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1、心肾综合征,1,.,内容,心肾联合损害的发病现状心肾联合损害的临床综合症-心肾综合症心肾综合症的发病机制心肾综合症的防治,2,.,20%的冠心病患者合并有CKD，约50%的CKD患者会发生心血管疾病,Peter A.Mccullough,Circulation.2006,114:67,冠心病,慢性肾脏疾病,CKD+CAD,3,.,CHF合并肾功能障碍预示预后不良,SOLVD研究显示：GFRGFR76ml/min者相比，死亡率高4倍（RR2.85，P10天，增加3倍,4,Jask,J Card Failure 2003;9:227,.,心肌梗死后心力衰竭的发生率与基础GFR有关CATS研究,29
2、8例前壁心肌梗死随机分为开博通和安慰剂组，治疗一年，用C-G公式计算GFR（eGFR）,结论如下：eGFR高、中、低组心力衰竭发生率分别为24.0%、28.9%和41.2%，P103ml/min/1.73m2者相比，发生CHF的危险比值为1.86（95%CI，1.11-3.13）P=0.019心肌梗死时基础GFR低者发生CHF的危险性明显增加,5,Hillege.Eur Heart J 2003;24:412,.,定义及背景,2005年，荷兰学者Bongartz等首次提出了“严重心肾综合征”的概念（SCRS）表现为心力衰竭、肾功能不全、贫血、神经内分泌激活等心肾联合损伤的临床综合征 广义的概念
3、 狭义的概念心肾损伤常常共存：20-30%的CHD患者合并有CKD 50%的CKD患者会发生心血管疾病KDOKI(美国肾病协会肾病生存质量指南)指出：心血管疾病是CKD患者的首位死亡原因，CKD患者10年内患CHD风险20%；CKD应该被认为是CHD的等危症而进行管理,6,.,定义及背景,鉴于临床上此类心肾共存且恶性促进的疾病广泛存在2008年在威尼斯会议上，急性透析质量倡议(ADQI)评估小组结合肾脏病学、重症医学、心脏内、外科及流行病学专家意见，发布共识指出：定义：CRS是指对于心脏和肾脏，其中莫一个器官的急性或慢性功能异常可能导致另一器官的急、慢性功能异常,7,.,心肾综合征分型,急性心
4、肾综合征（CRS 型）突发心功能恶化导致的急性肾损害慢性心肾综合征（CRS 型）慢性心功能异常引起慢性肾病的进展急性肾心综合征（CRS 型）突发肾功能恶化引起急性心功能紊乱 慢性肾心综合征（CRS 型）慢性肾病引起心功能减低、心脏肥大 和/或不良心血管事件的发生增加 继发性心肾综合征（CRS 型）全身情况（如糖尿病）引起的心和肾 功能减退,8,.,心肾综合征的发病机制,9,.,心肾之间的关系心脏：是机体循环系统的核心，为机体的循环 提供动力肾脏：是维持机体水、电解质酸碱平衡的重要器官，担负着机体可溶性 代谢废物的排出在神经内分泌网络系统的控制下，心肾协调作用维持着血液动力学的稳定,10,.,1
5、1,.,12,图 急性心肾综合征（CRS 1型）心肾之间的病理生理相互作用,.,13,.,14,图 急性肾心综合征（CRS 3型）心肾之间病理生理相互作用,.,15,.,16,图 继发性心肾综合征（5型CRS）心肾之间的病理生理相互作用,Ronco，J Am Coll Cardiol 2008，52：1527,.,心肾之间的关系心脏：是机体循环系统的核心，为机体的循环 提供动力肾脏：是维持机体水、电解质酸碱平衡的重要器官，担负着机体可溶性 代谢废物的排出在神经内分泌网络系统的控制下，心肾协调作用维持着血液动力学的稳定,17,.,急性心肾综合征,是CRS中较为常见的类型研究显示：在急性失代偿性心
6、衰（ADHF）和急性冠脉综合征（ACS）患者中，急性肾损伤（AKI）的发生率分别为24-45%和9-19%,18,.,AKI的诊断标准,AKI是一种复杂的疾病，涉及多专业学科和多种疾病；对其定义、诊断及临床作用的认识经历过一系列变迁；直到目前为止，尚无广泛接受的定义、诊断标准和分类2004年，ADQI提出了急性肾衰竭诊断的RIFLE标准，即血肌酐上升超过基线50%-200%，即可诊断，并得到了广泛认可最近，Mehta RL等修正了RIFLE标准，指出血肌酐上升0.3mg/dl(26.5umol/L)是AKI的标准。并且建议评估AKI出现肾功能下降的时间窗应为入院后48小时内 1.定义AKI为包
