药业公司变更管理规定.doc

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1、 文件名称编 号制 定 人日期： 年 月 日审 核 人日期： 年 月 日批 准 人日期： 年 月 日生效日期年 月 日颁发部门质量部文件页码第1页 共*页 分发部门1 目的：建立一个变更控制系统，确保公司所有变更活动均可按标准程序进行实施，使所有影响产品质量的变更都得到评估和管理。2 范围：变更控制的范围包括但不限于以下内容： 2.1 处方的变更； 2.2 原辅料的变更； 2.3 标签和包装材料的变更； 2.4 质量标准的变更； 2.5 在药品监管部门注册、备案的技术文件的变更； 2.6 生产工艺的变更； 2.7 物料供应商的变更； 2.8检验方法的变更，包括取样方法、条件的变化，样品制备和处

2、理方法的变化。对照品 配备方法的变化，检验仪器型号的改变等； 2.9 产品品种的增加与取消； 2.10 厂房、设施和设备的变更； 2.11生产环境（或场所）的变更 2.12公用系统的变更 2.13有效期，复验期，贮存条件或稳定性方案的变更； 2.14操作规程的变更，包括操作的方法、条件的变化； 2.15其他可能影响产品质量的变更,如清洁和消毒方法的变更、计算机系统的变更等； 2.16 其他3 职责 3.1 总体职责： 3.1.1 生产工艺变更由生产技术部负责； 3.1.2 厂房、设施和设备的变更由工程技术部负责； 3.1.3 质量标准的变更、检验方法的变更由质量部提出； 3.1.4 原辅料供应

3、商变更有物料管理部门提出负责； 3.1.5在药品监管部门注册、备案的技术文件的变更由技术开发部负责。 3.2 各职能部门职责： 3.2.1 质量部QA负责审核工艺、原辅料、包材、包装和标签、设备设施、厂房等与产品质量有 江 西 百 神 药 业 股 份 有 限 公 司 文 件第2 页 共*页关的变更。 3.2.2 质量部QC负责提出对分析方法等的变更，以及提供变更数据分析的支持依据。 3.2.3 公司质量受权人负责审批所有的变更。 3.2.4 销售部负责向产品销售客户提供变更的有关信息。 3.2.5 技术开发部负责向江西省食品药品监督管理局、宜春市食品药品监督管理局或其他药监注册部门提供相关的变

4、更信息。3.3、具体职责：3.3.1、变更申请部门的职责：（1）向主管部门或分管系统的公司部长或副总提出变更申请；（2）负责提供变更申请所需的支持性材料，如：数据和信息的收集；（3）变更申请批准后，实施变更前配合组织培训及执行具体的变更；（4）变更实施后跟踪信息的整理；（5）收集相关的数据并送质量部归档。3.3.2变更所属主管部门的职责：（1）组织相关部门人员实施变更前的对比性试验及评估变更可行性；（2）撰写评价报告；（3）负责变更项目的审核；（4）变更批准后，监督执行部门实施变更工作；（5）组织变更实施后的再评价。3.3.3、质量部（QA）的职责：（1）审核评定变更申请的类型（分级为：微小变

5、更、一般变更、重大变更）；（2）参与变更的评估；（3）审核变更项目；（4）监督变更的实施过程及变更后的跟踪确认；（5）变更相关资料的归档保存。3.3.4、质量、技术、生产、设备等部门主任的职责：（1）参与变更的评估；（2）实施所分管系统的变更审核；（3）批准对药品质量无影响的微小变更的实施。3.3.5、公司总经理、质量受权人、公司生产负责人、公司质量负责人：（1）参与重大变更的评估；（2）公司生产负责人、公司质量负责人审核所分管系统中对药品质量有影响的微小变更、一般变更及重大变更的实施计划； 江 西 百 神 药 业 股 份 有 限 公 司 文 件第2 页 共*页（3）质量受权人批准对药品质量有

6、影响的微小变更及一般变更的实施；（4）质量受权人审核重大变更的实施计划；（5）公司总经理批准重大变更的最终实施。4 变更分级 根据变更对生产工艺和产品质量（含中间产品）的影响程度，变更划分为三级，即微小变更、一般变更和重大变更。4.1微小变更 指对产品安全性、有效性和质量可控性基本没有影响的变更，可用确认或验证的结果支持的变更，微小变更主要包括但不限于下述内容：a.生产工艺过程中增加检测项目；b.由于药品药典或国家标准升级改版而进行的更改；c.修改非关键原料的分析方法；d.修订参数限度；e.实验过程微小的变更；f.设备备件结构、功能等的变更；g.质量保证体系等同或升级的变更；h.其他生产过程中

