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1、地中海贫血的筛查与诊断,一：概述,?,地中海贫血是指由于血红蛋白分,子结构的异常或合成速率的变化,而引起的遗传病。,?,人群中地贫携带者筛查、基因诊断,和产前诊断，是预防重症型地贫儿,出生的可行方法，关系到提高我国,人口出生素质的大计。,?,地中海贫血为常染色体遗传疾病。,?,地贫是由于人类珠蛋白基因簇,位于第,16,号染色体上组成缺陷或突,变。,?,地贫是人类蛋白基因簇分布于,第,11,号染色体短臂上合成障碍所致,。,常染色体遗传性疾病系谱的共同特点：,?,致病基因在常染色体上，遗传与性别无,关，男女患者机会相等。,?,患者双亲表型正常，但均是该病基因的,携带者，患者同胞中约有,1/4,可能
2、发病。,?,系谱中一般看不到连续传递，多为散发,或隔代遗传。,?,近亲婚配时，子代发病风险明显升高。,二、地中海贫血命名与类型,?,地中海贫血又称海洋性贫血、珠,蛋白生成障碍性贫血。,?,由于珠蛋白基因缺失或突变，造,成珠蛋白肽链合成障碍，导致溶,血性贫血。是一种单基因遗传病。,地中海贫血类型,地中海贫血,地中海贫血,地中海贫血,?,正常人一对,16,号染色体上有,4,个,珠蛋白基因，可发生不同程度,（,1,4,个）的缺失，导致不同程,度的肽链不平衡的临床表现，称,为缺失型地中海贫血。,?,我国地中海贫血患者,95%,以上,为缺失型。,HbBarts,胎儿水肿综合征,地贫的纯合子,?,基因型,
3、-/-,?,胎儿不能合成,HbF,?,O,?,胎儿严重缺氧、全身水肿、重度贫血、,皮肤苍白、剥脱、轻度黄疸、短肢、腹,大、体腔积液（腹水、胸水）、肝脾肿,大、以肝大明显。胎盘巨大、质脆。,?,胎儿多在妊娠,30,40,孕周时在宫内死亡,或早产，或流产，或娩出后半小时内死,亡。,?,尸检胎儿发育差、肝脾肿大、心脏扩大、,心脏水肿、胸腔及心包积液、腹水。,?,孕妇可有下肢及腹壁水肿、妊高,征。,?,或有分娩,HbBarts,水肿综合征胎,儿史。,?,外周血涂片：红细胞大小不等，中,央淡染，形态不一，见有核红细胞。,红细胞数和,Hb,减少，网织红细胞增,多。,?,红细胞包涵体和,Heinzs,小体生
4、成,试验阳性，红细胞渗透脆性降低。,?,血红蛋白分析：胎儿脐血中主要成,分,史,HbBarts,含,量,0.7,1,或,少,量,HbH,、无,HbA,、,HbA,2,和,HbF,。,?,骨髓中红系细胞增生显著增多，含,铁血黄素沉着明显。,?,遗传规律：患儿父母均为地贫杂,合子，基因型为/,-,。同为,地贫,1,杂合子的夫妇，每次妊娠后,代中约有,1/4,纯合子，为重型地,贫。,2/4,为杂合子，,1/4,为正常人。,?,这种HbBarts水肿胎儿只含非,链（、等），而完全无链合,成。,血红蛋白,H,病,?,地贫,1,与地贫,2,双重杂合子，或,地贫,1,与非缺失型地贫双重杂,合子。,?,基因型
5、：（,-,/,-,）、（,-,/,-,）、（,/-,）。,?,出生时脐血,Hb,电泳是,HbBarts,HbH,，,可,高,达,25%,，,6,个,月,以,后,HbBarts,消失，,HbH,增多。,?,出生时几乎无明显症状，至一周,岁左右便出现,H,病的临床症状，,这时患儿有轻度或中度的贫血。,Hb,含量在,70,100g/dL,左右，多,数患者伴有肝脾肿大及轻度黄疸。,如,Hb,含量降至,30-40g/dL,，出现,类似重型地贫的特殊贫血面容。,肝脾肿大与黄疸明显等。,?,MCV,、,MCH,及,MCHC,，红细胞渗透脆,性明显降低。,?,合并感染或用氧化性药物、抗疟药物及妊娠均,可加重贫
