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1、第4章 亲核取代反应,主讲人:中德科技学院 杨秀英教授,4.1亲核取代反应的类型,中性底物与中性亲核试剂作用 R-L+Nu：R-Nu+L-中性底物与带负电荷的亲核试剂作用 R-L+Nu:-R-Nu+L-带正电底物与中性亲核试剂作用 R-L+Nu:R-Nu+L:带正电底物与带负电亲核试剂作用 R-L+Nu:-R-Nu+L：,+,4.2亲核取代反应的机理,SN1机理（单分子亲核取代）SN1机理中亲核取代反应分为两步进行。第一步：底物上的离去基团L的离去 第二步：L离去后生成的正碳离子与亲核试剂结合。,慢,注意：,第一步反应速率较慢，是反应速率的决定步骤。使正碳离子稳定的因素有利于SN1取代的进行产
2、生碳正离子中间体，所以有重排产物产生。,快,SN1反应的立体化学过程：,反应物（Sp3）,过渡态（Sp2）,外消旋体,动力学上为一级反应，即反应速率取决于反应底物的离解，而与亲核试剂的浓度和性质无关；分步完成（两步完成，两个过渡态和一个中间体）；产生中间体，所以有重排反应发生；产生外消旋体,特点：,能量曲线图：,SN2机理（双分子亲核取代）,亲核试剂从离去基团的背面进攻离去基团，旧键的断裂与新键的生成协同进行。当新键的形成与旧键的断裂处于均势时，体系能量达到最高点，即过渡状态。,Nu:-+R-L,Nu.R.L,-,+,Nu-R+L:-,Nu:+R-L,Nu.R.L,-,+,NuR-+L:-,+
3、,Nu:+R-L+,Nu:+R-L,Nu.R.L,Nu.R.L,+,+,-,-,Nu-+R L+,Nu+-R+L:,SN2反应的立体化学过程：,动力学上为二级反应;与卤代烃浓度和亲核试剂浓度和性质有关协同反应（一步完成，一个过渡态、无中间体）亲核试剂从背面进攻，所以产物发生构型翻转，即瓦尔登转化,特点：,离子对-溶剂化学说,反应物与溶剂的作用称溶剂化。反应物在不同的溶剂化阶段与亲核试剂形成了SN1和SN2机理。,紧密离子对,离解的离子,SN2构型反转,溶剂分隔离子对,SN2,SN2+SN1,SN1,构型反转,构型反转构型保持（部分外消旋化的同时有部分构型反转）,外消旋体100%,底物,电离,离
4、解,返回,返回,过程解释：底物分子首先发生共价键断裂形成正、负离子，正负离子在一起形成紧密离子对，溶剂介入其中形成溶剂分隔离子对，最后离子完全被溶剂包围形成溶剂化的碳正离子和负离子。紧密离子对中R+与X-通过静电引力紧密地靠在一起，作为一个整体被溶剂化。,注意：,底物分子离解的方式即与底物有关也与溶剂有关。一般的，非极性溶剂倾向于生成紧密离子对和溶剂分隔离子对；极性强的溶剂中生成溶剂化离子。消旋化产物的生成表明反应经历碳正离子的中间体，是SN1机理的证据。,SN1机理（分子内亲核取代）,有些反应，如醇和SOCl2作用生成氯代烃，该反应的立体化学特征是中心碳的构型保持。这表明该反应既不是按SN2
5、进行，也不是按SN1进行的。从而提出反应是在分子内部进行的，即分子内亲核取代反应，以SNi表示。,R1 O R1 O-R1 O O-H C OH+S H C O S Cl H C S Cl R2 Cl Cl R2 Cl R2 Cl,.,+,H,-H+,R1 O O R1H C S H C+R2 Cl R2,-Cl-,分解,氯代亚硫酸酯,O-R1 S=O H C Cl+SO2+HClCl R2,紧密离子对,构型保持,就近反应,过程解释：中间体氯代亚硫酸酯分解为紧密离子对，在-OSOCl作为离去基团离去的同时，其中Cl-作为亲核试剂从正面进攻重心碳原子，并失去SO2，生成相应的氯代烃，得到构型保持
