《思瑞康作用机制与临床使用安全性课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《思瑞康作用机制与临床使用安全性课件.ppt（38页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、思瑞康作用机制与临床使用的安全性,北京大学精神卫生中心,声 明,在中国，喹硫平已被批准用于精神分裂症和双相情感障碍躁狂发作的治疗本片包含的部分信息可能超出喹硫平的适应症范围。展示这部分资料的目的在于分享科学信息，而非提供临床建议,思瑞康的药理作用机制,思瑞康是一种非典型抗精神病药，目前已被批准用于治疗精神分裂症、双相躁狂和双相抑郁（双相抑郁目前在中国还未获得批准）思瑞康的广谱临床疗效主要归因于喹硫平及其主要活性代谢产物-去甲喹硫平的药理作用临床前研究证明喹硫平和去甲喹硫与多个神经靶点发生相互作用,喹硫平和去甲喹硫平(活性代谢产物),喹硫平,去甲喹硫平,N-去甲基化,CYP3A4,DeVane,
2、CL et al 2001,去甲喹硫平的血药浓度,思瑞康即释片400 mg 思瑞康缓释片400 mg,AstraZeneca Data on file,0,500,1000,1500,2000,2500,0,4,8,12,16,20,24,时间(h),血浆浓度 纳摩,喹硫平,去甲喹硫平,思瑞康的单胺作用机制,多巴胺,去甲肾上腺素,5-羟色胺,喹硫平和去甲喹硫平与其它抗精神病药对受体的亲和力比较,AstraZeneca Data on File,亲和指数Ki(nM),喹硫平,去甲喹硫平,奥氮平,利培酮,齐拉西酮,阿立哌唑,D,2,56,59,1.3,0.16,0.16,0.03,NET,10,0
3、00,29,10,000,3600,340,1200,SERT,10,000,10,000,10,000,10,000,10,000,1400,5-HT,2A,29,5,0.51,1.5,0.32,0.74,5-HT,2C,2800,76,12,8.9,0.33,33,5-HT,1A,1800,570,10,000,150,6.2,12,5-HT,1A,E,max,89,90,4,4,73,65,喹硫平和去甲喹硫平与抗抑郁药对受体的亲和力比较,AstraZeneca Data on File,亲和指数Ki(nM),i,去甲喹硫平,度洛西汀,米帕明,地昔帕明,米安舍林,D,2,56,59,250
4、,140,100,35,NET,10,000,29,24,58,0.12,150,SERT,10,000,10,000,0.02,0.36,42,10,000,5-HT,2A,29,5,10,000,350,480,1.3,5-HT,2C,2800,76,3000,330,630,1.4,5-HT,1A,1800,570,10,000,760,730,2300,5-HT,1A,E,max,89,90,4,4,4,98,喹硫平,多巴胺介导作用,D2受体拮抗已被证明是抗精神病作用和抗躁狂作用的主要作用机制喹硫平和去甲喹硫平在体外对D2受体有中度亲和力（分别为 Kis=56 nM 和 59 nM）喹
5、硫平通过对5HT1A受体的部分激动作用，促进前额叶皮质的多巴胺释放,Freedman 2003;Bloom 1995;Ichikawa 2003;Yatham 2005;Kapur 2000;Farde 1992;AstraZeneca Data on File,多巴胺介导作用,去甲喹硫平通过阻断去甲肾上腺素转运体（NET），促进前额叶皮质的多巴胺释放PET研究证明喹硫平400-800mg/d对D2受体有低到中度的占有人体临床研究证明喹硫平对D2受体占有率较低，这也支持其EPS发生率极低和对催乳素的影响极少的临床特点,Freedman 2003;Bloom 1995;Ichikawa 2003
6、;Yatham 2005;Kapur 2000;Farde 1992;AstraZeneca Data on File,DA受体药理学特点,McIntyre et al 2007;Nyberg et al 2007.,对D2受体的占有呈剂量依赖关系(猴;纹状体;喹硫平 0.5,1.5,3.0,and 9.0 mg/kg),多巴胺D2受体的拮抗作用,400 mg喹硫平,9 小时后,3 小时后,2 小时后,64%D2 占有率,57%D2 占有率,24 小时后,20%D2 占有率,0%D2 占有率,喹硫平短暂结合D2 受体,Kapur et al.Arch Gen Psychiatry.2000;5
