遗传代谢病的诊断与治疗课件.ppt

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1、大家好,1,小儿遗传代谢性疾病的诊断与治疗,大家好,2,主要内容,1,2,遗传代谢病的诊断,3,遗传代谢病的临床表现,4,遗传代谢病的治疗,5,几种遗传代谢病诊疗,1,遗传代谢病概述,大家好,3,遗传代谢性疾病：IMD/IEM？,遗传性代谢疾病 inherited metabolic disorders，IMD先天性代谢异常 inborn errors of metabolism,IEM,大家好,4,IMD/IEM的定义,IMD/IEM:由于基因突变导致机体生化物质在合成、代谢、转运和储存等方面出现的各种异常（代谢异常和能量缺失等）的总称。代谢异常:可引起脑神经系统中毒性损伤、体内某些生化物质

2、堆积或缺乏；能量缺失:可导致智力低下和生长发育迟缓,脑损伤脑瘫和脑功能障碍;,大家好,5,IMD/IEM的种类,遗传代谢病的种类（按生化物质分类）氨基酸 苯丙酮尿症、同型半胱氨酸尿症、酪氨酸血症碳水化合物 半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症有机酸 甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症尿素 尿素循环障碍（鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症、瓜氨酸血症）蛋白质 家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症、转铁蛋白缺乏症脂质 高雪氏病、尼曼-匹克氏病、Fabry 病金属离子 肝豆状核变性、Menkes 病激素 先天性甲状腺功能低下、先天性肾上腺皮质增生症溶酶体病 粘多糖病、神经鞘脂病、神经节脑苷脂病过氧化小体病 肾

3、上腺脑白质营养不良、Zellweger 氏病线粒体病 线粒体脑肌病、亚急性坏死性脑脊髓病,大家好,6,IMD/IEM的病理生理,能量代谢障碍,代谢性酸中毒,血管栓塞,其它异常代谢产物堆积,低血糖发作,高氨血症,遗传代谢病,大家好,7,IMD/IEM常见发作类型,大家好,8,IMD/IEM早期诊疗的意义,发病年龄越早，病情越重，死亡率越高，是NICU患儿死亡的重要原因之一。发病后常呈进行性加重，常导致早期夭折或终身残疾，给造成家庭、社会和国家造成沉重负担。早期诊断、早期治疗对患儿预后意义重大，可降低致残率和死亡率。,大家好,9,瘁死婴儿中，5%由于遗传代谢病所致,8个因代谢病死亡儿童中，如果应用

4、质谱技术早期发现并进行干预，其中7个可避免死亡。,研究报道(3),大家好,10,IMD/IEM猝死机制,低血糖发作：脂肪酸氧化障碍、糖原累积症、有机酸尿症可导致低血糖发作。患者常于晨起空腹时出现严重低血糖而死亡，许多患儿在死亡后才得到病因诊断。代谢产物累积：在代谢紊乱状态下,体内毒性代谢产物蓄积中毒,如尿素循环障碍导致严重高氨血症,脂肪酸氧化障碍和有机酸尿症导致代谢性酸中毒,脑、心、肝、肾等多脏器细胞中毒,功能衰竭。能量衰竭：由于能量合成障碍,一些脂肪酸氧化障碍、有机酸尿症、线粒体病患儿急性发作时脑、肝、肾等组织坏死。血管栓塞：同型半胱氨酸血症、高脂血症和Fabry病等,由于血管栓塞常导致心脑

5、血管意外,患者猝死发生率很高。,大家好,11,主要内容,1,2,遗传代谢病的诊断,3,遗传代谢病的临床表现,4,遗传代谢病的治疗,5,几种遗传代谢病诊疗,1,遗传代谢病概述,大家好,12,IMD/IEM的临床表现（1）,大家好,13,IMD/IEM的临床表现（2）,大家好,14,实验室和影像学指标（3）,大家好,15,各年龄期各系统表现,一般病情严重，常需NICU监护；神经系统：吸允、喂养困难或拒食，呼吸异常，心率缓慢，低体温，惊厥、嗜睡或昏迷，肌张力异常；消化系统：进食后呕吐、腹泻、渐进性腹胀，原因不明的肝大和肝功能异常；血液系统：原因不明的贫血、溶血或高直接胆红素血症；循环系统：不易解释的

