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1、第 11 章肝的生物化学,学习重点,1.了解肝脏的组织结构和化学组成特点2.了解胆红素的生成与转运 3.理解肝脏在物质代谢中的作用及生物转化的概念和意义4.理解胆汁酸代谢及胆汁酸肠肝循环的生理意义5.掌握胆红素的肠肝循环和不同类型黄疸的形成机制及鉴别,肝脏的解剖特点,两条输出通道：肝静脉、胆道,双重的血液供应：肝动脉、门静脉,丰富的肝血窦：约400m2,含有数百种酶，“人体化工厂”,第 1 节,肝在物质代谢中的作用,肝在糖类、脂类、蛋白质、维生素、激素等代谢中均起重要作用。,肝具有“物质代谢中枢”之称,一、肝的糖代谢特点,维持血糖浓度的相对恒定，以保障全身各组织细胞，尤其是大脑和红细胞的能量应
2、。,作用,肝的主要糖代谢途径：,肝糖原的合成与分解 糖异生 糖酵解 糖有氧氧化 磷酸戊糖途径,维持血糖浓度恒定,空腹,肝严重损伤,低血糖,耐糖能力,肝如何维持血糖浓度的相对恒定？,饱食,饥饿,脂蛋白的合成与降解脂酸的氧化及酮体的生成 脂肪、胆固醇、磷脂的合成胆固醇的转化,二、肝的脂类代谢特点,作用：肝在脂类的消化、吸收、分解、合成 及运输等过程均起重要作用,肝的主要脂类代谢途径：,消化、吸收：通过产生、分泌胆汁酸盐来 实现促进脂肪的消化、吸收运输：通过合成HDL、VLDL等来运输 脂肪和胆固醇合成：脂酸、酮体、脂肪、胆固醇、磷脂 分解：脂酸的-氧化、胆固醇的转化与排 泄、降解HDL、LDL、V
3、LDL,肝功能受损,脂肪肝,肝在脂类代谢中有哪些作用？,合成、分泌几乎所有血浆蛋白质，除-球蛋白,三、肝脏在蛋白质代谢中的作用,肝功能严重障碍血氨 氨中毒、肝昏迷,？,分解氨基酸，除支链氨基酸,清除血氨和胺类，合成尿素,合成其他非蛋白含氮物质,促进脂溶性维生素的吸收运输维生素储存维生素(A,K,D,B12)转化维生素，如,四、肝脏在维生素代谢中的作用,-胡萝卜素 Vit A,Vit D3 25-(OH)-Vit D3,Vit PPNAD+或NADP+,泛酸HSCoA,Vit B6磷酸吡哆醛,Vit B1 TPP,五、肝的激素代谢特点,肝灭活了多种激素，如类固醇激素、胰岛素、蛋白或多肽类激素、肾
4、上腺 素、甲状腺激素,肝功能严重损害,蜘蛛痣、肝掌、水钠潴留,激素的灭活：指发挥调节作用后的许多激素在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。,？,第 2 节 肝的生物转化作用,非营养物质*概念：指从环境中摄入或体内产生的，既不构成组织细胞成分，又不能氧化供能的物质。,一、生物转化的概念,*分类：,概念,激素、神经递质、胺、胆红素等,外源性：,内源性：,药物、毒物、色素、食品添加剂、环境污染物等,生物转化作用 指机体增加非营养物质的极性（或水溶性）或改变其活性，使之易于随尿或胆汁排出的代谢转变过程。,对象:非营养物质,部位:肝是主要器官，其次肾、肠、肺、皮肤等部位也可进行。,使非营养物质
5、极性增强，溶解度增加，易于 排出体外。,肝的生物转化作用解毒作用,生物转化的意义,使非营养物质的生物活性降低或消除（灭 活），或使有毒物质毒性降低或消除（解毒）,（一）第一相反应,氧化、还原、水解反应,（二）第二相反应,结合反应,二、生物转化的类型,许多物质经第一相反应后，极性改变为够大，常续以第二相反应，增加其溶解度，才能排出体外,少数物质经第一相反应即可排出体外,1.氧化反应,胺氧酶系,脱氢酶系,加单氧酶系,(1)加单氧酶系:又称混合功能氧化酶系,RH+NADPH+H+O2,ROH+NADP+H2O,存在部位:微粒体,组成:NADPH-细胞色素P450还原酶，Cyt P450，NADPH+
