-2394.3.Nawa T,et al.J Gastroenterol Hepatol.2008;23(3):418-423.4.Lee GH,et al.Eur J Surg Oncol.2015;41(3):300-308.,AJCC各分期的患者比例,右半结肠癌中AJCC肿瘤分期较晚的患者比例更
14、高1-4,所有分期组间比较，P0.01,1995年-2004年在所有冰岛结肠癌患者中进行了一项回顾性、以人群为基础的研究。共2293例患者（男1148，女1145）纳入分析，并对所有组织病理学材料进行了重新评估。研究对左右半结肠癌进行了全面的比较。,START,START,左右半结直肠癌有何区别？,左半结直肠癌,右半结肠癌,左右半结直肠癌的患者入院原因不同,Benedix F,et al.Dis Colon Rectum.2010;53(1):57-64.,不同原因入院患者百分比,组织学证实为肿瘤,右半结肠癌因肿瘤相关症状、疼痛及肛周出血/大便潜血入院的患者比例更高，左半结肠癌则因肿瘤、便秘及
15、急诊入院的患者比例更高,肿瘤相关症状(贫血、乏力、体重下降),疼痛,肛周出血/大便潜血,便秘,急诊(肠梗阻、穿孔),*,*组间比较，P0.01；*组间比较，P0.001,*,*,*,*,*,患者入院原因：,左右半结直肠癌肿瘤大小不同,1.Meguid RA,et al.Ann Surg Oncol.2008;15(9):2388-2394.2.Snaebjornsson P,et al.Int J Cancer.2010;127(11):2645-2653.,肿瘤大小（mm）,P0.001,本研究是一项回顾性生存分析，目的是在一个纵向人群数据库中对比右半和左半结肠癌的生存期。研究数据来自监测、
16、流行病学和最终结果（SEER）前瞻性队列数据库，从中筛选出1988-2003年因病理证实为结肠腺癌而行根治手术的患者，最终共对77987例进行分析。研究中右半结肠癌包括盲肠至横结肠，左半结肠肿瘤包括脾曲至乙状结肠1,右半结肠癌手术时肿瘤更大1,2,左右半结直肠癌的转移部位不同,Price TJ,et al.Cancer.2015;121(6):830-835.,患者百分比,P=0.056,P0.001,P=0.06,P0.001,P0.001,P0.01,(肺除外）,(肝除外）,#,#其他部位指脑、骨、盆腔、腹腔内、淋巴结、未知,左半结直肠癌仅肝或(和)肺转移更多见，右半结肠癌则转移至其他部位
17、更多见,左右半结直肠癌的症状学差异,1.Snaebjornsson P,et al.Int J Cancer.2010;127(11):2645-2653.2.Price TJ,et al.Cancer.2015;121(6):830-835.3.Ghazi S,et al.J Gastroenterol.2012;47(6):619-634.4.Benedix F,et al.Dis Colon Rectum.2010;53(1):57-64,START,START,左右半结直肠癌有何区别？,左半结直肠癌,右半结肠癌,散发性结直肠癌发生的主要分子机制：,24,Title of Present
18、ation|DD.MM.YYYY,EJSO 41(2015)300-308,左半结直肠癌,右半结肠癌,左右半结直肠癌的基因表达谱不同,Maus MK,et al.Pharmacogenomics J 2015(4);15:354362.,注：括号中百分比代表发生率，数值代表表达水平的中位数值ERCC1：切除修复交叉互补组1（低水平与对铂类化疗药物敏感有关）TS：胸苷酸合成酶（低水平与对氟嘧啶敏感有关）VEGFR2：血管内皮生长因子受体2,右侧结肠癌,左侧结肠癌,直肠癌,BRAF mt（14%）,BRAF mt（5%）,BRAF mt（2%）,KRAS mt（46%）,KRAS mt（41%）,
