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1、口服降糖药物的分类及应用,糖尿病并发症是致死致残的主要原因,1 Fong DS,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S99S102.2Molitch ME,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S94S98.3 Kannel WB,et al.Am Heart J 1990;120:672676.4Gray RP 26(Suppl.1):S78S79.,糖尿病治疗目的,治疗目的 纠正代谢紊乱、消除临床症状 预防急性并发症、预防延缓慢 性并发症的发生、发展，提高 生活质量、延长寿命。基本原则 综合措施干预 个体化综合达标,
2、糖尿病综合管理的五驾马车,ADA.Standards of medical care in diabetes-2007.Diabetes care,2007,30(1):s4-s41Type 2 diabetes mellitus Practical targets and treatments,Asia-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group,2002The American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for the anagement of Diabetes Me
3、llitus:The AACE System of Intensive Diabetes Self-Management 2002 update中国糖尿病防治指南,中华医学会糖尿病学会,2003,不同糖尿病防治指南一致强调血糖的全面达标,口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病-饮食控制及运动治疗后，血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗-酮症酸中毒-高渗性非酮症性酸中毒-合并感染、创伤或大手术-妊娠-使用口服降糖药物，血糖控制不满意者,糖 尿 病 口 服 降 糖 药 物,胰岛素促分泌药物,胰岛素增敏药物,a-糖苷酶抑制剂,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,DPP-抑制剂
4、,降糖药物的作用机制,肌肉及脂肪组织,-葡萄糖苷酶抑制剂,+,(-),(+),(-),(+),(+),碳水化和物的吸收,肝糖产生,胰岛素分泌,葡萄糖摄取,血糖,胃肠道,胰腺,肝脏,双胍类降糖药,噻唑烷二酮,磺脲类降糖药苯甲酸类衍生物,A consensus statement from the American Diabetes Association.DIABETES CARE 2006;29:1963-1972,降糖疗效比较,各种降糖药的安全性和经济性,A consensus statement from the American Diabetes Association.DIABETES
5、 CARE 2006;29:1963-1972,Exenatide：GLP1类似物Pramlintide：胰淀粉样多肽类似物,主要刺激胰岛细胞分泌胰岛素与细胞膜上的Su 受体特异性结合，使K+通道关闭，膜电位改变，Ca+通道开启，胞内Ca+升高，使胰岛素分泌胰外效应 肝脏胰岛素抵抗减轻 外周组织胰岛素抵抗减轻,磺脲类（Sulfonylureas,Su）降血糖作用机理,磺脲类药物治疗适应症,胰腺细胞仍旧有功能胰腺仍能分泌足够的胰岛素在18岁以后被诊断为2型糖尿病的患者新诊断的非肥胖的2型糖尿病患者能够规律进食不会忘记进餐的2型糖尿病患者，并且对饮食治疗掌握较好的患者不需要胰岛素治疗的糖尿病患者肥
6、胖的2型糖尿病患者服用双胍类、噻唑烷二酮类、糖苷酶抑制剂效果不满意或不能耐受,磺脲类药物禁忌症 2型糖尿病伴酮症酸中毒，或有酮症和倾向 严重感染，手术及应激时 严重慢性并发症，严重肝肾功不全 妊娠时，或对本药过敏者 1型糖尿病,磺脲类降糖治疗效果多数2型糖尿病（DM2）开始治疗时有效空腹及餐后血糖可降低 HbAlc可下降1-2%是目前许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药,不同磺脲类药物药效及剂量 药效时间 半衰期 剂型 每日剂量 分次/日（h）（h）（mg/片）(mg）甲磺丁脲 6-12 4-8 500 500-1500 2-3（已淘汰）格列苯脲 16-