6、的产物。,说明：,如果在反应体系中加入吡啶，则在生成氯代亚硫酸酯时释放的HCl可以与吡啶成盐。也可以是氯代亚硫酸酯与吡啶生成相应的吡啶盐。,OR1R2CHOSCl,相应盐中Cl-为游离的负离子，它可以从氯代亚硫酸酯的背面进攻中心碳原子，得到构型转化的氯代烃。,注意：,+SO2+Cl-,+SO2+,这也是用来证明SNi机理存在的反应。,4.3碳正离子与非经典碳正离子,碳正离子(Carbonium ion)碳正离子是有机反应的重要中间体。1922年，当汉斯麦尔外因（Hans L.Meerwein）研究莰烯氯化氢加成物的瓦格纳（Wagner）重排反应时，发现其反应速率随溶剂极性的增加而加速。并且Le
7、wis酸能催化加速反应，他认为异构化反应的机理不是Cl-的重排，而是正离子活性中间体的重排，碳正离子活性中间体的概念由此产生。,异冰片基氯,温斯坦（Winstein）在1949年研究2-Norborny1衍生物的溶剂溶解反应时发现其反应速率取决于离去基团在exo或endo位置,(exo)Kexo/Kendo=350(Kendo),OBs,OAc,OBs,1,6,温斯坦（Winstein）认为exo-异构体的溶剂解速率(Kexo)比快的原因是C1-C6键的邻基参与，因而形成非经典的Norborny1碳正离子而加速其反应。即：,OBs,1,6,OAc,+,+,OAc,1962年，Olah把(CH3
8、)3CF溶于过量的超强酸介质中（SbF5），然后用NMR检测到了叔丁基碳正离子的存在。(CH3)3C-F+SbF5(CH3)3C+SbF6-,由图4-1所示的1HNMR谱图可见，产物只有一个单重峰。反应物叔丁基氟化物在为1.5处的双重峰（氟与氢之偶合结果，JH-F=20Hz）完全消失。并且甲基的质子共振向低场移至4.3，显示强烈的去屏蔽作用。随后，Olah进一步用13CNMR的方法测得叔碳原子的化学位移为335.2。这比正常叔碳原子的化学位移几乎向低场移动了300。如此低磁场的化学位移碳原子在当时还从未报道过。这么强的去屏蔽效应，显然是因叔碳原子的正电荷以及叔碳原子有Sp3杂化轨道变为Sp2杂
9、化轨道所致。这一实验结果，确定无疑的证明了所观察到的是叔丁基碳正离子。,在超酸FSO3H-SbF3-SO2介质中，碳正离子能长期存在并发生分子内负氢转移和重排，形成热力学最稳定的碳正离子。直链脂肪醇及卤代烷最后都形成三级碳正离子。环状结构的碳正离子最后形成张力最小的三级碳正离子。碳正离子(carbonium ion)稳定性为 302010,如：有些碳正离子已分离出来并由光谱所证实。如：,Ph3C-Cl Ph3C+Cl-可稳定存在无色 黄色,更稳定苄基正离子 桌离子,艹,说明：,非经典碳正离子(nonclassical carbocation),由于键或键的邻基参与而形成的碳正离子活性中间体，称
10、为非经典碳正离子。与经典碳正离子不同，在非经典碳正离子中，正电荷是通过不在烯丙位置的不饱和键（如）或通过单键（如及）而发生离域化。,X,+,-X,+,（键参与）,经典碳正离子 非经典碳正离子,OTs,H,-OTs,H+,（）,（键参与）,X,-X,+,（）,（环丙基参与）,（）,4.4影响亲核取代反应速率的因素,试剂的亲核性在SN1反应中，试剂的亲核性对反应速率没有影响。在SN2反应中，试剂的亲核性越强反应速率越快。一般来说，碱性越强的负离子亲核性越强。如CH3O-C6H5O-CH3CO2-H2O.在元素周期表中，同周期元素的负离子从左到右亲核性降低，如HO-F-;同一族从上到下亲核性增加，如