7、7:553.,450 mg喹硫平,喹硫平中度占有D2受体,0,20,40,60,80,100,传统抗精神病药,利培酮,奥氮平,氯氮平,喹硫平,D2 受体占有率%,Farde et al.1992;Nyberg et al.1995,1996;Nordstrm et al.1995;Kapur et al.1998,2000.,部分激动5-HT1A调节多巴胺和5-HT,去甲喹硫平和喹硫平都能拮抗5-HT1A 受体（亲和力分别为570 nM 和 1800 nM去甲喹硫平和喹硫平对5-HT受体有部分拮抗作用，突触前膜5-HT自身受体脱敏，抑制作用减弱，激活5-HT1A 受体激活5-HT1A 受体是前
8、额叶皮质多巴胺释放的作用机制之一,AstraZeneca Data on File;Yatham et al 2005.,5-羟色胺介导作用,5HT2A 受体拮抗喹硫平和去甲喹硫平都是5HT2A受体强拮抗剂（Kis=29 和 5 nM）5-HT2A 拮抗与睡眠节律、认知和增强额叶的多巴胺神经传递有关PET 研究证明喹硫平在治疗剂量时对5-HT2A受体占有率较高,AstraZeneca Data on File,Levsen 2004,Kapur 2000,Dekeyne et al 2008,与5-HT2A受体结合可能有助于改善心境和认知功能,5-HT 可以通过与5-HT2A受体结合抑制DA及
9、NE的释放 5-HT2A 受体的拮抗使得大脑皮质的DA及NE的释放脱抑制，从而导致NA及DA的功能增强,5-HT2A 拮抗作用:,DA,dopamine;NA,noradrenaline;GABA,-aminobutyric acid,5-羟色胺介导作用,5HT2C 受体拮抗去甲喹硫平是一种5HT2C受体中度抑制剂（Ki=76 nM）而喹硫平对5HT2C受体仅有低亲和力（Ki=2800 nM）研究5HT2A受体的PET结果也同时发现喹硫平在治疗剂量范围内对5HT2C受体占有率较高在动物模型研究中，选择性拮抗5HT2C证明有抗抑郁和抗焦虑作用,AstraZeneca Data on File,L
10、evsen 2004,Kapur 2000,Dekeyne et al 2008,去甲肾上腺素的介导作用,思瑞康通过抑制NE再摄取，增强NE的传递大鼠前额叶皮质的微透析研究表明：去甲喹硫平提高细胞外DA和NE水平，但不提高5-HT水平去甲喹硫平对NE 转运体有高度亲和力(Ki=29nM)，功能性抑制NET，抑制NE的再摄取PET研究证明喹硫平300mg/d能抑制NET功能其它抗精神病药并未证明在治疗剂量时抑制NE再摄取，但抗抑郁药和喹硫平相仿，在治疗剂量时抑制NE再摄取,AstraZeneca Data on File,去甲喹硫平:独特的NET抑制作用,与三环类抗抑郁药相似，去甲喹硫平对NET
11、有高度亲和力，可抑制NE再摄取 临床应用剂量范围内，其他非典型抗精神病药不能对NET产生功能性抑制,Goldstein et al 2007;2.Rogoz et al 2002;3.Goldstein et al 2000;4.Grossman et al 1999;5.Elhwuegi et al 2004;6.Tarzi et al 2002;7.Yatham et al 1999;8.Idzikowski et al 1986;9.Marek et al 2003;10.Bymaster et al.2002;11.Kinney et al 2000;12.Yatham et al 2
12、005;13.Sprouse et al 2001.,D2,NET,去甲喹硫平与其他非典型抗精神病药对NET的亲和力比较,AstraZeneca data on file,0.01,0.1,1,10,100,1000,10,4,10,5,5HT2A,对D2受体亲和力（Ki),喹硫平,去甲喹硫平,奥氮平,氯氮平,利培酮,齐拉西酮,阿立哌唑,齐哌西酮对NET的绝对亲和力高(Ki=44 nM)，但是它在最高的临床剂量，对多巴胺2受体有最高亲和力时，对NET的亲和力可忽略，所以不会产生功能性抑制。,思瑞康：广谱的临床药理学特性,喹硫平和去甲喹硫平的药理学作用不仅限于对多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的
13、作用喹硫平与其他神经递质的相互作用可能也有助于思瑞康的临床疗效 喹硫平有可能影响谷氨酸，-氨基丁酸，组胺和毒蕈碱样胆碱能受体通路喹硫平有可能影响炎性因子和氧化应激网络及其他细胞内信号传导通路,McIntyre 2007;Jensen 2007,较低的迟发性运动障碍风险,较少的运动功能不良反应,较少心境恶劣,认知功能改善,阴性症状改善,锥体外系症状低风险的优势,依从性改善,Jibson&Tandon 1998,锥体外系症状的低风险,纹状体D2受体占有率预测锥体外系风险,Kasper et al 1999,氯氮平,“思瑞康”,利培酮 3 mg(n=5),奥氮平 18 mg(n=6),利培酮 8 m
