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1、慢性乙型肝炎的干扰素治疗,谢 青 教授上海交通大学医学院附属瑞金医院 感染科,2009 EASL 指南关于慢乙肝患者治疗终点的最新意见,Journal of Hepatology 50(2009)227242,HBeAg(+)HBeAg(-),患者,持久HBsAg 消失伴/不伴 HBsAg血清转换,理想的终点,HBeAg(+)患者,持久HBeAg 血清转换,满意的终点,HBeAg(+)但达不到血清转换或HBeAg(-)患者,持久HBV DNA不可测,次满意终点,(desirable),(satisfactory),（ideal）,治疗应答,慢性乙型肝炎的治疗策略,短期，免疫为基础的治疗,510
2、年,HBeAg血清转换HBV DNA 4 log cp/ml(=疾病持久缓解),HBsAg 清除,随访(月/年),干扰素,长期，抑制HBVDNA的治疗,核苷类似物,耐药!,HBV DNA 2 log cp/ml,Lin et al.EASL 2005 and J Hepatol 2007,*p vs 对照,随访时间:平均 11年(中位数6.6 年;范围:1.1 到16.5年),IFN治疗亚洲HBeAg阳性慢乙肝患者的长期预后:11年随访结果,决定治疗,IFN(PegIFN alfa),Nucleos(t)ide analogues,在确定合适治疗时机时,关键是选择合适的治疗策略和药物,选择药物
3、,IFN治疗慢性乙型肝炎的疗效,0,20,40,60,80,100,PegIFN 180 g(n=271),PegIFN+LAM(n=271),LAM 100 mg(n=272),27,24,20,HBV DNA 105 copies/mL(20,000 IU/mL),ALTNormal,HBeAgLoss,HBeAgSeroconversion,30,27,22,52,86,62,39,46,62,Patients(%),HBV DNA 400 copies/mL(80 IU/mL),25,69,40,Lau GK,et al.N Engl J Med.2005;352:2682-2695.
4、,PegIFN-2a治疗HBeAg阳性乙肝患者(治疗48周),PegIFN-2a治疗HBeAg阳性患者(治疗48周停药随访24周),Lau GK,et al.N Engl J Med.2005;352:2682-2695.,以PegIFN为基础的单用或联合治疗,HBsAg清除率为3%,PegIFN-2a治疗HBeAg阴性患者(治疗48周停药随访24周),Marcellin et al.N Engl J Med.2004;351:1206-1217.,43,29,0,59,44,3,0,10,20,30,40,50,ALTNormal,HBV DNA 400 copies/mL,HBsAgLos
5、s,PegIFN-2a 180 g,LAM 100 mg,Patients(%),PegIFN为基础的单用或联合治疗,HBsAg清除的患者(%),5%,6%,9%,PegIFN-2a治疗HBeAg阴性患者（治疗结束后随访5年）,11%,1,2,3,4,治疗结束后（年）,Marcellin et al.APASL/EASL 2009,12%,5,3%,4%,4%,7%,3%,HBsAg血清转换,HBsAg清除,PegIFN组(单用或联合):5年HBsAg清除率达12.2%LAM组:3.5%,52 周治疗结束,PegIFN-2b(n=136),PegIFN-2b+LAM(n=130),78 周随访
6、结束,Janssen et al.Lancet 2005,PegIFN-2b 100g 32W50 g 20W，同时随访26周,0,10,20,30,40,50,29%,44%,P=0.01,36%,35%,P=0.91,HBeAg消失率（%）,PegIFN-2b治疗HBeAg阳性患者,HBsAg消失率,5%,7%,7%,7%,IFN治疗应答的预测因素,Lau et al.N Engl J Med 2005;Chan HLY,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2007;GKK Lau et al,2008 AASLD；EASL Clinical Practice
7、 Guidelines.J Hepatol,2009；,IFN治疗前的预测因素,基线HBsAg水平 HBsAg水平定量 5000IU/m,基线HBV DNA水平 HBV DNA 107CPS/mL,基线ALT水平 ALT 2-3 ULN,基因型 A、B型 C、D型,肝脏炎症活动程度 HAIA2,IFN治疗前预测因素(BGT),治疗的患者中,在预测病毒学应答方面:基线HBsAg低水平(ROC:0.769,P=0.001)优于 HBV cccDNA(0.734,P=0.005)或血清HBV DNA(0.714,P=0.010),GKK Lau et al,2008 AASLD,基线HBsAg水平与
8、治疗应答的相关性最好,IFN治疗中的预测因素,治疗中 HBsAg水平,治疗中 HBeAg水平,治疗中 HBV DNA水平,治疗中ALT升高 宿主 VS 病毒,IFN治疗中预测因素(RGT),治疗中 肝内cccDNA下降,治疗24周时HBV DNA定量水平预测PegIFN-2a的治疗应答,所有患者(n=265),45%(n=118),34%(n=89,21%(n=56),72周时HBeAg血清转换,24周时HBV DNA(copies/ml),53%(62/118),17%(15/89),9.0 log,5.0 log,5.0-9.0 log,14%(8/56),NPV=86%,Fried et