11、I-Br-Cl-F-。溶剂效应极性溶剂使反应后正负电荷增加的反应速率加快。极性溶剂对亲核取代反应速率的影响有以下四种情况。SN1 R-Cl R+Cl-(电荷增加)大大加速SN2 HO-+RCl ROH+Cl-(电荷未变)影响不大SN2 R3N+RCl RN+R3+Cl-(电荷增加)大大加速SN2 HO-+R3S+ROH+R2S(电荷减少)缓慢减速,离去基团离去基团对SN1和SN2反应的影响是一致的，离去基团越易离去反应越易进行。卤素的离去顺序：I-Br-Cl-F-。离去基团的碱性越弱离去速率越快，如：RSO3-RCO2-C6H5O-。以水为介质进行的亲核取代反应，被取代基团的离去速率为NN R
12、SO3-I-Br-NO3-Cl-H2OMe2S F-空间效应在SN2取代反应中，体积大的取代基将阻碍亲核试剂的进攻，使反应速率降低。在SN1反应中，取代基若使正碳离子稳定性增加则加速反应，有时取代基的体积因素倾向更容易形成正碳离子。,4.5邻基参与作用,分子中亲核的取代基参与了在同一分子中的另一部位上的取代反应称邻基参与作用(neighboring group participation)。邻基参与作用是一种分子内的SN2过程，两个集团(参与基团与离去基团)在分子内处于反式共平面的构象才能发生参与作用。邻基参与一般形成三元环或者五元环，四元环不易形成。邻基参与作用的结果使得最后的取代产物构型保
13、持，且反应加速。这类取代基往往带有电子或未共享电子对，在分子内起亲核试剂作用。,或,如旋光的-溴代丙酸盐的水解反应，邻近的羧基负离子从离去基团(溴原子)的背面进攻碳原子，促进Br原子离去，形成三元环内酯中间体，此时亲核试剂OH-只能从溴原子离去的一面进攻碳原子，从而得到构型保持的水解产物-羟基丙酸盐。,-Br-,-OH,第一步,第二步,这个历程本质上是由两个SN2反应所构成，每次反应都引起一次转化，故总结果是构型保持。,邻基参与作用（也称邻基效应）在有机反应中，特别是亲核取代、消除和重排反应中普遍存在，它对反应速率和反应产物有较大的影响，以3-溴-2-丁醇与HBr的取代为例：,HBr,赤式 有
14、旋光性的,内消旋体,苏式 有旋光性的,外消旋体,赤式3-溴-2-丁醇与HBr反应得到内消旋2，3-二溴丁烷，苏式3-溴-2-丁醇与HBr反应得到苏式的一对外消旋体2，3-二溴丁烷。这是一种立体专一性反应从立体化学不同的反应物得到立体化学不同的产物。对这种立体专一性反应最合适的解释是溴原子的邻基参与。即：,同位素标记和立体化学的结合为研究邻基参与提供了有效的工具，例如，以18O标记的1-O-乙酰基-2-O-对甲苯磺酰-反-1，2-环己醇1的乙酸解反应得到二乙酸酯2和3，如下图所示：,混合物2和3的18O分析显示，乙酸解反应中18O几乎定量地保持在醋酸酷内，经水解得到两个醇2a和3a，由于酰氧键的
15、断裂这将使两个醇中结合的18O应占50%。事实上，在醇3a中发生18O的为46%，这结果显示反应中应该有个由于乙酰氧基参与而生成对称的酰氧鎓离子申间体la，然后乙酸根离子能以相等的概率进攻-或-碳原子。,苯基作为邻近基团参与亲核取代反应的例子，如3-苯基-2-丁醇的对甲苯磺酸酯的醋酸解反应，如果用L-苏式异构体(I)作反应物，所得产物为L-苏式醋酸酷的外消旋混合物（）；如果用 L-赤式异构体(I)进行反应，生成的产物为光学活性的L-赤式醋酸醋（）。这些结果说明，反应物的两个手性中心，-C或-C原子之间的键自由旋转在反应过程中受到根制才产生各自的立体化学产物。根据邻近基团参与理论，邻近苯基按照S
