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1、复发或转移性乳腺癌治疗的选择,乳腺癌的发病情况,妇女最常见的恶性肿瘤，全球每年新诊断乳腺癌 120 万，死亡约50万。北美、北欧为高发区，女性癌症死亡 的第二位，为亚洲地区的4倍。我国女性乳腺癌发病率明显增高，尤其是北京、上海、天津等大城市。上海90年代发病率为38/10万，为女性恶 性肿瘤的第1位。,复发或转移性乳腺癌的現状,大部分转移性乳腺癌是早期乳腺癌治疗后复发的病例10%初诊时即为转移性乳腺癌常见的转移部位是骨、肝、肺和中枢神经系统50-75%患者仅有单一脏器受累全乳切除术后局部复发通常发生于胸壁及表面的皮肤这些患者中25%-30%出现远处转移,复发或转移性乳腺癌的治疗目标,控制肿瘤相
2、关症状提高生活质量，改善无进展生存期延长总生存,晚期转移性乳腺癌的治疗选择,细胞毒药物蒽环类紫杉类卡培他滨长春瑞滨吉西他滨 激素类药物三苯氧胺芳香化酶抑制剂FulvestrantLHRH 拮抗剂,靶向治疗 EGFR抑制:Trastuzumab,Pertuzumab?T-DM1?信号传导抑制剂:Lapatinib Gefetinib?Erlotinib?血管生成抑制剂:Bevacizumab双磷酸盐类支持与姑息治疗,复发或转移性乳腺癌治疗指南(NCCN2011-2),靶向治疗,靶向治疗,复发或转移性乳腺癌治疗策略,复发或转移性乳腺癌治疗,细胞毒药物化疗内分泌治疗生物靶向治疗局部治疗姑息治疗,复发
3、或转移性乳腺癌化疗适应症,DFS较短存在广泛转移,特别是内脏转移（肝,肺）疾病迅速进展内分泌治疗无效,复发或转移性乳腺癌化疗,RR（CR)1960s 非蒽环类药单药化疗 2040（0）1970s 非蒽环类药联合化疗 50%（10）70末 蒽环类药单药化疗 3050(10）1980s 含蒽环类药联合化疗 5070（1015）1990s 紫杉类及其联合方案，6080（15）化疗靶向治疗,复发或转移性乳腺癌首选化疗药物,蒽环类多柔比星表柔比星脂质体多柔比星紫杉类紫杉醇多西他赛白蛋白结合的紫杉醇健择卡培他滨长春瑞滨,复发或转移性乳腺癌首选化疗方案,CMF(CTX+MTX+5FU)CAF/FAC(CTX
4、+ADM+5FU)CEF/FEC(CTX/EPI+5FU)AC(ADM+CTX)EC(EPI+CTX)AT(ADM+DTX，ADM+PTX)GT(GEM+PTX)XT(Xel+DTX),A vs T vs AT,TTF,OS,复发或转移性乳腺癌的化疗蒽环类和紫杉类,目前最有效的乳腺癌化疗方案之一适用于未用过蒽环类和紫杉类的复发转移患者，如CMF辅助治疗失败乳腺癌患者复发转移患者中应用机会不多蒽环类成为辅助治疗基本药物后，复发或转移性乳腺癌的一线治疗？,XD vs D:Survival,OShaughnessy J,et al.J Clin Oncol,2002;20:2812-2823.,TT
5、P OS,XT(n=255)42%T(n=256)30%,ORR,p=0.006,0 6 12 18 24 30 36 42 48,1.00.80.60.40.20.0,Overall Survival Time(months),G,GEM;T,PTX;lbain et al.J Clin Oncol 2008;26(24):X-X.,与紫杉醇相比，健择联合紫杉醇可显著延长OS,182,195,18.6(16.6,20.7),15.8(14.4,17.4),N Events Median(95%CI),266263,HR=0.82(95%CI:0.67,1.00),Log rank p=0.0
6、489,Probability,HR=0.70(95%CI:0.59,0.85),Logrank p=0.0002,Events,227,237,Median(95%CI),6.1(5.3,6.7),4.0(3.5,4.4),0 6 12 18 24 30 36 42 48,1.00.80.60.40.20.0,Months,Probability,Albain et al.J Clin Oncol 2008;26(24):X-X.,与紫杉醇相比，健择联合紫杉醇可显著延长TTP,与紫杉醇相比，健择联合紫杉醇可显著提高ORR,Albain et al.J Clin Oncol 2008;26(2
7、4):X-X.,健择联合多西紫杉醇 vs.卡培他滨联合多西紫杉醇:PFS相近,Progression Free Survival(months),N EventsMedian(95%CI)531518.05(6.60,8.71)1521427.98(6.93,8.77)Log rank p=0.121HR=1.20(95%CI:0.96,1.50),GD CD,0 10 20 30 40 50,Probability,1.00.80.60.40.20.0,D,DTX;G,GEM;C,Cape Chan S et al.Presented at:San Antonio Breast Cancer
8、 Conference,December 13-16,2007;San Antonio,Texas.,20,*Investigator assessed,健择联合多西紫杉醇 vs.卡培他滨联合多西紫杉醇:ORR,TTF,OS,Chan S et al.Presented at:San Antonio Breast Cancer Conference,December 13-16,2007;San Antonio,Texas.,健择联合多西紫杉醇卡培他滨 vs.卡培他滨联合多西紫杉醇健择,GDC较CD G方案二线治疗阶段及总的TTP更长,注：健择在中国批准的适应症为联合紫杉醇治疗复发或转移性乳腺