9、 al.Hepatology 2008.,所有患者(n=263),52%(n=137),21%(n=54),27%(n=72),72周时HBeAg血清转换,24周时HBeAg(PEIU/ml),52%(71/137),20%(11/54),100,10,10-100,4%(3/72),NPV=96%,Fried et al,Hepatology 2008,治疗24周时HBeAg定量水平预测PegIFN-2a的治疗应答,（NPV 优于 HBVDNA定量的预测）,Fried et al,Hepatology 2008,预测应答的指导价值:HBeAg vs HBV DNA,HBeAg均值(PEIU/
10、ml),HBV DNA均值(log cp/ml),第24周时:HBeAg 100 PEIU/mL:NPV 96%HBV DNA 7 log:NPV 86%,第24周HBeAg 比 HBV DNA能更好地指导远期HBeAg血清转换率,HBeAg定量有助于发现对PEG IFN-2a延迟应答的预测,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,Mean HBeAg(log10 IU/mL),Mean HBV DNA(log10 cp/mL),治疗过程中,随访过程中,HBV D
11、NA,HBeAg,第48周和72周未发生HBeAg血清转换者(无应答者)n=171,第48周未发生HBeAg血清转换但72周发生者(延迟应答者)n=28,Michael Fried.Hepatology.2008,治疗24周时HBsAg定量水平预测PegIFN-2a的治疗应答,32%,52%,16%,停药1年后的HBeAg转换,24周HBsAg(IU/mL),51%(66/129),32%(53/166),20,000,1,500,1,500-20,000,19%(8/43),Lau et al.APASL 2009 Poster 083,在24周时 HBsAg 1500 IU/mL 的病人，
12、51%获得治疗后1年的HBeAg 血清转换，其中20%获得HBsAg清除,所有患者,治疗24周时HBsAg定量水平预测PegIFN-2a的治疗应答,48例HBeAg阴性患者使用IFN-2a 180 g/周治疗48周后,Moucari R,et al.Hepatology.2009;49:1151-1157.,治疗24周时HBsAg水平比基线下降1log10 IU/mL，在治疗后获得持续病毒学应答的阴性预测值达97%，在24周时HBsAg水平大幅下降的3例患者获得了HBsAg清除。,0,2,4,6,8,10,12,14,0,16,32,48,64,78,周,0,2,4,6,8,10,12,ALT
13、,HBV DNA,ALT(x ULN),PEG-IFNa-2b,0,5,10,15,20,25,0,16,32,48,64,78,周,0,2,4,6,8,10,12,Log HBV DNA,PEG-IFNa-2b+LAM,宿主免疫诱导的ALT升高,病毒复制诱导的ALT升高,Flink et al.Gut 2005,治疗过程中ALT升高类型预测应答,77%,13%,15%,0,20,40,60,80,应答率%,宿主自发,不确定,病毒诱导,N=17,N=24,N=26,宿主免疫诱导的ALT可获得更高的应答,Flink HJ,et al.Am J Gastroenterol.2006;101:297
14、-303.,HBV基因型预测IFN治疗应答,P=.006 for genotype A vs D,对HBeAg阳性患者使用 PegIFN-2bLAM 100g 32W50 g 20W，同时随访26周后,A型及B型基因型比C型及D型基因型IFN应答效果更好，具有更高的HBeAg及HBsAg血清学清除率。,Buster EH,et al.Gastroenterology.2008;135:459-467.,A型基因型更容易获得持久HBeAg清除及HBsAg清除,病毒基因型预测IFN治疗应答（随访3年后）,有待于进一步研究的一些问题,如何进一步提高干扰素疗效？延长治疗疗程or联合治疗,Peg-IFN
15、,周,0,24,48,HBeAg和HBsAg 抗原定量检测,Brunetto,EASL-AASLD 2008,48 周标准治疗,IFN,哪些患者需要延长疗程?延长疗程是否能提高疗效,尤其是对IFN应答不太理想的患者?联合治疗是否能确实提高疗效?如何联合?联合方式:全程联合 序贯联合 联合药物:IFN 为基础的联合NA NA为基础的短程联合NA 如何选择NA（高基因屏障）,目前正进行着一些有意义的实践,联合治疗中国大陆：Peg+ETV Combo中国台湾：Peg+ADV Peg+ETV Combo土耳其：Peg+ADV Combo 延长疗程Global HBV CohortPegBeLiver,
16、A,B,Study design PEGASYS plus entecavir in HBeAg positive patients(China),HBeAg-positive n=210,Study Weeks,Entecavir 0.5 mg,PEGASYS 180 g,Follow-up,Follow-up,Randomisation,PEGASYS 180 g,C,Entecavir 0.5 mg,PEGASYS 180 g,Follow-up,qHBsAg,0,68,48,92,72,13,36,24,20,如何通过病毒特异性指标动态监测指导临床治疗？,应答指导的治疗（Response-Guided Therapy）,如何建立免疫学预测指标来评估患者免疫状态？,选择更合适的人群和时机,IFN具有疗程固定、不产生病毒耐药、HBeAg 和HBsAg 血清学转换率高且应答持久等优点。IFN治疗前，应综合考虑患者HBV DNA、ALT水平、肝脏炎症程度及基因型等因素选择合适的患者进行治疗。IFN治疗中，24周时血清HBeAg及HBsAg的定量水平有助于预测治疗应答。正确处理治疗中所发生的不良反应可以保证患者得到合理的治疗。,结 论,对于那些应答预测高且耐受性好的慢性乙型肝炎患者（特别是年轻患者）应考虑将IFN特别是PEG-IFN作为一线首选用药。,Thank You,