6、H+,催化的基本反应:,是肝中最重要的代谢药物与毒物的酶系,产物：羟化物、环氧化合物等,催化反应特点：,激活氧分子，使其一个氧原子加在底物分子中形成羟基，或环氧基；另一个氧原子被NADPH还原成水分子,酶特异性低，可催化多种底物，如烷烃、烯烃、芳香烃、氨基氮等,各种环氧化物性质非常活泼，易与蛋白质或核酸结合，产生坏死或致癌作用，它们还需进行水解或结合反应。,RCH2NH2+O2+H2O,RCHO+NH3+H2O2,(2)单胺氧化酶系:属黄素蛋白酶,存在部位:肝细胞线粒体 转化对象：胺类,催化的基本反应:,产物:醛和氨（需进一步转化）,(3)脱氢酶系:,CH3CH2OH,CH3CHO,NAD+,
7、NADH+H+,H2O+NAD+,NADH+H+,CH3COOH,转化对象:醇类和醛类,催化的基本反应:,存在部位:分别为肝细胞胞液及微粒体,氧化磷酸化释能,酶:醇脱氢酶和醛脱氢酶,2.还原反应,部位:肝微粒体转化对象：硝基化合物与偶氮化合物,亚硝基苯,硝基苯,苯胲,苯胺,（自动进行）,3.水解反应,酶：多种水解酶，如酯酶、酰胺酶、糖苷酶 部位：胞液 转化对象：酯类、酰胺类、糖苷类化合物,乙酰水杨酸,(二)第二相反应结合反应,结合对象：含羟基、羧基或氨基的药物、毒 物、激素 反应部位：多在肝微粒体、胞液或线粒体 结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、甲基、谷胱甘肽、甘氨酸等物质或基团,结合反应是体
8、内最重要的生物转化方式,苯酚,苯-葡萄糖醛酸苷(醚型),1.葡萄糖醛酸结合反应,酶：葡萄糖醛酸转移酶（UDPGAT）部位:肝微粒体 葡萄糖供体：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）产物：各种葡萄糖酸苷,OH,2.硫酸结合反应,酶：硫酸转移酶硫酸供体：3-磷酸腺苷5-磷酰硫酸（PAPS）产物：硫酸酯化合物,磺胺,乙酰磺胺,3.乙酰基结合反应,*结合对象：各种芳香胺类*供体：乙酰辅酶A*产物：乙酰化合物（其极性虽降低，但 活性或毒性也降低或消失）,4.甲基结合反应,*结合对象：各种胺类活性物质或某些药 物，如儿茶酚胺，组胺等*供体：S-腺苷蛋氨酸（SAM）,5.其他,*谷胱甘肽结合反应：许多卤代化合
9、物和环氧化物可在谷胱甘肽-S-转移酶催化下与之结合，解除它们对机体的毒性作用。*甘氨酸结合反应：某些药物、毒物或内源性代谢物经此解毒。,三、生物转化作用的特点,解毒与致毒的两重性,代谢过程的连续性,代谢通路和产物的多样性,如：非那西丁,对乙酰氨基酚,葡萄糖醛酸结合物,硫酸结合物,谷胱甘肽结合物或硫醚尿酸,对氨苯乙醚,羟化产物诱发高铁血红蛋白血症,氧化产物,与肝蛋白质结合引起肝细胞坏死,四、影响生物转化的因素,影响因素：年龄、性别、疾病诱导 物、抑制物等,意义：指导临床医生合理用药,第 3 节 胆汁酸的代谢,胆汁酸是胆汁的主要成分，是脂类消化吸收所必需的一类物质。,肝进行胆汁酸的合成与排泄构成了