7、可控范围的参数或质量内控标准的轻微调整。i.生产用容器规格的改变4.2一般变更 指对产品质量、性能、生产技术水平可能产生一般影响的变更。一般变更主要包括但不限于下述内容： a.关键工序变更同类型或相似的设备； b.非关键工艺条件和参数的变更，如原辅料、溶媒的调整、设备拆装顺序以及加料顺序的改变等； c.工艺控制参数变更至更严格的范围或采用新的标准更高的中间体检验方法； d.产品外包材的变更； e.标签的变更； f.生产辅助设备（动力设施、计量器具）的变更； g.生产及质量管理使用计算机软件的变更； h.产品的仓储条件及运送方法等的变更； i.非关键物料供应商的改变； j.原材料、中间体、成品以

8、及过程分析的分析装置的变更； k.厂房、生产地址的变更（生产工艺不发生变化）； l.批产量超过原设备产能计算范围的增加或减少（仅限于减小或扩大生产的变更，如使用不同产量的设备）； m.物料质量标准中新增加检验参数及变更或替代所增加检验项目的检验方法； n.生产工艺中一般变更引起的杂质或产品理化性质方面的变更； o.试剂或培养基生产商的改变； p.其他对产品质量、性能、生产技术水平产生一般影响的变更。4.3 重大变更 对中间体或成品质量有较大影响的变更，对质量影响分为降低、等同、提高；一般包括但不限于下列内容： a.关键工序工艺改变或原料、辅料成份(原辅料配比)的改变； b.使用的起始物料和关键

9、原料的改变（包括关键供应商和变更）； c.生产设施和设备（非同类型或相似）的改变； d.产品内包材的变更； e.关键工艺条件和参数的改变； f.产品质量标准的变更； g.产品有效期的变更。 h.许可范围内的变更（如生产场地的变更） i.新增药品规格变更 j.关键原材料、中间体、成品以及过程产品的分析方法作重大的增补、删除或修改； k.剂型的变更5 变更流程 5.1 变更申请 变更申请可能由上述部门的任何一位员工提出。只要员工认为有必要对现有的工作程序、运行状态作出变更、变革、改善或改进，则变更申请人就需要按照企业的变更控制程序提出变更申请。按本流程提出变更申请。变更申请人须填写变更申请计划表，

10、详细说明变更的描述、理由或需求；由其直属部门负责人批准后交至质量管理部门的变更控制专员处。 5.2 变更申请的编号 质量管理部门在接到变更申请后，应由指定的变更控制专员在3个工作日内对申请的变更类型、级别进行界定，并给出变更编号。变更编号的编码原则见5.11.1 “变更项目的编号管理”。 5.3 变更申请的评估和审核 5.3.1 变更控制专员将编号完毕的变更申请计划表交回申请发起部门的负责人。 5.3.2 对产品质量基本没有影响的微小变更由提出变更申请的部门自行评估、经质量部审核、自行实施；变更完成后报质量管理部门存档。 5.3.3 对一般变更和严重变更应由提出变更申请的部门在6个工作日内召集

11、相关的各部门负责人，组成评估小组，进行评估、审核，质量部必须参与评估和审核。5.3.4 评估、审核的内容应包括但不限于下述内容： a. 对申请的客观评价，包括同意或不同意变更申请及理由； b. 因实施该变更而产生的费用、产品成本的增加或降低； c. 开发部门应特别注意启用前是否需要药品监管部门备案或批准； d. 各部门的实施计划； e. 是否需要进行现场对比实验、是否需要验证、是否需要增加产品的质量检查项、是否需要进行稳定性实验、小规模和（或）试验批生产； 5.3.5 必要时应组织相关专家对变更项目的必要性和可能导致的风险、效果进行评估。 5.3.6 评估小组成员将各自意见、理由及实施计划写入

12、评估报告，作为变更申请计划表的附件；在6个工作日内交由变更控制专员整理汇总后交至质量部。 5.3.7 变更控制专员应将变更实施计划汇总整理，作为变更申请计划表的附件,一并递交至质量部。 5.3.8评估的结果及实施计划必须经相关部门负责人和质量负责人批准；5.4 变更申请的批准 5.4.1 对无异议的变更申请质量部应在3个工作日内作出审核评估意见； 5.4.2 对有异议的变更申请质量部应综合评估，有必要时可再次召开评估、审核会议，最终由质量受权人作出是否批准的结论，不批准的变更申请由变更控制专员归档，同时将不批准的意见反馈给申请部门或申请人。5.5. 变更实施前的准备、研究工作对于批准的变更申请