6、血，常反复出现黄疸，甚至急性溶血,危象。,?,骨髓检查有变化：红系细胞增生明显，有核红,细胞内可见,HbH,包涵体。,?,血片中红细胞低色素、大小不等、浅染、异形,明显、靶型细胞多见、网织细胞增多约,0.05%,左右。,?,HbH,电泳可见,HbH,带，其含量约为,0.05%,0.3%,，,成人,HbA,相应减少，,HbA,2,减少至约,0.01,0.2,。,HbH,包涵体阳性，,Heinzs,小体生成试验阳性，,异丙醇试验阳性。/比约为,0.3,0.6,。,?,双亲基因型多为（/,-,）和,（,-,/），（/,-,）和,（/,）。,?,遗传规律：,1/4,为双重杂合子，,（,-,/,-,-,
7、）,、,（,-/-,-,）,或,（,/-,）；,2/4,轻型或静止,型，（/,-,）、（/,-,）,和（/,）。,1/4,为正常。,轻型（标准型）地贫,?,地贫,1,杂合子（/,-,）或,地贫,2,杂合子（,-,/,-,）。,?,出生时脐血HbBarts,5,10%,，,于生后,6,个月完全消失,。,?,可无贫血及无任何症状或只有轻,微贫血，肝脾无肿大或轻度肿大，,感染或妊娠时加重。,?,血片中红细胞形态轻度改变、大,小不等、中央浅染、异形等。红,细胞寿命缩短。,?,变性珠蛋白小体形成试验阳性，,HbF,含量正常或稍低，红细胞渗,透脆性降低。,?,轻型地贫,1,患者之间婚配，生育,子女可有,1
8、/4,机会生育,HbBarts,水肿综合征胎儿。,?,3.4,（或,基因分析有：,-,/，,-,4.2,）,/-,3.7,（或,4.2,）,，,-,3.7,（或,4.2,）,/,。,?,此型多见于HbBarts胎儿水肿综合,征患者的双亲和,HbH,病的双亲中一人。,?,本病须与缺铁性贫血鉴别，不需特,殊治疗。,?,/珠蛋白链合成比是,0.7,0.95,。,静止型地贫,?,为地贫杂合子，仅缺失一个,基因，,-,/和,/。,?,出生时脐血HbBarts在,5%,以下，,出生后,3,个月消失。,?,无贫血或其他症状。,?,血红蛋白各成分正常，红细胞形态,正常。,?,骨髓检查正常。,?,、珠蛋白链合成
9、接近,1,。,?,静,止,型,（,-,/,）,与,轻,型,（/,-,）婚配可有,1/4,机会,生育,HbH,（,-,/,-,）病患儿。,?,此型诊断困难，主要靠基因诊断。,4.2,基因单体型有缺失型，,-,/,、,3.7,-,/,，非缺失型,/,、,cs,qs,/,、,/,。,地中海贫血,?,地贫主要是由于,11,号染色体短臂上,珠蛋白结构基因多种缺陷导致珠蛋白,链合成障碍所致。,?,我国南方九省区最常见的地贫突变基,因型有,5,种；占突变基因频率的,93.3%,。,?,这,5,种突变基因型是：,CD41,42,，,IVS-,2nt654,，,CD17,，,TATAnt,28,，,CD71/7
10、2,。,重型地贫（纯合子地贫）,?,0,纯合子地中海贫血可分为,型,+,和,型。,?,0,型地贫的纯合子状态完全不,能合成珠蛋白链，血红蛋白中,没有,HbA,，主要成分是,HbF,。,+,?,型地中海贫血的纯合子状态,尚能合成部分链，故仍有,HbA,。,?,初生时无贫血，与正常婴儿无异常。,自出生几个月起至一年内贫血开始明,显，逐渐加重，,3,4,岁起症状，体征,越来越典型。腹部逐渐隆起，脾脏肿,大较显著，肝脏肿大较轻。食欲不佳，,发育迟缓，身体不同龄儿童矮小，精,神萎靡，肌肉消瘦，体弱无力，但智,力不低。,?,易得感染，时常发热。骨髓扩张，,颅骨逐渐增高，额部、顶部、枕部,隆起而骨缝凹陷如沟
