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1、乳腺癌分子分型与辅助化疗的优化选择,.,背 景,乳腺癌并非由单一基因导致流行病学危险因素、临床转归及全身与局部治疗反映各异单一模式的癌症治疗、预防策略以及生存期规划将被个体化替代仅按临床特征分类已不能满足从本质认识该病这一要求，亦不能适应多种治疗手段的发展,.,分子分型的意义,乳腺癌为高度异质性疾病，分子分型反映疾病本身的基因类型，可提供重要的预后信息，并为治疗策略的选择提供参考形成了对危险度分类（根据患者临床特征来确定）的良好补充虽然分子分型最初是通过基因芯片分析判定的，但其中涉及的一些指标（ER、PR、HER2、Ki-67等）可以通过IHC等病理学检测方法来进行判定,.,乳腺癌分子分型与免
2、疫组化,GEP技术进行分子分型，但费用高，不易应用以简单实用的IHC代替IHC分类建议采用6种抗体组合进行乳腺癌分子分类：ER、PR、HER2、CK5/6、EGFR、Ki-67第12届St.Gallen专家组达成共识：采用Cheang等的4种标记IHC（ER、PR、HER2和Ki-67）进行乳腺癌近似分子分型，特称为“临床病理分类”,.,乳腺癌分子分型与治疗选择,.,存在问题,几乎所有过去的临床试验均不是根据分子分型设计的，所有结果均来自于回顾性的亚组分析IHC虽有诸多优点，如简单实用、敏感性与特异性高，但其最大问题是因检测的准确性受诸多因素影响致实验差异性大目前尚缺乏统一的Ki-67检测和评
3、估的方案,.,目前临床根据危险度评估预后并选择方案,临床上综合运用多项临床病理学参数对乳腺癌患者进行分类，包括年龄、腋窝淋巴结状态、肿瘤大小、组织学分类分级、浸润程度、激素受体情况及人表皮生长因子受体2(HER2)状态等目前国际上流行的多种乳腺癌危险性分类评估方案，如St.Gallen标准，美国国立卫生研究所(NIH)公示标准、诺丁汉(Nottingham)预后指数和辅助在线(Adjuvant Online)等均综合运用了各种参数,.,低危险度淋巴结阴性并具备所有以下特征pT2cm病理分级为1级未侵犯肿瘤周边血管无HER2/neu基因过表达或扩增年龄35岁 中危险度:淋巴结阴性并至少具备以下特
4、征中的一项pT2cm病理分级为23级有肿瘤周边血管侵犯HER2/neu基因过表达或扩增年龄35岁淋巴结阳性（13个淋巴结受累）和无HER2/neu基因过表达或扩增 高危险度:淋巴结阳性（13个淋巴结受累）和HER2/neu基因过表达或扩增淋巴结阳性（4个或4个以上淋巴结受累）,术后复发风险评估（ST Gallen诊疗规范/CBCS指南）,.,根据不同风险度NCCN 推荐的化疗方案,中危,低危,高危,AC4T4（多西他赛）FEC3T3（多西他赛）TAC6（同时G-CSF支持）密集化疗AC-P(2W),CAF6CEF6TC4,激素受体状态？不化疗？CMF6AC46EC46,2010 NCCN Gu
5、ideline,.,紫杉类辅助化疗使早期乳腺癌(EBC)患者的死亡风险一降再降,Peto R on behalf of EBCTCG Meta-analysis 2005-2006.Presented at SABCS 2007,70年代,80年代,90年代,.,BCIRG 001研究与GEICAM 9805研究：TAC vs.FAC,Martn M,et al.N Engl J Med.2005;352:2302-2313.Martin M et al.Proc ASCO.2008;26(No 15S):16s.Abstract 542.Martin M et al.SABCS.2010;A
6、bstract S4-3.,BCIRG 001(N=1491)淋巴结阳性分层因素：淋巴结数量、研究中心不采用G-CSF一级预防应用主要终点：DFS,GEICAM 9805(N=1059)淋巴结阴性分层因素：绝经状态、研究中心G-CSF作为一级预防应用主要终点：DFS,.,BCIRG 001:TAC较FAC显著改善了淋巴结阳性早期乳腺癌的无病生存率,Martn M et al.SABCS.2010;Abstract S4-3.,中位随访：120个月,0.00,0.20,0.40,0.60,0.80,1.00,0,12,24,36,48,60,TAC:76%,FAC:69%,随访时间(月),无病生
7、存率,中位随访：55个月,降低复发风险28%,HR=0.7295%CI:0.590.88Log-rank P=0.001,.,BCIRG 001:主要亚组分析一致显示TAC组DFS优于FAC组(中位随访：120个月),DFS ITT,TAC 更佳,FAC 更佳,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,*Centrally confirmedMartin M et al.SABCS.2010;Abstract S4-3.,Hazard Ratio(95%CI),.,BCIRG 001:TAC较FAC显著延长淋巴结阳性早期乳腺癌总生存期,降低死亡风险30%,0.00,0.20,0.