7、括急性肾衰竭的整个疾病谱，肯定了肾功能较小的变化即具有重要的临床意义；2.诊断标准中肌酐截点的降低带来的后果是，诊断AKI的敏感性升高，更多的患者被纳入到AKI的范围 3.但分析不同研究的预后资料发现，后者的诊断标准可能更具科学性,19,.,急性肾损伤（AKI）的早期诊断,传统的生物标记物血肌酐值刚超过正常值上线时，肾单位已损伤近50%，不敏感，因此不利于肾脏的早期保护，而且受到的干扰因素较多，如年龄、性别、饮食、药物、肌肉含量等利用公式估算出GFR，可较准确的反映肾小球损伤的程度近期关于CRS的早期诊断有了进展，出现了新的肾损伤生物标记物,20,.,新的AKI生物标记物,中性粒细胞明胶酶脂质
8、运载蛋白（NAGL）临床实验已经证实NGAL与感染、炎症、肿瘤、肾脏疾病等都有着密切的联系。目前在肾 脏疾病中的研究发现在急性缺血性肾损伤时，NGAL可作为一个敏感的早期预测指标，并对肾脏有保护作用半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，Cystatin C Cys C是一种非糖基化的碱性蛋白产物，分子量为13559，由120氨基酸组成，是体内最重要的半胱氨酸蛋白酶抑制剂之一。Cys C是人体内的有核细胞产生，生产率稳定，不受个体肌肉量、性别、年龄、肾前因素和慢性炎症的影响,血清Cys C几乎完全由肾小球滤过，被肾小管分解代谢，而不被肾小管重吸收及分泌，预警作用要优于肌酐NAGL的效用要高于Cystatin
9、C，两者合用可从功能和结构两个方面反映肾脏损伤,21,.,新的AKI生物标记物,肾脏损伤分子-1（KIM-1）1.KIM-1是肾脏近曲小管上皮细胞一种跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白基因超家族 2.KIM-1在正常肝、肾、脾微量表达，而在受损后再生的近曲小管上皮细胞中表达显著增强 3.KIM-1能迅速、灵敏、特异地反映各种肾脏疾病的损伤及恢复过程 4.最近一些前沿研究证明KIM-1在肾脏损害4-6小时就可出现，可成为一种检测早期肾损伤的可靠生物学标记物此外，IL-6、IL-8等生物标记分子对AKI及CKD的进程诊断也有帮助,22,.,心肾综合征的治疗,预防是根本心肾综合征是近几年才引起临床关注，因此
10、，目前尚无确凿的循证医学证据心肾综合征的患者又多处于心力衰竭的终末期利尿剂、ACEI等药物在肾功能不全时，不良反应增加，导致治疗困难,23,.,心肾综合征的治疗利尿剂(1),是目前主要争论的问题，原因如下：1、强利尿治疗可伴有肾功能的恶化 2、研究证实：大剂量利尿剂与死亡率增加有关 对上述现象的合理解释是：是CHF患者预后较差的一个后果，而不是原因；目前认为，醛固酮拮抗剂的应用还远远不足,24,.,心肾综合征的治疗利尿剂(2),以往的临床试验，由于考虑到患者的安全性，均同时使用利尿剂，缺乏利尿剂的对照生存试验随着肾功能的恶化，机体对利尿剂的反应下降，导致体液潴留。口服呋塞米的最大剂量为每天50
11、0mg。此时，可改为静脉使用，或更换另一种袢利尿剂（1mg布美他尼相当于40mg呋塞米）目前有学者认为：大剂量利尿剂（持续静脉应用袢利尿剂或袢利尿剂与噻嗪类利尿的剂合用）的有效利尿作用，可以改善肾功能；并建议为增加利尿作用，以保护和改善肾功能，可合并使用正性肌力药物，如多巴胺、磷酸二酯酶抑制剂等,25,.,心肾综合征的治疗RAAS拮抗剂,RAS阻断剂使血肌酐升高的幅度依赖于肾储备功能与肾自身调节,26,.,心脏疾病和肾脏疾病的联系,RAS是心肾共病的桥梁RAS既参与了心功能的损害过程也参与了肾功能的损害过程血管内皮功能损伤是心肾共病的共同通路心肾功能均易受血流动力学的影响，血管内皮损害是心肾共