10、胆固醇降解的主要途径，也是机体 清除胆固醇的主要方式。,一、胆汁酸的分类,是肝细胞以胆固醇为原料合成的,是初级胆汁酸在肠道受肠菌作用生成的,游离胆汁酸,游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合生成,按来源不同胆汁酸可分为：,按结构不同胆汁酸可分为：,初级胆汁酸：,次级胆汁酸：,结合胆汁酸：,胆汁酸的分类,石胆酸,胆酸,鹅脱氧胆酸,（一）初级胆汁酸的生成,合成原料：胆固醇 部位：主要在肝细胞微粒体、胞液关键酶：胆固醇7-羟化酶,二、胆汁酸的生成,胆固醇,7羟胆固醇,胆酰CoA、鹅脱氧胆酰CoA,初级胆汁酸的合成过程,游离型初级胆汁酸,胆酸、鹅脱氧胆酸,甘氨胆酸和鹅脱氧胆酸,牛磺胆酸和鹅脱氧胆酸,结合型初级
11、胆汁酸,调节点：主要为7-羟化酶(限速酶)调节因素：主要有 胆汁酸浓度的负反馈调节 胆固醇的正调控 甲状腺激素能增强7-羟化酶与胆固醇侧链氧化酶活性 糖皮质激素、生长激素能增强7-羟化酶活性,初级胆汁酸合成的调节,？,初级结合型胆汁酸,初级游离型胆汁酸,次级游离型胆汁酸,脱氧胆酸石胆酸（不结合）,（二）次级胆汁酸的生成,甘氨脱氧胆酸牛磺脱氧胆酸,次级结合型胆汁酸,1.概念 指排入肠道的胆汁酸（初级的、次级、结合型和游离型）由肠道重吸收经门静脉重新回到肝，肝细胞将游离型胆汁酸再重新合成为结合型胆汁酸，并同新合成的结合型胆汁酸一同再随胆汁排入肠道的过程。,（三）胆汁酸的肠肝循环,门静脉,(95%9
12、7%),胆固醇,结合胆汁酸,被动吸收,主动吸收,水解脱羟,排泄,2.胆汁酸的肠肝循环,胆汁酸需量：1232g/d合成：0.40.6g/d代谢池：35g,3%5%(0.40.6g/d),3.胆汁酸肠肝循环的生理意义 使有限的胆汁酸反复利用，发挥最大限度的乳化作用，以保证脂类的消化吸收。也即补充肝合成胆汁酸能力的不足和人体对胆汁酸的生理需要。,1.促进脂类的消化吸收,二、胆汁酸的生理功能,3.调控胆固醇的代谢,胆汁酸有亲水基团:羟基,羧基,磺酰基胆汁酸有疏水基团:烃核,甲基因此可降低脂和水相之间的表面张力,2.抑制胆汁中胆固醇的析出，即有防止胆石形成 胆汁酸与卵磷脂协同作用，与脂溶性胆固醇形成可溶
13、性微团，增加了胆汁中胆固醇溶解度。,胆汁酸抑制,胆汁酸生成的限速酶7-羟化酶胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶,第 4 节 胆色素的代谢,*胆色素是铁卟啉类化合物在体内分解代谢的产物。包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等化合物。除胆素原无色外，其他都有颜色，故统称胆色素*胆红素是胆汁中主要颜色，呈橙黄色。具有毒性，可引起脑组织不可逆损害。,（一）胆红素的生成,血红素,胆绿素,珠蛋白,胆红素（游离型胆红素未结合胆红素）,血红蛋白（主要来自衰老的RBC）,微粒体,胞液,单核吞噬细胞系统,肝、脾、骨髓,*为非酯型胆红素,也称游离胆红素。*具有疏水亲脂性，极易透过生物膜。*毒性大。,未结合胆红素特性
14、,因为它透过血脑屏障进入脑组织时，它能抑制大脑RNA和蛋白质的合成作用及糖代谢；与神经核团结合可产生核黄疸，可引起脑组织不可逆损害。,*不被肾小球滤过,（二）胆红素的运输,血浆,胆红素-清蛋白（未结合胆红素）,竞争性有机阴离子（如磺胺类、脂酸等）,清蛋白,胆红素,脂性膜,细胞,胆红素-脂类,胆红素,运输形式：胆红素-清蛋白复合物主要形式 血浆中胆红素-清蛋白浓度受许多因素影响,胆红素-清蛋白形式运输意义：,增加胆红素的水溶性，利于运输,限制胆红素自由透过生物膜，避免其对 细胞的毒性(如胆红素脑病或核黄疸),尿液中存在未结合胆红素吗？,1.肝细胞对胆红素的摄取,（三）胆红素在肝细胞内的代谢,非酯