19、KRAS mt（37%）,ERCC1（0.91）,ERCC1（0.83）,ERCC1（1.11）,TS（2.12）,TS（2.60）,VEGFR2（1.10）,VEGFR2（1.24）,VEGFR2（1.77）,左右半结直肠癌的分子通路不同,Missiaglia E,et al.Ann Oncol.2014;25(10):1995-2001.,所有结直肠癌患者,MSS、BRAF和KRAS野生型肿瘤患者,左半结肠癌 右半结肠癌,左半结肠癌 右半结肠癌,这项研究的临床病理数据来自PETACC3和TCGA两项队列研究。在PETACC3研究中纳入3045例接受辅助化疗的结肠癌患者样本进行分析，其中14
20、04例有分子学数据,包括BRAF、KRAS和PIK3CA突变状态，MSI状态和18号染色体长臂杂合性缺失（LOS）情况；且这1404例患者中589例有基因表达数据，199例有DNA拷贝数数据。另外，将TCGA队列研究中413例结肠腺癌患者也纳入分析。在325例转移患者中评估了肿瘤部位对抗EGFR治疗的影响。84例正常结肠样本的基因表达谱来自4个数据集（TCGA CC、GSE14333、GSE8671和GSE41258）。右半结肠癌包括盲肠、升结肠和肝曲，左半结肠癌包括脾曲、降结肠和乙状结肠。,基因签名与肿瘤部位间相关性的强度和方向,右半结肠与其有强相关性,右半结肠与其有强相关性,左半结肠与其有
21、弱相关性,柱子代表了多次检测校正后显著性水平；MSS：微卫星稳定性,左半结肠与其有相关性,左右半结直肠癌的分子通路突变频率不同,Missiaglia E,et al.Ann Oncol.2014;25(10):1995-2001,KEGG通路：,针对其基因推定为有害突变的数目,组间比较，*P0.05；*P0.01；*P0.001,紧密连接,胰岛素信号通路,FcRI信号通路,ErbB信号通路,孕激素介导的卵母细胞成熟,背腹轴形成,TGF-信号通路,轴突导向,自然杀伤细胞介导的细胞毒性,NOD样受体信号通路,破骨细胞分化,B细胞受体信号通路,GnRH信号通路,MAPK信号通路,趋化因子信号通路,*
22、,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,右半结肠癌信号传导通路突变频率更高,左右半结直肠癌生物学特征不同，预后也不同,1.Bettington M,et al.Histopathology.2013;62(3):367-386.2.Missiaglia E,et al.Ann Oncol.2014;25(10):1995-2001.3.Lee GH,et al.Eur J Surg Oncol.2015 Mar;41(3):300-308.,结直肠癌,高度突变和MSI,甲基化(CIMP),BRAF突变(BRAF样),锯齿状通路,炎症/CIMP-H样亚型,MAPK级联通路激活,
23、染色体不稳定(CIN),HER1和HER2 扩增EGF信号传导,Wnt信号传导,隐窝样和混合亚型发生率低,预后差,预后差,预后好,BRAF样(13%),无BRAF样(87%),右半,左半,更强化疗,结直肠癌分子分型（Guinney et al.）,2016 ASCO SEER数据库：左右半结直肠癌的分子分型情况,START,START,左右半结直肠癌有何区别？,左半结直肠癌,右半结肠癌,2008年SEER分析显示：可手术患者中，右半结肠癌的生存期显著低于左半结肠癌，该差异在/期患者中最明显，在I期患者无差异，在II期患者右半结肠癌预后更好,Meguid RA,et al.Ann Surg On