9、癌,Marty et al.2005,紫杉醇+健择,紫杉醇+赫赛汀,多西紫杉醇+健择,紫杉类各种治疗方案治疗转移性乳腺癌的RR,多西紫杉醇+赫赛汀,单药多西紫杉醇,多西紫杉醇希罗达,Slamon et al.2001,Melemed et al.2007,E2100 2007,紫杉醇+贝伐,OShaughnessy et al.2002,Chan et al.2005,Chan et al.2005,*,*,*,*,*,*,*,*,*仅包括有可测量病灶的患者,Slamon DJ,et al.N Engl J Med 2001;344:78392;OShaughnessy J,et al.J C
10、lin Oncol 2002;20:281223;Jones SE,et al.J Clin Oncol 2005;23:554251;Marty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:426574;Chan S,et al.J Clin Oncol 2005;23(June 1 suppl.):24s(Abstract 581);Melemed AS,et al.Presented at ASCO Breast Cancer 2007;Avastin Summary of Product Characteristics,客观缓解率(%),单药紫杉醇,01020304050
11、6070,各种方案治疗转移性乳腺癌的PFS,DocetaxelChan 1999,DoxorubicinChan 1999,PaclitaxelSeidman 2004,VinorelbineMuhoz 2006,Doxorubicin+paclitaxelJassem 2001,Capecitabine+docetaxelOShaughnessy 2002,Gemcitabine+paclitaxelAlbain 2004,Fluorouracil+epirubicinZielinski 2005,Gemcitabine+vinorelbineMuoz 2006,Epirubicin+tax
12、anePacilio 2006,Avastin+paclitaxelE2100 2005,PaclitaxelE2100 2005,02468101214,Months,Monotherapy,Combinationchemotherapy,chemotherapy+targeted therapy,Median PFS/TTP,9 months,EMEA Avastin European Public Assessment Report,2007,Patients with heavily pretreated locally recurrent or metastatic breast c
13、ancer(N=762),Eribulin Mesylate1.4 mg/m2 2-5 min IV on Days 1,8 q3w(n=508),Treatment of Physicians Choice(TPC)Any monotherapy approved for cancer treatment(chemotherapeutic,hormonal,or biological),*or supportive care only(n=254),Randomized 2:1;stratified by geographic region,previous capecitabine tre
14、atment,HER2/neu status,Twelves C,et al.ASCO 2010.Abstract CRA1004.,EMBRACE:Randomized,Open-Label Phase III Trial(Primary Endpoint OS),*FDA approved for the treatment of cancer.Palliative treatment or radiotherapy according to local practice.,96%of patients in TPC arm received chemotherapy,Twelves C,
15、et al.ASCO 2010.Abstract CRA1004.,EMBRACE:Overall and Progression-Free Survival(ITT),晚期转移性乳腺癌选用一线化疗方案,辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择CMF,CAF,AC方案。辅助治疗未用过蒽环类和/或紫杉类化疗的患者或虽用过但临床判定未耐药或治疗失败者,首选AT方案。蒽环类辅助治疗失败者，首选健择联合紫杉醇方案和卡培他滨联合多西紫杉醇方案。紫杉类辅助治疗失败的患者，目前尚无标准治疗方案，可以考虑的药物有Cape、NVB、健择和铂类，采取单药或联合化疗。单药序贯化疗？联合化疗？,单药序贯化疗或联