15、型胆红素,胆红素-清蛋白复合物,胞膜特异受体摄取,胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白,肝细胞液,肝细胞内质网,UDPGA,UDP,UDPGT,未结合胆红素,双葡萄糖醛酸胆红素酯,结合胆红素,肝细胞对胆红素的转化作用,2.,*胆红素可与下列分子或基团进行结合反应,葡萄糖醛酸基,双葡萄糖醛酸胆红素酯(70%80%),单葡萄糖醛酸胆红素酯(20%30%),葡萄糖,木糖,硫酸,甲基,乙酰基,甘氨酸,占2%3%,(结合胆红素),有利于排泄还可消除其毒性,两类胆红素的比较,未结合胆红素 结合胆红素,水溶性 小 大,与葡萄醛酸结合 未结合 结合,经肾随尿排出 不能 能,细胞膜通透性与毒性 大 小,与重氮试剂反应
16、 间接反应阳性 直接反应阳性,酯型胆红素直接胆红素 肝胆红素,常见其他名称,非酯型胆红素间接胆红素血胆红素游离胆红素,3.肝细胞对胆红素的排泄,肝细胞中结合胆红素,毛细胆管,在GST与载体介导下，逆浓度梯度主动转运,肝在胆色素代谢中的作用是摄取、结合、排泄,门静脉,胆素原,胆素原,生理意义:可排出大部胆素原,体循环,原型,尿胆素排0.54mg/d,胆红素代谢及胆原素的肠肝循环,*正常成人血清胆红素为1.717.1mol/L(0.1 1mg/dl),（五）血清胆红素与黄疸,结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素。,游离胆红素：未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素，
17、又称间接胆红素。,*两种胆红素,*高胆红素血症(黄疸)由于体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素摄取、转化、排泄过程发生障碍引起的血浆胆红素升高，称高胆红素血症。当血清中胆红素含量升高而引起皮肤、粘膜、在部分组织和内脏器官及某些体液的黄染，这一体征称黄疸。,根据血清胆红素来源，黄疸可分三类（临床常用）溶血性黄疸（肝前性黄疸）阻塞性黄疸（肝后性黄疸）肝细胞性黄疸,根据肉眼是否可见，黄疸可分二类,隐性黄疸:17.1 34.2mol/L,肉眼难于觉察,显性黄疸:34.2mol/L，黄疸十分明显,黄疸分类,由于肝细胞破坏，其摄取、转化和排泄胆红素能力降低所致。,肝细胞性黄疸,是由于红细胞在单核-吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取、转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致。,溶血性黄疸,各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细胆管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血,造成血清胆红素升高所致。,阻塞性黄疸,黄疸类型 发病原因 血 尿 粪 胆红素 未结合 结合 胆红素 胆素原 颜色,三种黄疸类型血、尿、粪的变化,正常 有 无或 无 少量 黄色 极微肝前性 红细胞破坏 增加 不变 无 显著 加深 或微增 增加肝后性 胆管阻塞 不变 增加 有 减少 变浅或 或微增 或无 陶土色 肝原性 肝细胞病变 增加 增加 有 不定 变浅,结束,