14、g(n=6),氟哌啶醇 13 mg(n=6),0,20,40,60,80,100,D2 受体结合率(%),锥体外系症状,(n=3),(n=4),600 mg,475 mg,锥体外系症状长期治疗的变化,Kasper et al 2004,*p0.001 相比基线时，从第4周到第4年；第0个星期n=674；平均“思瑞康”剂量472.4 毫克/日,-5,-4,-3,-2,-1,0,时间（年）,*,短期的锥体外系症状优势,长期的锥体外系症状优势,相比基线时的SAS评分的平均改变,改善,*p=0.001,“思瑞康”比利培酮的锥体外系症状更少,第 8周时LSM改变（LOCF）,AIMS,0,-0.1,-0
15、.2,-0.3,-0.4,-0.5,-0.6,SAS,0,-0.1,-0.2,-0.3,-0.4,-0.5,BARS,0,-0.02,-0.04,-0.06,-0.08,-0.10,*,Zhong et al 2003,“思瑞康”(n=328),利培酮(n=320),奥氮平处方信息,1998,*p0.05 相比安慰剂,0,5,10,15,20,25,30,35,静坐不能,帕金森综合征,任何锥体外系症状,患者百分比（）,*,*,安慰剂(n=68)奥氮平 2.5-7.5 毫克/日(n=65)奥氮平 7.5-12.5 毫克/日(n=64)奥氮平 12.5-17.5 毫克/日(n=69),*,奥氮平的
16、锥体外系症状与剂量相关,ESRS评分平均最大改变,0,1,2,3,1 mg(n=229),4 mg(n=227),8 mg(n=230),12 mg(n=226),16 mg(n=224),10 mg(n=226),利培酮氟哌啶醇,*,*,Owens 1994;Peuskens 1995,*p0.05 相比1 or 4 毫克/日 利培酮p0.05 相比1,4,8 or 12 毫克/日 利培酮,利培酮的锥体外系症状与剂量相关,“思瑞康”的低锥体外系症状,肌张力障碍,静坐不能,帕金森综合征,所有的锥体外系症状,发生锥体外系不良反应的患者百分比（）,Hellewell et al 1998,p=不显
17、著四项为期6周的急性精神分裂症患者临床试验的合并数据,“思瑞康”(n=510)安慰剂(n=206),催乳素升高的不良后果,催乳素水平升高,心血管疾病,Halbreich et al 2003,“思瑞康”(毫克/日),Arvanitis et al 1997,安慰剂,75,150,300,600,750,氟哌啶醇12 毫克/日,*p0.01 相比安慰剂,从基线至终点时的催乳素水平(g/L)的平均改变,“思瑞康”对催乳素的影响与安慰剂相当,5,0,-5,20,15,10,*,治疗差异:p 0.001,抗精神病药对体重的影响,基线起至研究结束的平均体重改变（磅）,Lieberman 2005,抗精神
18、病药物引起的性功能障碍,*p0.05;*p0.001 相比“思瑞康”结构式问卷；精神分裂症病人的6周转归,Knegtering et al 2002,患者百分比（）,*,*,*,传统抗精神病药氯氮平利培酮奥氮平“思瑞康”,“思瑞康”长期用药良好的体重状况,a 超过26周或以上平均模式剂量 467 毫克/日,Brecher et al 2005,基线时的体重指数(kg/m2),(n=325),(n=189),(n=121),平均体重改变a（公斤）,-20,-15,-10,-5,0,5,10,总体,18.5,18.5 to 25,25 to 30,30,(n=26),(n=661),15,20,“
19、思瑞康”引起的嗜睡,评估了治疗的前100天；持续时间超过100天的病人被整合到第100天的数据点；没有反应消失日期记录的病人，将这一日算为最后一次的治疗日,病人百分比（）,1,10,20,30,40,50,60,70,80,90,持续时间（天）,中位持续时间8天,Goldstein et al 2005,抗精神病药物对QTc的影响,aPfizer study 54 基线校正评估了最高日剂量,0,5,10,15,20,25,30,35,40,齐拉西酮160 mg,利培酮16 mg,奥氮平20 mg,“思瑞康”750 mg,硫利达嗪300 mg,氟哌啶醇15 mg,(n=24)(n=25)(n=27)(n=27)(n=31)(n=30),相比基线时的平均QTc改变a（毫秒）,aPfizer study 54，美国食品和药品监督管理局精神药物顾问委员会，2000年7月19日,喹硫平治疗老年抑郁患者不良反应,喹硫平对老年患者代谢的改变,小 结,思瑞康独特的作用机制既能全面控制精神分裂症的症状，不良反应又很低思瑞康是唯一具有对NET有较高抑制作用的非典型抗精神病药，具有抗抑郁的作用思瑞康在全剂量范围催乳素水平与安慰剂相似，EPS更少，体重增加不明显，对糖脂代谢和QTc影响不明显,