8、40,0.60,0.80,1.00,0,12,24,36,48,60,TAC:87%,FAC:81%,总生存率,HR=0.70 P=0.008,随访时间（月）,中位随访：55个月,Martin M et al.N Engl J Med.2005;352:23022313;Martin M et al.SABCS.2010;Abstract S4-3.,72,84,96,108,120,HR=0.74 P=0.002,降低死亡风险26%,中位随访：120个月,.,Martin M et al.Proc ASCO.2008;26(No 15S):16s.Abstract 542.,1.0,0.8,
9、0.6,0.4,0.2,0.0,0,12,24,36,48,60,72,84,96,HR=0.67 95%CI,0.480.94分层 log-rank p=0.0181,TAC,91%,86%,FAC,无病生存率,随访时间(月),降低复发风险33%,中位随访：67个月,GEICAM 9805:TAC较FAC显著改善了高危、淋巴结阴性早期乳腺癌的无病生存率,87.8%,81.8%,降低复发风险32%,HR=0.68 95%CI,0.490.93,Martin M.N Eng J Med.2010;363:2200-2210,中位随访：77个月,.,主要亚组分析一致显示TAC优于FAC,Marti
10、n M et al.Proc ASCO.2008;26(No 15S):16s.Abstract 542.,Hazard Ratio(95%CI),中位随访：67个月,.,TAC较FAC改善淋巴结阴性早期乳腺癌总生存,Martin M et al.Proc ASCO.2008;26(No 15S):16s.Abstract 542.,TAC组死亡风险下降30%(HR 0.70;95%CI,0.411.22;P=0.21)53 例死亡(TAC=22,FAC=31),入组患者仍在随访中,GEICAM 9805,中位随访：67个月,中位随访：77个月,TAC组死亡风险下降24%(HR 0.76;95
11、%CI,0.451.26)60 例死亡(TAC=26,FAC=34),Martin M.N Eng J Med.2010;363:2200-2210,.,多西他赛为基础的TAC方案治疗早期高危乳腺癌,无论淋巴结状态都有效阳性BCIRG 001阴性GEICAM 9805（高危）,.,最后一次化疗后4周内给予放疗 激素受体阳性的绝经后妇女在化疗结束后给予他莫西芬20mg/天，共5年,分层:中心 年龄:或 50 淋巴结:1-3;4,Roch H et al.J Clin Oncol.2006;24:5664-5671.,PACS01 研究:FEC vs FEC-D,.,5年无病生存率(DFS)，IT
12、T,.,治疗组的总生存率（OS）ITT,概率,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,时间(年),0,1,2,3,4,5,6,7,8,死亡事件=235100(10.0%)135(13.5%),3FEC100-3多西他赛:5年总生存率=90.7%,6FEC100:5年总生存率=86.7%,.,NSABP B-30,R,4 x TAC*q3wTaxotere(75 mg/m2)Doxorubicin(50 mg/m2)Cyclophosphamide(500 mg/m2),4 x AT q3wDoxorubicin(50 mg/m2)Taxotere(75 mg/m2),4 x AC 4
13、 x T q3wDoxorubicin(60 mg/m2)Cyclophosphamide(600 mg/m2)Taxotere(100 mg/m2),Number of positive nodesTamoxifen(Y/N)Surgery and radiotherapy,N=5351,All patients received tamoxifen x 5 y,Median follow-up:73 mo,*TAC x 4 not considered a standard regimen.,Swain et al.SABCS 2008.Abstract 75.,.,B-30:OS(Pri
14、mary Endpoint),Mortality with ACT is decreased by 14%,which is a marginal benefit vs TAC(p=0.086)Mortality with ACT is significantly decreased by 17%vs AT(p=0.034)AT is as efficacious as TAC(p=0.67),Swain et al.SABCS 2008.Abstract 75.,.,N=101671%ER+48%N,4 x AC q3w阿霉素(60 mg/m2)环磷酰胺(600 mg/m2),n=510,入
15、组标准:Stage I,II,或 III 病人所有ER+病人使用Tamoxifen 中位随访:5.5 年,R,Jones et al.J Clin Oncol.2006;24:5381-87.,US Oncology 9735:TC(多西他赛环磷酰胺）,.,Jones et al.Breast Cancer Res Treat.2007;106(suppl 1):S5.Abstract 12.,US Oncology 9735 患者基本特征,.,US Oncology 9735 TC(多西他赛环磷酰胺）:7年随访疗效,.,小结,分子分型与乳腺癌的临床病理特征、疾病的转归、患者预后和治疗反应密切相关既往的研究不是根据分子分型设计的，因而根据分子分型制定个体化化疗方案仍有待摸索探究目前临床根据术后复发风险因素选择治疗及治疗方案多西他赛长期、一致的研究数据表明，无论是高危还是中危人群，以多西他赛为基础的方案都能的得到显著的临床获益多个以多西他赛为基础的方案是NCCN推荐的首选、标准方案,.,