12、病的物质基础心、肾病变时,氧化应激及其产物大量形成,显然是造成了内皮损害的最主要共同基础蛋白尿是心肾共病的重要临床指标蛋白尿及慢性肾病时特殊的病理生理状态加速了心血管的损害微量白蛋白尿既是肾脏损害的指标，也是心血管损害的重要标志微量白蛋白尿是肾血管内皮损伤而致蛋白漏出，在肾脏血管内皮损害的同时，全身血管内皮也同样受损,林善锬 诊断学理论与实践 2006,5(3):201-203,27,.,ACEI心血管保护作用的循证医学证据,危险因素(高血压血脂异常糖尿病),动脉粥样硬化,冠状动脉斑块形成,MI,心力衰竭,左室功能紊乱,心室重构,内皮功能紊乱,CONSENSUS 1987V-HeFT I an
13、d II 1991SOLVD-treatment 1991,SOLVD prevention 1991,ISIS-IV 1993 SAVE 1992AIRE 1993 GISSI-3 1994SMILE 1995,死亡,斑块破裂,QUIET 2001HOPE 2000EUROPA 2003PEACE 2004,ACCOMPLISH 2008ASCOT 2005ADVANCE 2007,28,.,ACEI肾脏保护作用的循证医学证据,危险因素(高血压血脂异常糖尿病),微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,终末期肾病,肾病蛋白尿,内皮功能紊乱,ESBARI 2006,ROAD 2007REIN 1997,死亡
14、,AIPRI 1996BENEDICT 2004Micro HOPE 2000PREVEND IT 2004,29,.,RAAS小 结(1),30,无论GFR是否正常，服用RAS阻断剂后GFR均降低，正常者亦可降低20%RAS阻断剂对GFR的急性作用是钟形曲线ACEI作用于肾小球出球小动脉，使肾小球囊内压下降，导致GRF急性下降并血肌酐上升，在重度心衰患者应用后约15-30%的患者出现血肌酐升高（44.2UMOL/L）严重心力衰竭应用ACEI后血肌酐升高30%，停药后降至基础水平在中度肾功能不全时（血肌酐265-354UMOL/L），ACEI仍是应用指征在出现心肾综合征时，若过分担心会加重肾功
15、能恶化而停用RAAS拮抗剂，CHF患者死亡率会增加已用ACEI者发生失代偿性心力衰竭不是停用ACEI的指征（Butler.Am Heart J 2004,147:331），除非伴有心源性休克和急性肾衰竭,.,RAAS小 结(2),31,非甾体类抗炎药可抑制前列环素，可削弱肾小球血流自我调节能力，因此，要避免两者合用注意监测血钾水平，避免高钾血症在晚期肾功能不全患者中，目前尚无太多的循证医学证据在CHF治疗中，现有研究并不能证明ARB优于或等同于ACEI在肾功能不全时，螺内酯引起高钾血症的危险性增加，限制了其的应用,.,心肾综合征的治疗重组人促红细胞生成素（1）,CHF导致贫血发生的机制：（1）
16、减少肾脏产生EPO；（2）干扰骨髓内EPO活性；（3）减少单核-吞噬细胞系统释放铁，影响 HB的生成；（4）阿司匹林引起胃肠道出血；（5）长期服用ACEI，也减少EPO的产生,32,.,心肾综合征的治疗重组人促红细胞生成素（2）,慢性肾功能不全导致贫血的机制：（1）EPO生成减少（2）血液中存在抑制RBC生成的毒性物质（3）尿毒素引起RBC寿命缩短（4）营养不良，缺乏造血物质（5）急、慢行失血（6）酸中毒（7）继发感染（8）继发性甲旁亢（9）反复抽血检测,33,.,心肾综合征的治疗重组人促红细胞生成素（3）,研究显示：CHF患者的贫血发生率为2-60%，平均40%左右研究发现：平均Hb每下降1
17、0g/L，CHF的死亡率及住院率增加15-20%；Hb水平从150g/L降至100g/L，则CHF的死亡率及住院率增加2倍 贫血的存在，意味着再住院率增高、住院时间延长、更高的死亡率，医疗花费增加，心功能更差.这种现象与心血管疾病的危险因素如吸烟、糖尿病、高血压、高脂血症的危险系数相似因此，贫血被称为心血管疾病的第5种危险因素,34,.,心肾综合征的治疗重组人促红细胞生成素（4）,研究显示：（1513例糖尿病肾病的临床观察结果）如果平均Hb138g/L，则血肌酐水平升高两倍或达到终末期肾病的比例约为20%；而平均Hb112g/L，则血肌酐水平升高两倍或达到终末期肾病的比例高达60%,35,.,