6、心力衰竭；体液异常：低血糖，高血氨，代谢性酸中毒，尿酮体阳性及异常气味；不能解释的同胞新生儿死亡。,新生儿期IMD/IEM,大家好,16,危重IMD/IEM的临床表现,新生儿期(一般在生后数小时到数天内)即出现各种临床表现;大多数患儿病情重，进展快，死亡率高，易猝死；无法解释、难以纠正的持续性代谢性酸中毒；高乳酸血症，浓度持续增高并超过3mmol/L；顽固性低血糖；原因不明的心力衰竭；原因不明的肝功能障碍；急性代谢性脑病；其他:黄疸、凝血功能障碍、非免疫性水肿等。,大家好,17,急性代谢性脑病,许多IEM典型表现为急性的危及生命的脑病症状。这些症状是中枢神经系统中累积的代谢产物的毒性效应的结果

7、。大多数的此类代谢产物在孕期可以通过胎盘被母体清除，患儿在出生时多表现正常。出生后代谢产物逐渐堆积导致临床症状出现，出现时间可为数小时、数天甚至数月。早期的表现通常是那些可见于几乎所有疾病患儿的症状，如嗜睡、纳差等，最终惊厥和昏迷。,不易诊断，极易死亡，需要紧急检测和治疗。,大家好,18,主要内容,1,2,遗传代谢病的诊断,3,遗传代谢病的临床表现,4,遗传代谢病的治疗措施,5,几种遗传代谢病的诊疗,1,遗传代谢病概述,大家好,19,减少IMD/IEM致残率和死亡率之关键 早诊断！早诊断又是早治疗的基础,IMD/IEM的早期诊断,大家好,20,依靠医师临床经验的积累？依赖实验室检查手段的进步？

8、,如何才能早诊断？,大家好,21,IMD/IEM的诊断路径,大家好,22,家族史在IMD/IEM诊断中的意义,遗传代谢病患者所生子女；家族中有遗传代谢病者；患者父母近亲结婚；父母所生的前一胎或数胎中有上述临床表现或早期死亡者；母亲有多次不良妊娠/生育史者。,大家好,23,实验室诊断,专项检查新生儿筛查(PKU、G-6-PD)、GC-MS/MS-MS测定血/尿有机酸、氨基酸、脂肪酸、脂酰肉碱谱及水平,一般检查血/尿分析、CSF常规、电解质、肝肾功能、心肌酶谱、血气分析/AG、血乳酸、丙酮酸、酮体、血糖、乳酸盐、血氨、尿酮体、脑电图、脑CT、MRI,确诊项目酶学分析、基因分析、家系研究,1,2,3

9、,大家好,24,传统检测方法,细菌抑制法免疫萤光法氧化-还原法,实验室检测方法：传统技术,缺点-检测项目少-敏感度与特异性较低-易出现假阳性/假阴性,大家好,25,GC-MS和MS-MS技术 IMD/IEM革命性检测新技术,实验室检测方法：新技术,大家好,26,极高的分析效率和广泛的筛查范围 GC/MS能在十几分钟内完成检测分析出250种代谢物，检测诊断出超过100种遗传代谢病，24-48小时出结果。准确的检测结果 精密仪器对体内生化物质精确无误的分析，可重复性高。充裕的采样时间和极强的抗干扰能力 婴儿出生后即可开始采样，饮食、补液、纠酸等因素对检测结果均无影响。,检测方法:GC-MS/MS-

10、MS,大家好,27,GC-MS,尿液/滤纸尿标本尿液代谢物谱分析定性/定量诊断,气相色谱/质谱(gas chromatography-mass spectrometry,GC-MS),大家好,28,左手将滤纸片带红点端捏住，右手捏住对侧外端移动表面塑料膜使滤纸暴露出。,1,2,3,尿标本收集步骤,左手捏住塑料膜两端和滤纸左端，将暴露出来的滤纸部分在尿液中充分浸湿。,取出滤纸并使尿液不滴为止。,大家好,29,将塑料膜恢复到原位。,4,5,6,标本收集步骤,使带字的一面面向外侧装入组装口袋里。,将组装袋上的不干胶条揭去后封口。,大家好,30,将填好的申请单后面的不干胶条揭去后贴在干燥袋后面,7,8