7、24 10-16 2.5 2.5-15 1-2格列齐特 12-24 12 80 80-320 1-3格列吡嗪 8-24 2-4 5 2.5-30 2-3格列喹酮 6-82-4 30 180 2-3格列美脲 24 6 1 2-8 1,排泄途径（%）代谢产物肾脏粪便,格列苯脲 5050有降糖作用格列齐特 60-7020抑制PC聚集、降脂格列吡嗪9010 抑制PC聚集、降脂格列喹酮 595无降糖作用格列美脲6040无降糖作用,磺脲类药物代谢特点,不良反应 通常耐受性好，不良反应发生率3.2%低血糖,最常见，最严重 1-3%消化道不适 0.1%血液系统反应 体重增加,低血糖的诱因进餐延迟，或体力活动加
8、剧，尤其二者兼有药物剂量过大，尤其长效制剂一般不严重，进食可缓解年老者体弱，长期剂量偏大，可发生严重 低血糖，甚至死亡,注意:餐前半小时服用，从小剂量开始对老年人和肾功能不全者建议用短效磺脲类药物优降糖易导致严重低血糖，老年人慎用不主张足量使用,甲氨酰甲基苯甲酚衍生物（瑞格列奈；那格列奈）,餐时血糖调节剂作用机理：与Su相似，有不同点与胰岛细胞膜上结合位点不同不加速细胞功能衰竭不进入细胞内不抑制蛋白质（胰岛素原）的合成不促进胞泌作用,瑞格列奈作用特点,口服吸收好，30-60分钟达最大血液浓度半衰期60分钟，生物利用度63%92%经粪胆途径排泄，代谢产物无降糖活性降低空腹血糖4.1mmol/l，
9、餐后血糖5.7 mmol/L HbA1c降低1-1.5%,瑞格列奈临床应用,适用于DM2，单独或与双胍类，-糖苷酶抑 制剂、胰岛素增敏剂、NPH胰岛素合用进餐时服用，不进餐不服药初始剂量0.5mg，最大单剂量每次主餐前4mg,每日最大剂量16mg,瑞格列奈安全性及不良反应,耐受性好，仅少数人有轻度的不良反应 常见：头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加低血糖、发生率低，症状轻，多在白天发生 92%经粪胆途径排泄，轻度肾功能损害者可以口服,双胍类(Biguanides)苯乙双胍(降糖灵)国外已淘汰，应用不当可引起乳酸酸中毒 二甲双胍 为目前国际、国内主要应用的双胍类药 物，引起乳酸酸中毒
10、少,UKPDS亚组试验显示可以减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率可以防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展,2007年中国2型糖尿病防治指南,许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为超重和肥胖2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药有些指南还推荐为非肥胖2型糖尿病患者的一线用药,2007年中国2型糖尿病防治指南,二甲双胍作用机理抑制肝糖原异生，减少肝葡萄糖输出减少肠道对葡萄糖的吸收增强机体对胰岛素的敏感性增强外围组织对葡萄糖的摄取不刺激胰岛素分泌，单独应用不引起低血糖,二甲双胍适应症DM2，肥胖，胰岛素偏高者尤为相宜DM2磺脲类继发性失效改用或加用此药DM1用胰岛素治疗，血糖不稳定，加
11、用二甲双 胍，可以有助于稳定血糖，减少胰岛素用量,二甲双胍治疗效果降低空腹、餐后高血糖降低HbA1c(1-2%)与磺脲类效果相似降低VLDL-C，TG轻度降低LDL-C，升高HDL-C不增加体重，可伴体重降低,二甲双胍不良反应,最常见：消化道反应 腹泻、恶心、呕吐、腹胀、厌食最重要：乳酸性酸中毒 肾功能减退、老年人等情况应加警惕,二甲双胍用药方法,开始时用小剂量，每次250mg,日服2-3次，餐中或餐后服告知病人有可能出现消化道反应，经一段时 间有可能减轻、消失按需逐渐调整剂量，每日以2000mg为度老年人减量,二甲双胍禁忌症,对此药过敏者肾功能减退，血清肌酐1.4mg/dl急性、慢性酸中毒心
12、、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向妊娠在作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍,噻唑烷二酮(Thiotholidinediones)（罗格列酮，吡格列酮）,降血糖作用机理：减轻外周组织对胰岛素的抵抗减少肝中糖原异生作用激活PPARr（过氧化物酶体增生激活受体1）PPARr为核转录因子，可调控多种影响糖脂代 谢基因的转录促进外周组织由胰岛素刺激Glut4介导的葡萄糖摄 取作用,噻唑烷二酮的适应症及效果,治疗2型糖尿病，单独应用或与磺脲类、双 胍类、胰岛素合用降低空腹及餐后血糖，单独用不引起低血糖单独应用可降低HbAlc约1-1.5%，与其他血糖 药合用，HbAlc下降更多,噻唑烷二酮用药方
