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1、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗新进展,Jan.172015上海,2000年之前，CHOP一直是适用于DLBCL患者的最佳治疗方法,Fisher RI et al.N Engl J Med 1993;328:1002-1006.,治疗组的比例,死亡,3年估值,有风险的患者,随机治疗后的时间（年）,2000年之后，R-CHOP 成为了 DLBCL的标准治疗,GELA 研究:60-80岁 NHL,MInT 研究:18-60岁 DLBCL,Coiffier B,et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts),Nov 2009;114:3741Pfreundschuh M,e
2、tal.Blood 2004;104:40a(abstract 157),利妥昔单抗时代的治疗挑战,Wyndham H etal.Haematologica 2012;97(5):758-765,以 R-DA-EPOCH 诱导的DLBCL患者的生存结果,至疾病进展时间,无事件生存时间,总生存时间,无事件生存的可能性,至疾病进展时间的可能性,总体生存的可能性,自研究纳入后的时间（年）,自研究纳入后的时间（年）,自研究纳入后的时间（年）,来那度胺联合R-CHOP克服初治non-GCB DLBCL的不良预后,试验设计,R2-CHOP(6 个疗程，每个疗程 21天):*来那度胺 25 mg PO，第1
3、-10天给药，利妥昔单抗(375 mg/m2)、环磷酰胺(750 mg/m2)、多柔比星(50 mg/m2)、长春新碱(1.4 mg/m2)IV，第1天给药和泼尼松(100 mg/m2)PO，第1-5天给药,*每个疗程的第2天给予乙二醇化非格司亭(6 mg SC)，并且每天给予阿司匹林(81 mg PO),单臂，2期，开放性性研究主要研究终点：EFS；次要研究终点：PFS,OS,RR,Grzegorz S.Nowakowski.JCO,August 18,2014,R-CHOP匹配对照,2004年2月-2010年3月，Mayo 门诊淋巴瘤数据库中符合本实验入组标准的87例患者接受标准R-CHO
4、P治疗进行病理审核和免疫组化分型,Grzegorz S.Nowakowski.JCO,August 18,2014,入组/排除标准,入组标准年龄18岁以上CD20+，II-IV，初治DLBCL患者可测量病灶（CT显示直径1.5 cm）ECOG PS：0-2心脏射血分数45%中性粒细胞数1500/l，PLT100,000/l胆红素1.5ULN，转氨酶3ULN，肌酐2ULN 排除标准怀孕/哺乳期妇女HIV感染中枢神经系统浸润移植后淋巴增殖性疾病近6个月有心梗病史或有ESA治疗史威胁生命的或复发的血栓事件，除非同时接受抗凝治疗,Grzegorz S.Nowakowski.JCO,August 18,
5、2014,基线特征,Grzegorz S.Nowakowski.JCO,August 18,2014,可评估患者(n=60)4/64例患者无法进行评估(3例患者拒绝进行评估，1例患者在评估前死亡),缓解率，%(PET 标准),15%,98%,2%,80%,ORRPDPRCR,总体缓解率高达98%,Grzegorz S.Nowakowski.JCO,August 18,2014,R2方案更加延长PFS和OS,R2-CHOP,R2-CHOP,R-CHOP,R-CHOP,Grzegorz S.Nowakowski.JCO,August 18,2014,R2方案能够更好改善non-GCB组的PFS,R
6、-CHOP,R2-CHOP,Grzegorz S.Nowakowski.JCO,August 18,2014,R2方案能够更好改善non-GCB组的OS,R-CHOP,R2-CHOP,Grzegorz S.Nowakowski.JCO,August 18,2014,不良事件可控,Grzegorz S.Nowakowski.JCO,August 18,2014,讨论,初始治疗方案的改善可以依靠联合新的作用机制的药物而非化疗强度的增加来那度胺（25 mg qd，d1-10）联合R-CHOP显示出良好的疗效与安全性联合来那度胺的疗效获益在non-GCB亚型中更为突出,Grzegorz S.Nowak
7、owski.JCO,August 18,2014,Czuczman MS,et al.A Phase 2/3 Multicenter,Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL.Oral presentation at:Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014;December 6-9;Sa
8、n Francisco,CA.Abstract 628.,2014 ASH一项2/3期多中心，随机比较来那度胺和研究者选择的单药方案治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效与安全性研究,目的与方法,DLC-001:2/3期,多中心,随机比较来那度胺单药和研究者选择治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤的研究分层:GCB vs non-GCB疗效终点主要终点:ORR探索性终点:PFS,OS,基于GEP的亚组分析 试验终点2期:确定最敏感的DLBCL的亚型(P 0.15 支持来那度胺)3期:前瞻性随机比较来那度胺和研究者的选择治疗特定亚型的PFS,Czuczman MS,et al.A Phase 2/3
9、 Multicenter,Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL.Oral presentation at:Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014;December 6-9;San Francisco,CA.Abstract 628.,试验设计,发生疾病进展，研究者选择（IC）组患者可
10、以跨组接受来那度胺的治疗IC组29例患者由于疾病进展接受了来那度胺的治疗治疗至疾病进展或不可耐受的毒性,Czuczman MS,et al.A Phase 2/3 Multicenter,Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL.Oral presentation at:Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hema