11、,9,标本收集步骤,通过快递公司将采尿袋装入快递信封中快递送检,邮寄地址：广州市天河区员村二横路26号中山大学附属第六医院遗传代谢病实验室；电话：，；传真：；联系人：方晓露。,大家好,31,血样本留取,大家好,32,实验室、人员及其设备,大家好,33,GC-MS检测报告,GC-MS检测报告1.12h内E-mail发送报告,36h内送达纸质报告；2.负责解释报告结果和提出治疗建议;3.中日双方实验室审核分析结果。,大家好,34,地 址：广州市天河区员村二横路26号,中山大学附属第六医院遗传代谢病实验室电 话：，传 真：；联 系 人：方晓露 咨询医师：郝 虎 咨询专家：肖 昕,联系方式,大家好,3

12、5,主要内容,1,2,遗传代谢病的诊断及诊断技术,3,遗传代谢病的临床表现,4,遗传代谢病的治疗,5,几种遗传代谢病的诊疗,1,遗传代谢病概述,大家好,36,代谢危象（失代偿）诱因“Triggers”,代谢危象：Triggers,极易导致患儿猝死！,大家好,37,紧急治疗IMD/IEM的实施原则,氨基酸和有机酸分析可以确诊IMD/IEM,但须在2472小时内完成。对拟似IMD/IEM患儿：不要一味等待分析结果,应立即实施适当的干预，可以降低死亡率或减少神经系统后遗症发生率。危重新生儿被怀疑为IMD/IEM（如有机酸血症或尿素循环缺陷）时，即使最终诊断可能被排外，也应该立即开始治疗，及时有效的干

13、预可能是救命的。,大家好,38,IMD/IEM的治疗,目前对于多数遗传代谢病仍无特殊治疗方法,但通过相应的支持或对症治疗,许多IMD/IEM可得到有效控制。IMD/IEM治疗原则：减少蓄积、补充需要、促进排泄。氨基酸、有机酸、脂肪酸、糖代谢异常多以饮食治疗为主,部分疾患可通过维生素、辅酶等进行治疗。近年来,分子生物学技术也开始用于IMD/IEM的治疗领域,并已在一些病种取得了成功。,大家好,39,IMD/IEM的治疗,饮食治疗限制前驱物的摄入苯丙酮尿症 低苯丙氨酸饮食高氨血症 低蛋白、高热量饮食半乳糖血症 无乳糖、无半乳糖饮食家族性高胆固醇血症 限制胆固醇饮食肝豆状核变性 低铜饮食有机酸血症

14、低蛋白、高热量饮食脂肪酸代谢病 低脂肪饮食,预防饥饿,大家好,40,IMD/IEM的治疗,药物补充缺乏物质或辅酶,促进蓄积物的排泄 异型苯丙酮尿症 四氢生物蝶呤、左旋多巴酪氨酸血症 NTBC甲基丙二酸血症(维生素B12反应型)维生素B12同型半胱氨酸血症(维生素B6反应型)维生素B6同型半胱氨酸血症(维生素B6不反应型)甜菜碱异戊酸血症 甘氨酸、左旋肉碱生物素酶缺乏症 生物素、左旋肉碱全羧化酶合成酶缺乏 生物素、左旋肉碱肝豆状核变性 D-青霉胺鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（OTC）瓜氨酸、苯丁酸瓜氨酸血症 精氨酸、苯丁酸糖原病型 葡萄糖高乳酸血症 左旋肉碱、二氯乙酸钠,大家好,41,IMD/IE

15、M的治疗,纠正酶缺陷、基因治疗高雪氏病 骨髓移植Citrin缺陷症 肝移植Fabry 病 补充半乳糖苷酶,大家好,42,首先是去除累积的代谢产物，如有机酸中间代谢产物或血氨等积累的代谢产物。若怀疑某病与乳糖、果糖、蛋白质摄入有关，如半乳糖血症，果糖1,6-DP酶缺乏，苯丙酮尿症等，对摄入的相关营养物质应该立即停止。高氨血症的危重患儿血液透析、连续肾脏替代治疗(CRRT)必须立即进行，没有必要等着那些饮食调整、药物治疗或其它辅助的治疗措施。对严重酸中毒的有机酸血症新生儿，不管有无高氨血症，都应考虑血液透析或CRRT。对不伴酸中毒的明显高氨血症（尿素循环障碍）的患儿，可持续静脉滴注（90分钟以上）