16、合化疗,联合化疗客观缓解率较高，至疾病进展时间较长，但是毒性较大，目前没有强有力的证据证实生存获益。一般状况好，疾病进展较快或有内脏转移的患者，可能从更强的联合化疗中受益。一般状况较差，无症状的转移的患者，可能更从单药序贯治疗中获益。,晚期转移性乳腺癌治疗,细胞毒药物化疗内分泌治疗生物靶向治疗局部治疗姑息治疗,内分泌治疗,内分泌治疗药物,部分抗雌激素药物-选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬芳香化酶抑制剂非甾体类：阿那曲唑，来曲唑 甾体类：依西美坦雌激素受体抑制剂氟维司群LHRH类似物戈舍瑞林孕激素甲地孕酮,哈里森肿瘤学手册.人民军医出版社2010年9月第一版.,Anti-Aromatase Age
17、nts vs Tamoxifen in 1st Line Therapy of Advanced Breast Cancer:Summary,Exemestane 25 mg vs TAM,Anastrozole 1 mg vs TAM,Letrozole 2.5 mg vs TAM,No.of patientsCR+PR,%,61 vs 59 44 vs 14,325 vs 32621.1 vs 17,453 vs 45430 vs 20*,Clin.Benefit,%55 vs 39*59.1 vs 45.6*49 vs 38*Median TTP,mo 8.9 vs 5.2 8.5 vs
18、 7.0 9.4 vs 6.0*,OS:not significant,*P0.05 Reported at SABCS 2001,Indirect Comparison:AIs vs Tamoxifen as First-line Treatment of ABC,1.Mouridsen et al.J Clin Oncology 2003;21:210192.Bonneterre et al.Cancer 2001;92:2247583.Paridaens et al.Proc ASCO 2004;23:6(Abstract 575),32,戈舍瑞林3.6mg用于绝经前/围绝经期晚期乳腺癌
19、：期临床试验,参考文献,客观缓解率(%),中位生存期,Taylor CW,et al 戈舍瑞林3.6mg 卵巢切除术戈舍瑞林3.6mg卵巢切除术J Clin Oncol(n=29*)(n=30*)(n=69)(n=67)1998;16:9949.312737 月33 月 Boccardo F,et al 戈舍瑞林3.6mg 卵巢切除术 戈舍瑞林3.6mg 卵巢切除术Ann Oncol 或 卵巢照射 或 卵巢照射 1994;5:33742.(n=22*)(n=15*)(n=24)(n=18)27(+19)47(+25)36 月38 月Jonat W,et al 戈舍瑞林3.6mg戈舍瑞林3.6m
20、g 戈舍瑞林3.6mg 戈舍瑞林3.6mg+Eur J Cancer Part A+三苯氧胺 三苯氧胺1995;31A:13742.(n=159)(n=159)(n=159)(n=159)3138 29 月 32 月,*可评价病例,复发或转移性乳腺癌内分泌治疗药物选择,不重复使用辅助治疗或一线治疗用过的药物既往未用过抗雌激素治疗者，仍可使用TAMTAM辅助治疗失败者，首选AI(绝经前者卵巢去势 AI)AI失败者可选孕激素（如甲地孕酮）或氟维司群,晚期转移性乳腺癌治疗,细胞毒药物化疗内分泌治疗生物靶向治疗局部治疗姑息治疗,Study Regimen No.RR MTTP MST(%)P(M)P(
21、M)P Slamon AC or P+T vs.469 50 vs.0.0001 7.4 vs.0.0001 25.1 vs.0.046(first-line)AC or P alone 32 4.0 20.3 Marty D+T vs.186 61 vs.0.002 11.7 vs.0.0001 31.2 vs.0.033(first-line)D alone 34 6.1 22.7 Cobleigh T 222 15 9.1(MRT)13(pretreated)Vagel T 114 26;FISH+35 3.8 24.4(first-line),ASCO 2006 June 2-6,HE
22、R2阳性转移性乳腺癌的治疗,Trastuzumab一线治疗HER2阳性乳腺癌,Carbo,carboplatin,Months,H+P,P only,H+D,D only,HPCarbo,PCarbo,H0648g(IHC3+population),M77001,US Oncology(IHC3+population),Marty et al 2005;Robert et al 2006;Smith et al 2001,Trastuzumab治疗HER2阳性转移性乳腺癌方案,Trastuzumab,联合紫杉醇（每周）,Trastuzumab一线单药,联合长春瑞宾,ORR:75%,ORR:35
23、%,ORR:83%,联合卡培他滨,ORR:53-62%,Brufsky et al 2005,Trastuzumab:equally effective in hormone receptor-negative and-positive disease,Herceptin/chemotherapy,Chemotherapy,1st-lineHerceptin,2nd-/3rd-lineHerceptin,Slamon et al,Vogel et al,Cobleigh et al,Overall response rate(%),Evidence of benefit from Trastu