13、计划，各相关部门按照实施计划进行准备工作。典型的准备、研究工作包括：对变更前、后产品进行研究，证明变更后产品的重要理化性质和指标是否与变更前一致；工艺验证研究；进行变更后产品的加速稳定性试验研究，包括与变更前的产品稳定性作出比较；制订新的管理制度；需要进行试验（验证）的，申请部门向系统主管部门进行变更对比试验（验证）的申请，经过批准后，申请部门实施变更的对比试验（验证）。5.5.1对比试验实施对比试验需至少进行三批。实施部门需汇总试验数据并写出试验总结和报告，内容至少包括变更前后的操作方法，收率、质量对比分析，必要时还需提供产品稳定性试验数据，以此作为最终批准变更前的数据支持。5.5.2验证对

14、于批准验证的变更申请计划，由变更实施部门组织编写验证方案，经QA负责人批准后实施验证。对验证的三批产品和变更前的产品质量进行比较，比较质量符合性及杂质、残留溶剂的等同、提高或降低；验证的结果要形成验证报告。实施部门完成对比实验或验证，系统主管部门组织进行对变更对比试验结果的评价，明确实验对产品质量的影响，报主管部门负责人、质量部门QA负责人、质量部经理完成内部审批。5.6 变更计划的备案和批准5.6.1 质量部应根据评估小组的意见及变更实施计划对是否实施变更意见进行汇总。 5.6.2 对于需要到药品监督管理部门备案或要由其事先批准的变更申请（补充变更），在企业完成相应的研究工作，并在备案工作完

15、成后或得到药品监督管理部门的批准后，报受权人备案。在得到该受权人的确认后，在企业内部才可以实施变更计划。 5.6.3 对药品质量无影响的微小变更经质量部审核后，由部门负责人批准变更申请及变更实施计划； 5.6.4 对药品质量有影响的微小变更及一般变更经质量部审核后由质量受权人批准变更申请及变更实施计划； 5.6.5 重大变更应经质量受权人审核通过，由公司总经理批准变更申请及变更实施计划； 5.6.6 不批准的变更申请及变更实施计划由变更控制专员归档，同时在3个工作日内将意见反馈给变更申请人。 5.6.7变更计划批准后，应由变更控制专员，将变更实施计划转发至各变更计划的实施部门，并知会相关人员和

16、单位，如供应商、客户等。5.7 变更计划的执行和跟踪 5.7.1 只有得到书面的批准后，方可执行变更。变更控制专员对各部门实施计划的完成情况进行追踪； 5.7.2 变更发起部门和质量部应记录第一次实施变更的时间或批次；如有必要应增加监控或检查项目。 5.7.3 变更计划的实施部门应根据经批准的变更实施计划将实施情况，记录于变更申请计划表中，并于变更计划实施完成后3个工作日内整理、报送质量部； 5.7.4质量部应在6个工作日内组织相关部门对变更计划是否达到预期效果及对产品质量、质量管理体系是否存在影响进行评价，并形成文字，记录于变更申请计划表及变更审批与实施报告中； 5.7.5 对未达到预期效果

17、的变更，质量部应重新组织评估，并做出处理意见。5.9 变更效果的回顾和评估 5.9.1 变更控制专员应对变更效果进行回顾和评估，评估方式可能包括：a. 回顾周期内有无因此变更而导致的偏差或OOS；b. 对比变更实际成本与变更后的收效；c. 回顾变更中有哪些待改进的地方。 5.9.2评估可能包括以下内容： a.进行变更后产品的加速稳定性试验研究和长期稳定性考察，与变更前产品稳定性进行比较；b.相关人员的培训情况。c.相关文件的制定或修订情况；5.10 变更的归档 所有被批准实施的变更或被否决的变更文件，以及相关资料均由变更控制专员归档。5.11 其他相关管理 5.11.1 变更项目的编号管理：提

18、出变更的申请部门填写变更申请计划表，质量部按照申请变更的先后顺序对变更进行编号，规则：BG-年份月份-流水号，其中年份用四位数表示，月份用两位数表示，流水号从01开始，例如：“BG-201108-01”表示2011年08月发生的第一个变更。 5.11.2、变更登记台帐：变更实施部门、质量部均需建立相应的变更登记台帐，便于对变更进行统计、分析以及其他的查证管理。 5.11.3 期限管理：所有活动于期限内未完成的，应向质量部书面申请延期，伸延期限原则上不应超过规定期限。6、附表：（附件二、三、四按每次变更的成套资料归档保存）变更管理程序流程图 附件一变更申请计划 附件二 变更对比试验评价报告 附件