16、10%的盐酸精氨酸6ml/kg(0.6g/kg)。在瓜氨酸血症和精氨琥珀酸尿的病人，这样处理常可使血氨水平迅速降低。对出现呼吸衰竭、脑功能衰竭患儿应及早实施机械通气。,有机酸血症/高氨血症的紧急治疗（1）,大家好,43,怀疑为有机酸血症，应肌注维生素B12 1mg,以期证实B12敏感的甲基丙二酸血症。多种羧化酶缺乏患儿对生物素敏感,应口服或鼻饲生物素10mg。有机酸血症和脂肪酸氧化缺陷症常常伴发肉毒碱缺乏，疑诊患儿在等待结果期间应常规补充肉毒碱（100mg/Kg/d，分4次）。患儿存在明显持续性酸中毒，常规应用碳酸氢盐对此类患儿是不够的，应大剂量静脉给予碳酸氢盐。应用期间，动态监测酸碱状态并做

17、出相应的调整。,有机酸血症的紧急治疗（3）,大家好,44,大家好,45,大家好,46,放弃治疗？交流-知情-同意！,治疗后几天内临床改善不明显，患儿就不太可能恢复正常的脑功能。此时，应该同家属讨论停止积极的生命支持等放弃措施。如果诊断明确，预后较为肯定，决定是否干预和解释工作并不困难。即使诊断不明，告诉患儿父母其孩子可能患的一组疾病（如丙酮酸代谢或呼吸链缺陷性疾病），使其有所了解也很有必要。有时候，一个危重患儿在不抱任何希望的情况下撤掉所有积极治疗措施后，也有可能存活下来，但易出现急性频繁发作并进行性加重，对此情况也应向家长说明。此外，根据患儿脑损害的程度和潜在的疾病，也应同家长讨论决定在下次

18、发作时使采取的策略（放弃还是继续治疗）。,大家好,47,主要内容,1,2,遗传代谢病的诊断,3,遗传代谢病的临床表现,4,遗传代谢病的治疗,5,几种遗传代谢病的诊疗,1,遗传代谢病概述,大家好,48,临床表现,重度智力低下；精神行为异常、癫痫、头小；头发出生时黑，逐渐变黄，皮肤白；身体鼠尿异味。,大家好,49,苯丙酮尿症（PKU）,大家好,50,PKU,苯丙尿症（Phenylketonuria,PKU）一种常染色体隐性遗传性疾病，致病基因在第12号染色体的12q22-q24.1区域。患者为纯合子，其父母均为致病基因的携带者。,大家好,51,PKU遗传谱系图,杂合子,杂合子,纯合子,正常,杂合子

19、,杂合子,大家好,52,苯丙氨酸（Phe）代谢途径,蛋白质|Phe羟化酶,BH4（辅酶）Phe酪氨酸|苯丙酮酸 尿黑酸|苯乙酸、苯乳酸 延胡索酸、草酰乙酸,大家好,53,临床表现,重度智力低下；精神行为异常、癫痫、头小；头发出生时黑，逐渐变黄，皮肤白；身体鼠尿异味。,大家好,54,经典型PKU：Phe 1200umol/L(20mg%)中度PKU:Phe 360umol/L(6mg%)轻度PKU:Phe 120umol/L(2mg%)恶性PKU：四氢生物喋呤（BH4）缺乏,常见的临床类型,大家好,55,Phe测定（MS-MS、GC-MS尿三氯化铁试验苯丙氨酸负荷试验酶学及基因分析其它：脑电图、