24、zumab in multiple lines,Bartsch et al 2006,Overall response rate(%),HER2-positive disease is not refractoryto multiple lines of Herceptin,Trastuzumab+anastrozole(TAnDEM试验)：PFS,103,48,31,17,14,13,11,9,4,1,1,0,0,A+H,104,36,22,9,5,4,2,1,0,0,0,0,0,A,Probability,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,5,10,15,20,25,30,35,
25、40,45,50,55,60,Months,0.0,No.at risk,PFS,time from randomisation to date of progressive disease or deathAn,anastrozole;CI,confidence interval;HR,hazard ratio,Kaufman et al 2006,Trastuzumab+anastrozole(TAnDEM试验)：ORR,Patients(%),p=0.018,PR,partial response;SD,stable disease(6 months);PD,progressive di
26、sease,0,10,20,30,40,50,60,PR,SD,PD,6.8%,20.3%,38.4%,37.8%,40.5%,49.3%,Kaufman et al 2006,Trastuzumab+Chemotherapy,Current therapeutic cascade in HER2+MBC,HER2+/ER+MBC,Good performance statusVisceral diseaseRapidly progressing,Poor performance statusNon visceral diseaseSlow progression,Trastuzumabmon
27、otherapy,Trastuzumab+Aromatase Inhibitor,Prior A.I.?,YES,NO,Lapatinib+卡培他滨治疗难治转移性乳腺癌(EGF100151研究),蒽环、紫彬、Trastuzumab治疗失败患者,ORR(95%CI)28.8%(21.9-36.4)16.1%(10.8-22.8)p值(Fisher,s exact,2-sided)0.017,贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性乳腺癌的三个随机临床试验的荟萃分析,AVADO多西紫杉醇,E2100紫杉醇,RIBBON-1,2卡培他滨，紫杉类或蒽环类,随机入组,仅化疗,化疗+贝伐单抗,直至进展,选择性二线治
28、疗：化疗+贝伐单抗（AVADO 和RIBBON-1）,初治的转移性乳腺癌,Joyce OShaughnessy et al,ASCO 2010,abs 1005,OShaughnessy J,et al.ASCO 2010.Abstract 1005.,贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性乳腺癌的三个随机临床试验的荟萃分析,*Assessed in patients with measurable disease at baseline:n=1105 for chemotherapy plus bevacizumab;n=788 for chemotherapy alone.,正在进行HER阳性晚期
29、转移乳腺癌靶向治疗治疗的临床研究,项目 研究期别 病例数 方案 主要终点 研究方法CLEOPATRA III 800(1线)D+T+P OS 随机双盲 vs D+TPHEREXA II 450(2线)T+C+P PFS 随机 vs T+CEMILIA III 580(2线)T-DM1 PFS 随机 vs C+L SafetyTDM4450g II 120(1线)T-DM1 PFS 隨机 vs D+T SafetyTDM4788g III 1092(1线)T-DM1+P PFS 隨机双盲 vs T-DM1 Safety,D,docetaxel;T,trastuzumab;C,capecitabi
30、ne;P,pertuzumab;L,lapatinib;,晚期转移性乳腺癌治疗,细胞毒药物化疗内分泌治疗生物靶向治疗局部治疗(放疗、外科手术)姑息治疗(注意长期内分泌治疗副作用，双膦酸盐类药物应用，解决焦虑、忧郁、失眠等症状),晚期转移性乳腺癌中位生存超过3年,总 结,复发或转移性乳腺癌不能根治，但根据病人的临床病理特征，分子生物学特点及病程发展综合考虑选择化疗、内分泌治疗、靶向治疗及局部处理和姑息治疗能减轻症状，提高生活质量，明显延长生存(3年)。首选化疗：病变发展迅速、内脏转移、皮肤受侵伴淋巴管转移、脑转移、初治后无病生存期较短(2 年)、既往内分泌治疗无效者。蒽环类辅助治疗失败的患者，可以选择的方案有：健择联合紫杉醇方案和卡培他滨联合多西紫杉醇方案。紫杉类治疗失败的患者，可考虑的药物有：健择、卡培他滨、长春瑞滨和铂类序贯或联合化疗。首选内分泌治疗：激素受体阳性、病变进展较慢、骨和软组织转移、无症状的内脏转移的患者。靶向治疗：HER-2阳性-曲妥珠单抗,谢谢！,