19、三 变更审批与实施报告 附件四 变更登记台帐 附件五 附件一 变更管理程序流程图发起人填写变更申请表直属部门负责人批准变更控制专员编号、登记、分级变更申请计划提交给QA一般变更，重大变更微小变更组织专家组进行评估QA审核有异议不批准QA审核所属部门主管批准、实施、评估无异议制订实施计划变更结束必要时通知相关方变更控制专员汇总变更控制专员归档变更申请计划提交给QAQA审核一般变更重大变更质量受权人审核不批准受权人批准实施计划总经理批准实施计划变更结束批准批准变更控制专员归档变更申请计划提交给QA变更计划实施变更后回顾、评价变更控制专员归档变更申请计划提交给QA不接受重新评估并做出处理意见变更预期

20、效果评价接受变更结束变更是否涉及注册是记录第一次实施变更时间或批号否向相关部门备案或报批相关部门备案或报批受权人批准执行变更通知相关方附件二 变更申请计划编号： 附件二 第一页第一步：变更申请的发起申请部门申请变更项目变更描述: 变更前： 变更后：理由： 申请人/申请日期部门审批同意申请 不同意申请 不同意理由: 部门负责人/日期第二步：变更申请的分类变更编号:变更类别新产品上市 现有产品撤市 供应商 厂房 设施、设备 检验方法 质量标准 生产工艺 包材 注册文件 计算机系统 操作规程其他： 变更级别微小变更 一般变更 重大变更 是否启动风险评估是 否 如果启动风险评估，则进行第三步，否则则跳

21、过 变更控制专人/日期 附件二 第二页第三步:变更申请的评估涉及变更的产品详见附件:涉及变更文件名称和编码详见附件:对产品质量的影响质量标准 检验方法及方法验证 稳定性研究 生物等效性研究 小规模试验批生产 工艺验证 杂质情况 无 其他 对法规的影响是否影响注册: 是 否 是否需要GMP认证: 是 否 现场对比试验（）需要 不需要 验证（）需要 不需要 产品质量项增加检查（）需要 不需要 稳定性试验（）需要 不需要 支持性数据或文件清单变更申请评估意见结论部门签名/日期同意 不同意不同意理由:处理意见:研发部生产技术部工程设备部质量部供应部详见附件:其他QA审核签名/日期备注 附件二 第三页第

22、四步:制定实施计划序号采取的行动责任人计划完成日期备注第五步:变更申请及实施计划的批准审批程序所属部门主管 QA 质量受权人 总经理所属部门主管批准批准变更申请及实施计划 不批准变更申请及实施计划 不批准理由: 批准人/日期QA审核同意变更申请及实施计划 不同意变更申请及实施计划 不同意理由: 审核人/日期质量受权人审批批准变更申请及实施计划 不批准变更申请及实施计划 不批准理由: 审批人/日期总经理审批批准变更申请及实施计划 不批准变更申请及实施计划 不批准理由: 审批人/日期 附件二 第四页第六步:变更计划的实施情况和效果评价行动执行部门执行情况完成日期备注支持性数据或文件清单实施结果评估

23、结论效果评估部门签名/日期 技术开发部生产技术部工程设备部质检部供应部详见附件:其他QA审核签名/日期第七步:变更申请结束已向申请人反馈变更申请结果 是 否变更控制专人签名/日期 申请人签名/日期附件三变更对比试验评价报告编号： 附件三 第一页申请部门名称/规格报告人填报日期年 月 日变更编号试验（验证）编号试验（验证）前情况描述（至少三批的数据）试验（验证）后情况描述（至少三批的数据）试验（验证）结论（）质量符合性： CP 内控标准 其他 杂质等同性： 无机溶剂 有机溶剂 残留溶剂 物料性能： 粒径 晶形 密度 其他 其他结论：签名/日期QA审核审核意见：审核人/日期附件附件四变更审批与实施

24、报告编号： 附件四 第一页主管部门变更编号报告人报告日期 年 月 日变更内容对产品质量的影响评价通知/备案/审批（）Xxx省食品药品监督管理局批准 xx市食品药品监督管理局批准 其他药政机构批准 客户知悉 其他相关方批准 主管部门负责人审批批准变更 不批准变更 不批准理由: 审批人/日期质量受权人审批批准变更 不批准变更 不批准理由: 审批人/日期附件四 第二页编写和修订的文件名称及编码人员培训及完成时间培训人：参加培训人员：培训内容：培训时间： 年 月 日到 年 月 日第一次实施变更时间或批次:变更控制专人签名/日期变更结束 归档人签名/日期变更实施后跟踪再评价 主管部门负责人签名/日期备注附件五变更项目登记台账编号： 年度备 注产生风险影响是否实施变更变更类型变更编号申请变更事项申请部门/车间申请日期 月 日 月 日 月 日 月 日 月 日 月 日 月 日 月 日 月 日