11、，面部隆突，,鼻梁塌陷，上颌牙齿前突，眼皮浮,肿，出现一种典型的特殊面容。,?,X,线检查颅骨皮质变薄，板障增宽，,骨小梁条纹清晰。短骨、指骨、和,掌骨骨质疏松脱钙；长骨皮质也变,薄，髓腔增宽。,?,巨脾可因脾功能亢进而加重贫血，,可引起粒细胞减少和血小板减少，,大量的幼红细胞被破坏可引起高尿,酸血症。,?,血红蛋白分析,HbF,大多显著增高，一,般在,60%,以上，最高可达,98%,，,HbA,相,应减少（病例个别差异很大）,?,由于高输血疗法，在,10,岁以后不免,发生继发性血色素病、糖尿病和其,他内分泌障碍，到青春期而不出现,性成熟和第二性征。心肌损害和心,功能衰竭成为死亡的直接原因。,
12、?,Hb,大多数在,5g/dL,以下，,MCV,、,MCH,及,MCHC,均明显降低。,?,血片中红细胞低色素非常显著。靶,细胞约占所有红细胞,10,35%,。红,细胞大小不等，异形。有核红细胞,几乎必存在，网织红细胞约,2,15%,。,?,红细胞渗透脆性显著降低，血清铁,总结合力减低。,?,骨髓红系细胞增生显著增多，早幼,和中幼红细胞比例增多，细胞中铁,小粒增多、增粗。,?,两个地中海贫血杂合子结婚，在其子,女得纯合子或双重杂合子地中海贫血,的机会是,25%,，其余,50%,为杂合子地贫，,25%,正常人。纯合子地贫胎儿比率约,为,0,0.02,。,?,遗传咨询：让群众知道应避免地中海,贫血
13、基因携带者之间的结婚，在择偶时,就应注意该问题。,?,婚检、孕期筛查、产前诊断是预防发病,的要点,。,轻型地中海贫血（杂合子,地中海贫血）,?,+,+,A,0,是,地贫（,地贫/,）、,0,A,0,地贫（,地贫/,）、,地,0,贫（,地贫/）的杂合子。,?,还能合成相当量的链，所以临,床症状较轻，只有轻度贫血，甚,至可代偿而无症状。脾脏可轻度,肿大。,?,血红蛋白可正常或,8,9g/dL,，红,细胞计数可正常或轻度减少。,MCV,约,50,70fl,，,MCH,约,20,22pg,。,?,血片中红细胞有低色素和轻度大,小不匀，异形等改变。靶形细胞,可见到，网织红细胞计数轻度增,高，一般不超过,
14、5%,。,?,骨髓红细胞增生轻度增多，铁粒,幼细胞增多。,?,Hb,电泳分析,HbA,2,轻度升高，,HbF,轻度增高或可以正常。一般不超,过,5%,，红细胞渗透脆性减低。,?,父母中可以只有一人，或两人都,是地贫基因携带者。,?,珠蛋白链体外合成试验示链合,成减少。只有珠蛋白链的一半,左右。,中间型地中海贫血（症状比纯,合子轻，比杂合子重）,?,地贫纯合子同时遗传到地贫,基因。由于珠蛋白链的合成减,少，减轻了红细胞无效性生成的,不良后果。,+,?,特别轻的,地贫纯合子状态，,由于能合成较多的珠蛋白链和,HbA,，故症状较轻。,?,地贫杂合子状态当患者有妊娠,或脾亢时，贫血和症状比一般杂,合子
15、地贫贫血严重。,?,纯合子地贫患者如果遗传到,HPFH,基因，由于,HbF,的产量增多，,可使贫血减轻。,?,中间型地贫之病情较重者，贫,血程度接近典型的纯合子地贫。,骨骼可有轻度改变，脾脏可增大,并有脾功能亢进。,?,病情较轻者血红蛋白可达,7g/dL,左右，症状较轻，性发育较迟，,但仍能成熟，可以生存至成年甚,至老年。,遗传性胎儿血红蛋白持续症,（,HPFH,）罕见,?,是一种不正常的遗传性状态。,?,HbF,在成年人仍持续高水平，纯,合子血中,HbF,为,100%,，杂合子为,25%,左右。,?,血液形态学正常。,?,无任何临床症状。,三、地中海贫血的筛查内容,?,?,?,?,?,MCV
16、,平均红血球体积,MCH,平均红细胞血红蛋白含量,MCHC,平均红细胞血红蛋白浓度,Hb,血红蛋白含量,RBC,红细胞计数,红细胞渗透脆性,?,地贫者红细胞脆性降低为红细胞,面积,/,体积比率增高的表现，可作,为地贫初筛指标。其“一管法”,优点是简便、经济。但由于各个,实验室条件不同，操作人员专业,水平不同，同一患者在同一实验,室不同操作人员可有不同结果。,同一患者在不同实验室也有不同,结果。应注意可能出现漏诊。,平均红血球体积（,MCV,）,?,地中海贫血患者的,MCV,均显著降低，,可作为常用的、首选筛查指标。,?,标准不一，在,80fL,或以下，应疑为,地贫。,?,广州市婚检中心提出以,