24、col.2008;15(9):2388-2394.,多因素分析显示，右半结肠癌较左半结肠癌死亡风险增加4.2%（P=0.001）,右半结肠癌生存预后更差,左右半结肠癌中/期生存差异最明显,多因素分析显示，右半结肠癌较左半结肠癌的死亡风险比为：期1.06（95%CI：1.02-1.11）；期1.22（95%CI：1.16-1.28）,2011年SEER 老年患者数据：在可切除结肠癌中，II、III期左右半结肠癌预后有差异,J Clin Oncol 2011，29:4401-4409,ALL,I期,II期,III期,2011年SEER数据：1992-2005年53,801例 66岁以上IIII期可
25、手术CRC，67%为RCC调整后生存分析，左右半结肠癌在I期预后相近，II期右半结肠癌预后好于左半，而III期右半结肠癌预后差于左半,中国大型回顾性研究显示：从左半到右半结肠癌，无复发生存期和总生存期越来越短,Zhang Y,et al.Int J Colorectal Dis.2015;30(9):1173-1183.,9.0,15.2,19.1,24.9,40.5,53.6,尚未达到,中位RFS(月),15.5,22.6,28.6,50.1,58.0,尚未达到,尚未达到,中位OS(月),这是一项回顾性研究，共入组895例组织学证实为III期结肠癌的患者，这些患者均有肿瘤标本且于2004年7
26、月-2009年6月在湘雅医院接受了根治性切除术。所有患者均在术后6周内开始化疗。根据解剖部位，将所有患者分为7组，即盲肠n=73，升结肠n=143，肝曲n=97，横结肠n=155，脾曲n=57，降结肠n=77，乙状结肠n=293。患者随访截止日期为2014年3月7日，中位随访时间为37.5个月。,从乙状结肠到盲肠，无复发生存期越来越短,从乙状结肠到盲肠，总生存期越来越短,RFS：无复发生存期，是指根治性手术与首次影像学证实复发的时间间隔,南澳大利亚转移性结直肠癌登记数据分析显示：在转移性CRC中，右半结肠癌的生存期显著低于左半结直肠癌,Price TJ,et al.Cancer.2015;12
27、1(6):830-835.,在转移性CRC患者中右半结肠癌生存预后更差,2016年SEER分析显示：在/期患者中，右半结肠癌的生存期显著低于左半结肠癌，而左半结肠癌与直肠癌预后相似,Presented By Deborah Schrag at 2016 ASCO Annual Meeting（abstract 3505),2016 ASCO：CALGB/SWOG 80405中肿瘤部位的预后和预测价值,Venook et al.2016 ASCO,小结：左右半结直肠癌的区别,右半结肠癌,左半结直肠癌,比例较高随时间的下降幅度大男性多见年龄较小,比例较低随时间的下降幅度小女性多见年龄较大,流行病学
28、,腺癌、粘液癌、未分化癌、印戒细胞癌低分化息肉状肿瘤、肿瘤呈环形生长浸润性肿瘤边缘多见,腺癌、粘液癌、未分化癌、印戒细胞癌低分化息肉状肿瘤、肿瘤呈环形生长膨胀性肿瘤边缘多见,组织学和肿瘤特性,因肿瘤、便秘及急诊入院因肿瘤相关症状、疼痛及肛周出血/大便潜血入院合并症肿瘤分期较早仅肝或(和)肺转移，转移至其他部位,因肿瘤、便秘及急诊入院因肿瘤相关症状、疼痛及肛周出血/大便潜血入院合并症肿瘤分期较晚仅肝或(和)肺转移，转移至其他部位,临床表现及症状,BRAF mtEGFR或HER2扩增、EREG染色体不稳定信号传导通路突变频率,BRAF mtMSI（微卫星不稳定）锯齿状通路信号传导通路突变频率,生物学特征,右半结肠癌较左半结直肠预后更差，尤其是/期患者；在接受一线化疗或靶向治疗的mCRC中，亦是右半结肠癌较左半结直肠疗效更差。,小结与思考,肿瘤部位是结直肠癌生存预后指标，在不同分期的意义不尽相同左右半结肠癌的预后差异是基于生物学和分子特征基础之上，但不能代替分子分型回顾性分析提示肿瘤部位可能是疗效预测指标，需要进一步在以肿瘤部位为分层的前瞻性研究 中证实和筛选出更优的治疗策略中国结直肠癌发病年龄明显小于欧美，需要进一步研究中国患者的发病机制,启示、如何指导实践,探索更多的治疗方式及模式原发灶的姑息切除靶向药物如何选择整体考量治疗方案的选择,谢 谢！,41,