16、N2反应历程参与反应，所得中间体（）和（）称为苯鎓离子(phenonium ion),它们再与亲核试剂AcO-反应生成最终产物。但是，因为中间体（）和（）的对称性不同；前者是非手性的，所以它生成的产物是外消旋混合物（），而后者是手性的，因此它生成的产物是同样的光学活性物质（）。,苏式,赤式,苯鎓离子（），特别是苯环带有给电子基团的苯鎓离子等，在超酸介质中一般是稳定的，NMR证明它们的结构和苯环的亲电取代反应中间体（）是相似的，甚至有些中间体如（）可以分离出来。,（）,（）,（）,曾有人研究 了2-芳基-2-对溴苯磺酸丁酯在乙酸中进行溶剂解反应的Hammett线性自由磺酸能关系。在Hammett
17、图上出现一个向上弯曲的折线，-NO2、-CF3、m-Cl等强吸电子集团在一直线上，=-1.46，表明反应被吸电子基团减速，推测反应为SN2历程，因为对溴苯磺酸是一个较好的离去基团，随它的离去，C一OAc键逐渐形成，但离去速率更快一点，反映出吸电子基不利于反应。,但当取代基变为供电子基团如-OCH3时，速率明显增加，但其值与吸电子基团不在条线上，向上弯曲，这告诉我们随着苯环上供电性增加使苯环也具有一定亲核性，而且苯环就在分子内部且处于-OBs所在碳原子的邻接位置，符合邻位基团参与的条件，因此邻近苯基参与了反应。由于苯基的参与，首先生成了苯桥正离子中间体，这是反映的决速步骤，苯环上取代基的供电性越
18、强，这种苯桥正离子越容易生成，然后AcO-进攻苯桥正离子开环生成乙酸解产物，这一机理也得到其他实验结果的支持。,邻基参与作用的特点可总结如下：,反应速率明显加快。例如：,.,.,-Cl,.,H2O,.,EtCH2CH2OH+H+,-氯代二乙硫醚的水解速率比相应的-氯代二乙基醚快104倍。由于硫的给电子能力强，可极化度也比氢大，亲核性强，C-S键比C-O键长，当它处于与反应中心相对有利的位置时，分子内先发生的概率要比分子间有效碰撞大得多。即由于硫的参与而大大有助于氯的离去，并形成张力较大的三元环硫鎓中间体，它又很快水解开环生成产物-烃基二 乙基醚。,三元环硫鎓,反应物的手性碳在反应前后构型保持,
19、邻基效应是经由分子内的分步过程，反式异构体发展中由于键的参与、中间体桥状非经典正碳离子的正电荷得到分散，它比带有定域的开键正碳离子稳定，故易于生成而使反应明显加快。又由于经过两次SN2过程，总的结果是在反应中心不发生构型转化。而顺式异构过程得到构型转化产物。,：,：,HOAc,HOAc,反式,顺式,SN2,构型保持,构型转化,邻基参与作用可导致生成分子内重排产物,-OAc,如,由于邻基效应生成桥状离子，第二步亲核试剂的进攻方向既能是连有离去基团的碳原子，也可以是参与桥环的另一个碳原子，因而在邻基参与的反应中能观察到重排产物生成。,邻基参与作用易产生环状的化合物,在发生邻基参与反应中，总是先形成
20、桥状鎓离子中间体或过渡态，然后进一步反应，有可能得环状化合物。如：,Na+-,I2,I-I,-NaI,4-戊烯酸钠-COO-参与形成五元环 碘内酯,4.6亲核试剂的类型和反应,含氧亲核试剂，含氧亲核试剂有H2O、ROH、OH-和RO-，他们的反应包括各种水解反应和醇解反应。含硫亲核试剂，含硫亲核试剂有H2S、S22-、RS-、S2O32-等。含氮亲核试剂，含氮亲核试剂有NH3、RNH2、R2NH、R3N、ClSO2NCO、Li3N、NO2-、NCO-、NCS-等。卤素亲核试剂，卤素亲核试剂有HX、X-、LiI、SOCl2、Cl-CSCl等。负氢离子，能提供负氢离子作为亲核试剂的化合物有LiAlH4、AlH3、NaBH4、LiAlH（O-t-Bu）3等。碳亲核试剂，碳亲核试剂有RMgX、R2CuLi、RLi、叶立德、R3B、RCC-、R3Al、ArCu及各种活泼亚甲基产生的负碳离子。溶剂解(Solvolysis)，溶剂作为亲核试剂的亲核取代反应，成为溶剂解或者溶剂解反应。所用的溶剂有水、乙醇、乙酸等。,O=,