18、心肾综合征的治疗重组人促红细胞生成素（5）,众所周知：肾功能不全发展到一定程度，病情的进展与基础肾脏疾病已关系不大，而主要取决于以下两方面因素：（1）由于健存的肾小球压力和流量的增加，导致肾小球进一步硬化，肾单位继续减少；（2）由于肾小管间质缺氧，导致肾间质进一步纤维化和肾小管损害 而贫血可使RBC携氧能力下降，导致肾脏缺血、缺氧以及抗氧化能力下降，造成肾功能进一步恶化,36,.,心肾综合征的治疗重组人促红细胞生成素（6）,综上所述：贫血是心肾贫血综合征的核心，纠正贫血有利于心肾功能的改善，对贫血的早期干预可能减轻心肾功能不全的进展，推迟进入透析的时间,37,.,心肾综合征的治疗重组人促红细胞
19、生成素（7）,研究显示：EPO除了有促进RBC的生成作用外，还有抗氧化、抗细胞凋亡，调节炎症反应、减轻心肾组织损伤和促进血管再生等骨髓造血外的功能临床研究显示：加用EPO纠正贫血后，能显著改善患者肾功能预后,38,.,心肾综合征的治疗重组人促红细胞生成素（8）,对于心肾综合征患者，在标准抗心力衰竭和抗肾功能不全的基础上，无论是否合并显著贫血，只要血红蛋白低于120g/L，均给予EPO治疗，平均剂量为10000U/w血红蛋白目标值为135g/L（美国心衰指南）,39,.,40,心肾衰竭时的恶性循环及血液滤过的作用,Canaud B，AJKD 1996，28（S3）：S67,.,急性肺水肿的处理,
20、病例介绍 男性，75岁，因胸痛加重3小时入院。EKG示急性下壁MI（ST抬高型），急性前壁侧壁MI（非ST抬高型）。5天后出现频发室早、室早二联率。阵发性室速，除颤后转为窦性心律，并给予PEEP、IABP，2周后于旋支及前降支放置冠脉支架，继续PEEP及IABP治疗 入院时血肌酐146umol/L，冠脉造影后血肌酐316umol/L，出现少尿，血浆白蛋白降至25.6g/L，开始用CRRT治疗。间歇出现室性心律失常。并发严重肺水肿，氧分压60.7mmHg，PEEP压力提高至14mmH2O，氧浓度80%。1小时后静脉输入20白蛋白200ml，CRRT根据血压、脉博调整脱水量，最大量为250ml/h
21、。治疗后肺水肿明显好转。氧分压升至135.7mmHg，血浆白蛋白升至39.0g/L，PEEP压力降至6mmH2O,41,.,采取上述措施的依据,20白蛋白扩容比为1：4，维持时间4-6h血液透析时白蛋白的半衰期为5h超滤致低血压的切点0.25ml/(kgmin),42,JASN 2001,12:S33,.,43,治疗前,治疗后,.,急性肾心综合征的治疗,44,心功能异常是继发的，常由容量过度负荷、高钾血症或严重酸中毒所致，处理的关键是早期透析，即所谓的预防透析或肾支持治疗（renal support）,.,危重病人伴严重AKI者开始肾替代治疗与预后的关系（BEST Kidney研究）,45,2
22、3个国家54个ICU1238例病人，前瞻性观察研究入ICU后开始CRRT时BUN与Cr的中位数分别为24.2mmol/L和309mol/LBUN与Cr 中位数者列为晚期组入ICU后至CRRT时BUN与Cr变化（）的中位数分别为3.1mmol/L（012.8）和163mol/L（78269）BUN与Cr分别5天,Bagshaw JCrit Care 2009,24:129,.,结 论,46,分析CRRT开始时间对预后的影响依赖于开始透析的标准本研究设定的BUN对死亡率无影响，分别为63.4%和61.4%，P=0.48设定的Cr值（309mol/L或3.5mg/dl），对出院时存活率无影响晚期CRRT者，住院时间长，依赖透析者多，可能影响存活率,.,缓慢连续超滤（CRRT）,纠正水钠过度负荷（24h超滤30004000ml）减轻前负荷，改善右室功能 影响压力感受器受体，调节AVP释放，减轻后负荷，提高心排血量和水排泄超滤钠浓度与血浆相同，尿钠浓度仅50mmol/L清除细胞因子 TNF、IL-1、IL-6水平按4分位数分组，最高与最低组死亡率差2倍减轻神经体液因素因子的负面效应 RAAS、AVP、儿茶酚胺等存活率75左右,47,.,纠正心肾衰竭导致的血流动力学异常，改善症状，防治心肾进一步损伤。不必将全部病理生理参数纠正至正常，维持适当的平衡即可,48,目标,.,49,谢 谢,.,