20、CT、MRI检查智力测试,PKU的实验室诊断,大家好,56,治疗目标：严格控制Phe血浓度。0-3岁：2-4mg/dl；4-9岁：3-6mg/dl。特殊饮食治疗：低或无苯丙氨酸饮食是目前治疗经典型PKU最有效方法，供给Phe20-30mg/d或更低；补足蛋白质（2-4g/kgd）和热能，供生长发育所需。药物辅助治疗：护肝药物应用。定期监测血Phe：根据血Phe浓度，调整食谱。,PKU的干预,大家好,57,新生儿高氨血症 THAN 有机酸血症 尿素循环障碍,大家好,58,氨的代谢,排氨生物：水生动物；排尿酸生物：鸟和陆生爬行动物；排尿素生物：陆生脊椎动物。在人类，氨（NH3）在肝脏经尿素循环合成

21、尿素，然后分泌至血流，最终经肾小管吸收由尿排出。尿素循环任何酶缺陷都会导致血氨含量升高，即所谓高氨血症（Hyperammonemia）。新生儿出生后不久即可出现症状，如不及时治疗可造成大脑不可逆损伤。大脑损伤机制：过量氨可导致谷氨酸和谷氨酰胺增加，一方面直接损害大脑，另一方面使柠檬酸循环中间产物-酮戊二酸耗竭，能量产生障碍。,大家好,59,尿素循环途径,大家好,60,新生儿高氨血症诊断思路,出生24小时内出现,出生24小时后出现,早产儿,足月儿,THAN,遗传性代谢病(有机酸血症),酸中毒,无酸中毒,有机酸血症,尿素循环障碍,血氨基酸,无瓜氨酸,瓜氨酸中度增高有精氨琥珀酸,瓜氨酸显著增高无精氨

22、琥珀酸,尿乳清酸测定,精氨琥珀酸尿症,瓜氨酸血症,低下,增高,氨甲酰磷酸合成酶缺陷(CPSD),鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷(OTCD),Burton B.K.Pediatrics 1998,大家好,61,鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷症,大家好,62,OTCD,鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷症（Ornithine trans-carbamylase deficiency，OCTD）为X连锁显性遗传，OTC基因定位在Xp21.1。OTC是参与氨甲酰基、鸟氨酸合成瓜氨酸的重要活性物质。OTC缺陷将导致瓜氨酸合成障碍，尿素循环中断，导致血氨升高、低瓜氨酸/精氨酸血症、高谷氨酸血症、尿乳清酸排泄增加等一系列生化异常。,大

23、家好,63,OTCD的基本特征,临床表现复杂多样，无明显特异性；临床表现与血氨浓度密切相关，发热、饥饿、感染、手术等应激状态时可急性发作。急性期主要以神经、精神症状改变为突出表现；生化示血氨浓度增高，且与临床表现密切相关；血氨基酸定量分析示谷氨酰胺升高，瓜氨酸、精氨酸降低；UP-GC/MS分析示乳清酸、嘧啶含量增高；经皮肝穿刺活检测OTC酶活性降低或丧失及DNA分析发现突变位点，为确定诊断、指导治疗和判断预后的依据。,大家好,64,OTCD的干预,早期诊断和治疗是挽救患儿生命的关键。对症支持治疗：特殊饮食治疗：低蛋白饮食，防止高氨血症的急性发作。生命支持治疗：血液透析、CRRT或机械通气,大家

24、好,65,GA升高的代谢性酸中毒 有机酸血症 脂肪酸氧化障碍 甲基丙二酸血症 糖原积累病 丙酮酸代谢障碍,大家好,66,乳酸循环途径,大家好,67,糖酵解和异生途径,大家好,68,代谢性酸中毒伴GA增高,乳酸正常,乳酸增高,有机酸异常,有机酸正常,有机酸血症,有机酸异常,丙酮酸正常或降低乳酸/丙酮酸增高,丙酮酸增高乳酸/丙酮酸正常,二羧酸尿症,脂肪酸氧化缺陷,甲基丙二酸血症丙酸血症多种羧化酶缺陷,低血糖症,血糖正常,丙酮酸羧化酶缺陷？,糖原累积病I型果糖1,6-二磷酸酶（糖异生作用途径）缺陷,丙酮酸羧化酶缺陷,大家好,69,甲基丙二酸血症,大家好,70,MMA,甲基丙二酸血症（Methylma