11、tology 2014;December 6-9;San Francisco,CA.Abstract 628.,DLBCL 亚型分析,免疫组化Eligibility selectionGCB vs non-GCB应用Hans标准检测福尔马林固定的淋巴结组织1 基于CD10，BCL6和MUM1的表达1在两个中心病例实验室进行90%一致性,基因表达谱探索性分析GCB vs ABC新鲜冰冻的淋巴结组织Affymetrix U133 Plus 2.0 微阵列基因芯片,1.Hans CP,et al.Blood.2004;103:275-82.,Czuczman MS,et al.A Phase 2/3
12、 Multicenter,Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL.Oral presentation at:Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014;December 6-9;San Francisco,CA.Abstract 628.,ABC,activated B-cell-like
13、;BCCA,BC Cancer Agency;BCL6,B-cell lymphoma 6;CHU,Centre Hospitalier Universitaire;NCI,National Cancer Institute.,基线特征均衡,ITT 人群:107 人mITT 人群:102 人弥漫大B细胞淋巴瘤患者的诊断和亚型分析由中心病例实验室确定，这些患者已接受一种以上方案的治疗弥漫大B细胞淋巴瘤亚型的人口学资料与总人群类似,Czuczman MS,et al.A Phase 2/3 Multicenter,Randomized Study Comparing the Efficacy an
14、d Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL.Oral presentation at:Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014;December 6-9;San Francisco,CA.Abstract 628.,与IC相比，来那度胺可改善所有DLBCL患者的ORR、PFS和OS，这种改善在non-GCB亚型中更显著,29 例患者由于疾病进展从IC组跨组接受来那度胺治疗1
15、 PR(3.4%),5 SD(17.2%),22 PD/death(75.9%),1 unknown,Czuczman MS,et al.A Phase 2/3 Multicenter,Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL.Oral presentation at:Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hemat
16、ology 2014;December 6-9;San Francisco,CA.,HR,hazard ratio;wks,weeks.,来那度胺单药较IC可更好改善PFS,Czuczman MS,et al.A Phase 2/3 Multicenter,Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL.Oral presentation at:Annual Meeting and Exposit
17、ion of the American Society of Hematology 2014;December 6-9;San Francisco,CA.Abstract 628.,CI,confidence interval.,来那度胺单药较IC可更好改善Non-GCB亚组PFS,Czuczman MS,et al.A Phase 2/3 Multicenter,Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractor
18、y DLBCL.Oral presentation at:Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014;December 6-9;San Francisco,CA.Abstract 628.,Control=IC.,来那度胺单药较IC具有更好改善OS趋势,Czuczman MS,et al.A Phase 2/3 Multicenter,Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Invest
19、igators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL.Oral presentation at:Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014;December 6-9;San Francisco,CA.Abstract 628.,来那度胺单药具有更好改善Non-GCB亚组OS趋势,Czuczman MS,et al.A Phase 2/3 Multicenter,Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety
20、 of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL.Oral presentation at:Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014;December 6-9;San Francisco,CA.Abstract 628.,Control=IC.,来那度胺较IC组安全性较好且可控,Czuczman MS,et al.A Phase 2/3 Multicenter,Randomized Study
21、Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL.Oral presentation at:Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014;December 6-9;San Francisco,CA.Abstract 628.,TEAE,treatment-emergent adverse event;WBC,white blood cell.,结论,来那度胺单药可有效治疗接受过大量治疗的DLBCL与IC相比，来那度胺可改善所有DLBCL患者的ORR、PFS和OS，这种改善在non-GCB亚型中更显著来那度胺治疗non-GCB/ABC亚型值得进一步研究,来那度胺治疗non-GCB DLBCL作用机制探讨,Yibin Yang.Cancer Cell.2012 June 12;21(6):723737.,谢谢！,