13、法,餐前，或进餐时服用罗格列酮：开始剂量2-4mg/日，最大12mg/日吡格列酮：开始剂量15mg/日，最大45mg/日合用其他降糖药时应减少剂量,噻唑烷二酮不良反应及禁忌症,体重增加和水肿是噻唑烷二酮类药物的常见副作用；与胰岛素联合使用时表现更加明显由于存在体液潴留的不良反应，已经有潜在心衰危险的患者应用该药物可以导致心衰加重单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加发生低血糖的风险在使用噻唑烷二酮类药物之前应检查肝功能并在使用过程中注意肝功能的监测有关评价噻唑烷二酮类药物对心血管系统影响的临床试验正在进行中；近期研究提示此类药物可能增加女性患者骨折的风险,2007年
14、中国2型糖尿病防治指南,-糖苷酶抑制剂阿卡波糖（拜糖苹）米格列醇伏格列波糖（倍欣）,-葡萄糖苷酶（-glucosidase）抑制剂阿卡波糖（Acaebose）作用机理,抑制糖苷酶，此酶将小分子复合糖分解为 单糖，主要为葡萄糖后，方能吸收延缓肠道碳水化合物的吸收降低餐后高血糖减轻餐后高血糖对细胞的刺激作用增加胰岛素敏感性,阿卡波糖适应症,DM2，也适用于儿童及青春期DM2，阿卡波糖可防止或延缓IGT进展为2型糖尿病可单独应用也可与磺脲类或二甲双胍联合应用，提高疗效，改善上二类药物的效果（UKPDS证明）对用胰岛素治疗的DM1血糖不稳定者，可合用阿卡波糖，改善血糖控制，但二者应减量，并注意低血糖的
15、发生,阿卡波糖禁忌症,对此药呈过敏反应肠道疾病：炎症、溃疡、消化不良、疝等肾功能减退，血清肌酐2.0mg/dl肝硬化糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术、酮症酸中毒合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱糖 苷酶抑制的效果妊娠、哺乳,阿卡波糖治疗效果,可显著降低餐后高血糖空腹血糖亦可有轻度降低HbAlc降低约0.5-0.8%，与磺脲类合用HbAlc可降低约2%作用不会随时间推移而降低,阿卡波糖治疗效果不增高血清胰岛素，反而使其稍降低不增加体重，少数病人体重可下降单独应用不引起低血糖；与其他降糖药或胰岛素合用有可能引起低血糖，如发生应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效,阿卡波糖用药方法,原则：开始量小，缓慢
16、增加在就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟，服药降低效果开始时每日2-3次，每次25mg以后逐步、缓慢 加量，最多增至每日100mg Tid老年人用量酌减,阿卡波糖不良反应,主要为消化道反应，由于治疗初期碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀，排气增加、腹痛、腹泻经数周后，小肠中、下段-糖苷酶被诱导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收，不到达结肠，消化道反应即减轻、消失,使用口服降糖药应考虑,首选什么药物及剂量剂量以什么样速度增加希望达到血糖水平是什么何时开始联合治疗 2-3种药物怎样联合联合用药安全性如何,治疗方案选择 HbA1c有效性从基值的下降程度达到的目标作用
17、机制的协同性低血糖的频度和严重程度依从性方便价格,联合用药原则,当单独使用某一药物不能达到目标时 磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮类和-糖苷酶 抑制剂等口服降糖药可联合使用 各类口服药还可与胰岛素合用 小剂量各种药物联合使用，可减少单一药物毒 副作用,老年糖尿病治疗中口服降糖药的注意事项,老年人随年龄增长多器官功能减退，伴肾、心、肝功能不良者，忌用二甲双胍有心功能不全者避免使用噻唑烷二酮类药物避免首选作用强且作用持续时间长的磺脲类降糖药如格列本脲等，以避免低血糖可选择-糖苷酶抑制剂，或小剂量作用温和或半衰期短的胰岛素促分泌剂，根据血糖变化逐渐加量因老年人对低血糖耐受差，后果严重，因此在治疗中重点是避免低血糖发生，而非强化治疗控制血糖,磺脲类:餐前半小时服第3代磺脲类：格列美脲，早餐前服用，qd诺和龙：进餐服药，不进餐不服药双胍类：在餐前、餐中、餐后服用都可以，在餐中服对胃肠道刺激小，不影响药物吸收噻唑烷二酮类：空腹服用，qd,口服降糖药服用时间,总结,糖尿病治疗的根本目的是降低心血管并发症药物治疗是糖尿病治疗策略的无驾马车之一口服降糖药的选择要注意有效性、安全性、耐受性和经济效益抗糖尿病的药物治疗要注意个体化糖尿病的治疗提倡早期联合治疗,Thanks,