25、lonic acidemia，MMA）是一种常见的有机酸血症,属常染色体隐性遗传；确诊依靠MS-MS检测出血酰基肉碱和GC/MS分析出尿甲基丙二酸。,甲基丙二酸血症（MMA）,蛋氨酸，缬氨酸苏氨酸，异亮氨酸,奇数链脂肪酸,胆固醇侧链,丙酰CoA,(L)甲基丙二酰CoA,琥珀酰CoA,Co2+ATP,丙酰CoA羧化酶,ADP+P,丙酸,(D)甲基丙二酰CoA,甲基丙二酰CoA消旋酶,甲基丙二酸,甲基丙二酰CoA变位酶,腺苷钴胺素,三羧酸循环,蛋氨酸，缬氨酸苏氨酸，异亮氨酸,MMA临床特点,临床表现无特异性,主要表现：发作性呕吐、嗜睡、惊厥、运动智力发育落后或倒退等；急性期可见昏迷，呼吸暂停，严重

26、时脑水肿，脑出血；肝大、肌张力异常、膝腱反射异常；有代酸、酮症（丙酮酸、-酮戊二酸和草酰乙酸）、低血糖、血氨、血乳酸和GA增高等表现，可有肝肾功能的损害；临床特异性不强，容易漏诊和误诊。,MMA,对伴有同型半胱氨酸血症患儿，治疗以维生素B12、甜菜碱和L-肉碱为主；对不伴有同型半胱氨酸血症患儿以限制天然蛋白质摄入，用去除蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸和异亮氨酸的特殊奶粉喂养，给予L-肉碱。维生素B12治疗有效型预后较好；维生素B12治疗无效型预后较差；,大家好,74,MMA双胞胎患儿(治疗后),大家好,75,UP-GC-MS analysis revealed high levels of methy

27、lmalonic acid and methylcitrate,Total Ion Current,TIC,MMA,Isomer of MMA,Creatine,methylcitrate,heptadecanoic acid,大家好,76,Ex4 609GA(父亲MMACHC基因4号外显子的609位鸟嘌呤突变为腺嘌呤),Ex4(母亲MMACHC基因4号外显子的609位没有突变),测序结果,大家好,77,母亲MMACHC基因2号外显子146_154位缺失CCTTCCTGG,双胞胎哥哥MMACHC基因2号外显子146_154位缺失CCTTCCTGG,测序结果,大家好,78,异戊酸血症,大家好,7

28、9,异戊酸血症 Isovaleric acidemia，IVA亮氨酸代谢酶（异戊酰辅酶A脱氢酶）先天性缺乏所致常染色体隐性遗传，定位：15q14-15亮氨酸、异戊酰辅酶A及其产物异戊酸堆积,异戊酸血症（IVA）,大家好,80,异戊酸血症临床上可表现为新生儿期急性严重发作和婴儿期慢性间歇性发作两种类型。急性发作多见于生后3-4天新生儿，表现为拒奶、剧烈呕吐，继而脱水、嗜睡和惊厥，呼出气有“汗脚”味，乳酸血症，高氨血症，血小板下降，并迅速出现严重代谢性酸中毒、脑水肿、昏迷或出血而死亡。如患儿在新生儿期存活，可转为慢性间歇性发作，第一次临床发作多在一岁以内，一般在上呼吸道感染或高蛋白饮食后发生，死亡率低。,IVA的分类及临床表现,大家好,81,异戊酸为挥发性短链酸，血浆水平检测困难，不能作为IVA的确诊依据。异戊酸尿中代谢产物为异戊酰甘氨酸。异戊酸血症是使尿异戊酰甘氨酸增高的唯一疾病，确诊依靠尿异戊酰甘氨酸水平测定。在体内，异戊酸可与肉碱结合形成异戊酰肉碱经尿排除。测定治疗前后尿异戊酰肉碱水平具有辅助诊断作用。,IVA的实验室诊断,大家好,82,异戊酸血症治疗 对症支持疗法 特殊饮食疗法 低蛋白/亮氨酸 特效药物治疗 甘氨酸：200mg/kg.d，口服 L-肉碱：100mg/kg.d，口服,PKU的实验室诊断,大家好,83,谢谢!,大家好,84,Bye Bye,