17、MCV82fL,为,标准，目的是扩大人群筛查面，减,少漏诊。,红血球计数、,MCV,与,RBC,分离,现象,?,地贫是一种遗传性的小细胞低色,素性贫血，然而缺铁性贫血也是,临床上常见的小细胞低色素性贫,血，与轻型地贫不易鉴别。,?,轻型地贫患者的红细胞计数明显,高于非地贫性贫血患者，甚至高,于非贫血者。,?,RBC/MCV,明显高于非地贫性贫血,者及无贫血正常者。也就是出现,RBC,与,MCV,明显分离现象。,?,该现象出现是由于血红蛋白下降,促使红细胞脆性生成素的形成及,相应红细胞生成增加有关。,Hb,含量,?,Hb,含量不能作为单独筛查方法，,可作为鉴别地贫与缺铁性贫血的,方法。,?,如,
18、Hb10,克或稍高伴有小红细胞增,多，则多为地贫。缺铁性贫血在,这一水平不会导致小红细胞增多。,Hb,电泳和,Hb,自动分析仪,?,脐血,Hb,电泳检查,HbBarts,可筛查地贫,?,1,2%,HbBarts静止型地贫,?,5,10%,HbBarts,地,贫,1,或,地,贫,2,（轻型地贫）,?,20,25%,HbBarts,HbH,病,?,80,90%HbBarts,HbBarts,水肿胎,?,Hb,自动分析仪可筛查各种异常,Hb,及做,HbA,2,和,HbF,定量检查，对地贫筛查适用。,四、地中海贫血的筛查程序,RBC,400,或,RBC/MCV6,血清铁正常,治疗后复查,血,21,项,
19、血清铁,HbA,2,2.53.5%,包涵体（,+,）,异丙醇试验（,+,）,（伴小红细胞）,HbA2,2,.5%,HbA23,.,5,%,MCV,8082 FL,RBC,400,或,RBC/MCV6,血红蛋白电泳,缺铁性贫血,MCV82FL,或,RBC,MCV,6,-,地贫基因分析,-,地贫基因分析,五、地贫筛查过程应注意问题,?,单纯血红蛋白电泳不能作为单一筛,查指标。,1.Hb,电泳作为筛查方法，不同仪器、不,同试剂、不同操作员，可能出现不同结,果而影响诊断，将有可能出现漏诊。有,报道对,21,例孕妇用,Hb,电泳筛查，漏诊,3,例轻型地贫，,1,例轻型地贫。并且,4,例中出现,1,例巴氏
20、水肿综合征胎儿。,2.,利用,Hb,电泳和血,21,项,MCV,、,MCH,、,RBC/MCV,筛查比较，,实际上约有,3/4,人群可不用进,行,Hb,电泳检查。这样降低了,地贫筛查的成本，有明显社,会效益。,利用,MCV,为首选筛查指标，必须,考虑影响,MCV,的各种因素。,1.,血糖浓度的升高可直接影响,MCV,值，,当血糖在,9mmol/L,时，或更高时，,MCV,值有显著增高趋势。,?,建议以空腹血细胞参数进行筛查较,为可靠。,?,同时注意排除糖尿病及其他血糖增,高因素。,2.,吸烟、缺氧、自身免疫系统,疾病也可致,MCV,改变。,?,如高原缺氧地区，,MCV,就会相对,升高。,?,应
21、注意,MCV,标准在地区性的区别。,基因诊断的必要性,1.,MCV,、,MCH,在地中海贫血及缺铁性贫血,均可降低。,2.HbA,2,升高筛查杂合子地贫较可靠，对,于,HbA,2,2.5,3.5%,者，认为正常值而不,做全面分析就不做地贫基因检查，则可,出现漏诊。,3.,水肿综合征胎儿必须作脐血,Hb,电泳测,定,HbBarts,或做基因分析才能确诊是否,巴氏水肿综合征胎儿。,4.,例如杂合子地中海贫血的诊断依据,：,?,?,?,?,低色素贫血,血片中可见靶形细胞,红细胞渗透脆性减低。,HbA,2,轻度增高，,HbF,正常或轻度增高，无异,常血红蛋白,?,亲生父母中至少有一个证明是地中海贫,血基因携带者,?,珠蛋白链体外合成试验示链合成减少。,
